Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine

Presentazione sul tema: "Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine"— Transcript della presentazione:

1 Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine
In cooperazione con Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine Simona Pichini Dipartimento del Farmaco Istituto Superiore di Sanitá

2 Cosa sono le “designer drugs”?
Sostanze che non si trovano in natura Prodotte artificialmente dall’uomo Sostanze sintetizzate da chimici clandestini per essere vendute nel mercato di droghe illegali. L’ obbiettivo é di conseguire prodotti che non siano inclusi nelle liste delle sostanze controllate o proibite (stupefacenti o psicotrope) A volte si sintetizzano sostanze totalmente nuove o poco conosciute. Molte di esse non sono mai state provate negli animali o nell’uomo

3 Cosa sono le “designer drugs”?

4 Cosa sono le “designer drugs”?
DROGHE DI SINTESI (DESIGN) Feniletilamine (simili alla mescalina): anfetamine entactogene ed allucinogene Derivati 1-aril-piperazine Derivati di pirrolidinofenoni Derivati degli oppioidi (analoghi del fentanil e metadone Arilcicloesilamine (analoghi della fenciclidina) Derivati del metaqualone Altre: gammaidrossibutirrato derivati efedrina ed anfetamina (aminorex, efedrone o metcatinone)

5 Nuove droghe de sintesi: Piperazine
Derivati di1-aril-piperazina: azione serotoninergica effetti simili all’ MDMA metaboliti de alcuni antidepressivi 1-benzilpiperazina (BZP o A2) 1-[3-clorofenil] piperazina (mCPP) 1-[3,4-metilenodioxibenzil] piperazina (MDBP) 1-[3-trifluorometilfenil] piperazina (TFMPP o Molly) 1-[4-metoxifenil] pipezina (pMeOPP)

6 Nuove droghe de sintesi: Piperazine

7 Nuove droghe de sintesi: Piperazine

8 Nuove droghe de sintesi: Pirrolidinofenoni
Derivati pirrolidinofenoni Effetti tipo anfetamina (?) Non ci sono studi né nell’animale né nell’uomo Vendita per internet R,S—pirrolidinopropiofenone (PPP) R,S-4-metoxi—pirrolidinopropiofenone (MOPPP) R,S-3,4-metilenodioxi—pirrolidinopropiofenone (MDPPP) R,S-4-metil—pirrolidinopropiofenone (MPPP), R,S-4-metil—pirrolidinohexanofenone (MPHP)

9 Nuove droghe de sintesi: Pirrolidinofenoni

10 Classificazione: amfetamine
In maggioranza sintetiche e poche le naturali (efedrina, catinone) Alcune legali e commercializzate (poche attualmente). Alcune prodotte illegalmente (droghe di sintesi) anfetamina e derivati: destroanfetamina, metanfetamina, efedrina (Ephedra vulgaris, estasi verde), catina e catinone (khat) metilfenidato, fenilpropanolamina droghe di sintesi (“designer drugs”): anfetamine “entattogene”: 3,4-metilendiossianfetamina (MDA, “pillola dell’ amore”), 3,4-metilelendiossimetanfetamina (MDMA, “ecstasy”, “Adam”), 3,4-metilendiossietilanfetamina (MDEA o MDE, “Eva”) 2-metilamino-1-(3,4-metilenediossifenil)butano (MBDB, “Eden”) anfetamine allucinogene: 4-bromo-2,5-dimetossianfetamina((DOB),4-metil-2,5-dimetossianfetamina (DOM), 2,4,5-trimetossianfetamina (TMA-2) y la parametossianfetamina (PMA)

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16 Che cosa é la MDMA? É la 3,4-metilendiossimetanfetamina (MDMA)
Detta anche ecstasy, XTC, Adam, ... La struttura chimica ricorda alcuni neurotrasmissori, la anfetamina (feniletilammine) e la mescalina Sostanze simili: MDA: 3,4-metilendiossianfetamina (pillola dell’ amore) MDE: 3,4-metilendiossietilanfetamina (Eve)

17 Chimica anfetamine e droghe di sintesi
I derivati della feniletilamina possono presentare una struttura tra la anfetamina e la mescalina. Possono produrre effetti psicostimolanti effetti entattogeni effetti allucinogeni Proprietá fisico-chimiche MDMA: Presenta una elevata liposolubilitá Come tutte le anfetamine é una base debole (pKa 9.9) Attraversa con facilitá le membrane biologiche Alcune anfetamine presentano enantiomeri: p.e: d-anfetamina ed l-anfetamina o S-MDMA e R-MDMA

18 Struttura chimica della MDMA

19 m

20 Struttura chimica della MDMA

21 Che cosa é la MDMA? Si classifica come:
una droga di design o di sintesi un allucinogeno un entattogeno una “club drug” (“dance drug”) Uno stimolante derivato dalle amfetamine

22 Che cosa é la MDMA? un allucinogeno
Non é un allucinogeno a dosi abituali. Peró esistono amfetamine allucinogene. Sono le metossiamfetamine. Per esempio: DOM (4-metil-2,5-dimetossianfetamina) DOB (4-bromo-2,5-dimetossianfetamina) PMA (parametossianfetamina) 2-CB ((2,5-dimetossi-4-bromo-feniletilamina) 2-C-I (2,5-dimetossi-4-iodofeniletilamina) 2C-T-2 (2,5-dimetossi-4-etiltiofeniletilamina) 2C-T-7 (2,5-dimetossi-4-(n)-propiltiofeniletilamina) TMA-2 (2,4,5-trimetossiamfetamina)

23 Che cosa é la MDMA? un entattogeno
Aumento empatia e capacitá di contattare intimamente con gli altri, maggior facilità per la comunicacione una “club drug” Se riferisce all’ambiente de consumo (club, party, rave, festa). Altre droghe: ketamina, GHB, LSD, ... ( uno stimolante Simile all’ anfetamina o metanfetamina Energia, stimolazione, euforia

24 Storia anfetamine 1923: Lab. Lilly isoló l’efedrina dal ma huang (Ephedra vulgaris): medicina tradizionale cinese per l’sma. Nel 1927 Gordon Alles sintetizzó la anfetamina: Alpha-Methyl-Phenyl-Ethyl-AMINA. Nel 1934 si sintetizzó la metanfetamina. Inizialmente l’anfetamina si commercializzó in forma di inalatore nasale nel 1932 (USA) Apparizione di quadri psicotici tra 1938 e 1939 Uso militare nella seconda guerra mondiale Dopo la guerra, in Giappone si promossero per “guarire l’apatia” e si provocó la prima epidemia di abuso massivo di anfetamine (nel 1948 più dell’ 1%) Epidemie di abuso/dipendenza in paesi scandinavi nella metà degli anni cinquanta Anni 70: hippies di San Francisco metanfetamina per via endovenosa. Anni 90: metanfetamina cristallina denominata ice (via inalata) MDMA: Scoperta nel 1912 e patentata en 1914 dalla compagnia Merck che cercava un vasocostrittore Possibile uso militare nel 1953 Riscoperta negli anni 70. Si ri-inizia l’uso agli inizi degli annis novanta

25 MDMA nel tempo “Ruta del bakalao” Acid-house a Chicago
Proibizione USA-ONU MDMA disponibile Negli USA 2004 1989 1987 1985-6 Continua l’ incremento del consumo? 1980 Primo lavoro pubblicato di MDMA in psicoterapia MDMA si sintetizza pel la prima volta ( Merck) insieme alla MDA Esercito USA studia la tossicità negli animali 1978 1976 1914 1953 1912 Alexander Shulgin sintetizza la MDMA e spiega isuoi effetti ai colleghi MDMA patentata dalla Merck

26 Chi la consuma e come si consuma?
Prodotta in laboratori clandestini di paesi Europei (Olanda, Spagna, ...)

27 Chi la consuma e come si consuma?
Consumo sociale (gruppo) P.L.U.R. - Peace, Love, Unity, & Respect (pace, amore, unità e rispetto) Fine settimana o ricorrenze In feste o clubs (raves) Associato alla musica electtronica Il DJ come maestro di cerimonia Ritmi repetitivi ( battiti al minuto) Dance, Techno, Acid-house

28 Chi la consuma e come si consuma?
Consumo in luoghi affollati, balli durante ore, calore Una proporzione importante di soggetti assume più di una dose durante la stessa festa (media pasticche) Elevato uso simultaneo di altre droghe in inchieste demoscopiche/scolari: alcol: 64%, cannabis: 60%, cocaina: 34%, allucinogeni: 31% Realmente: “club drugs”: ketamina, GHB

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30 Modalità di consumo con rilevanza farmacologica e tossicologica
Ambiente Agglomerazione + esercizio + disidratazione = calore (ipertermia) Musica a volume molto elevato Consumo Dosi ripetute: numero medio di pasticche per sessione: 1.7 a 2.5 (intervallo tra 1/2 fino a 20). Intervallo variabile tra le dosi: 1-4 ore Non si conosce la composizione nè la dose. Contenuto MDMA per pasticca: 80 mg ( mg) Combinazione con altre sostanze: alcol, tabacco, cannabis, cocaina, allucinogeni, ketamina, GHB Intenti ridurre rischio neurotossicità: triptofano, idrssitriptofano inibitori selettivi ricaptazione serotonina

31 Che effetti produce? Effetti psicostimolanti:
euforia, benestare, piacere aumento dell’ energia diminuzione del sonno e dell’ appetito non migliora il rendimento psicomotore e incluso lo peggiora (non è come l’anfetamina)

32 Che effetti produce? Effetti entattogeni: Effetti sulla percezione
stato emozionale positivo empatia Vicinanza con gli altri Effetti sulla percezione cambi nella brillantezza e intensità dei colori maggiore acutezza visuale ed auditiva normalmente non si verificano allucinazioni eccetto a dosi tossiche

33 Che effetti produce? Effetti cardiovascolari e SN autonomo:
aumento pressione arteriale aumento frequenza cardiaca aumento diametro pupillare sudorazione, aumento temperatura corporale Secchezza delle fauci, sete bruxismo, tensione muscolare, tremore Inizio degli effetti a 45’, massimi 1-2 ore e durano fino 4-6 h. Crash allo scomparire degli effetti o il giorno seguente e durante 2-3 giorni

34 Frequenza cardiaca amfetamina
 placebo  MDMA 75 mg  MDMA 125 mg ANF40 mg

35 Come produce i suoi effetti?
Azione farmacologica facilita la liberazione sinaptica de neurotransmissori come - SEROTONINA (5-HT) - DOPAMINA (DA) - NORADRENALINA (NA) inizialmente si produce una grande stimolazione di recettori postsinaptici Meccanismo inversione del flusso del transportatore 5-HT, DA e NA in membrana presinaptica e di vescicole sinaptiche Inibe la monoaminossidasi (MAO)

36 Come produce i suoi effetti?
Altre azioni Inibe la ricaptazione di 5-HT, DA e NA Agonista specifico dei recettores 5HT2, 2 ed M1 Inibe la monoaminossidasi o MAO (MAO-A >> MAO-B) Riduce l’attività triptofano-idrossilasi (formazione 5-HT), metanfetamina reduce attività tirosina-idrossilasi (formazione NA-DA)

37 Sinapsi Neurone presinapticoa Assone Neurone postsinaptico Vescicule
sinaptiche Molecule neurotransmissore liberate fendidura sinaptica Membrana postsinaptica

38 Come agisce la MDMA Senza MDMA R Neurone postsinaptico Transportatore
serotonina Neurone presinaptico S S S S S S S S S S S S S S S Fendidura sinaptica S

39 nella fendidura sinaptica
Come agisce la MDMA Con MDMA: R Neurone postsinaptico Inverte direzione transportatore Neurone presinaptico S S S S S S S S S S S S S S S Se libera toda la serotonina disponible Più serotonina nella fendidura sinaptica

40 Come produce i suoi effetti?
Effetti acuti (24 ore): Incremento immediato delle concentrazioni sinaptiche di serotonina (principalmente), di dopamina e di noradrenalina. Produce stimulazione dei recettori postsinaptici A poche ore dall’assunzione produce esaurimento della serotonina facilitando lo svuotamento delle vescicole sinaptiche e impedendo la sua sintesi. Diminuzione di serotonina e metaboliti. Recupero in 24h. Tolleranza acuta Effetti a lungo termine (>1-7 giorni): neurotossicità Diminuzione di serotonina e metaboliti Diminuzione densità trasportatore Diminuzione densità terminali assonici fini (neurodegenerazione)

41 Farmacocinetica MDMA Buon assorbimento orale. Tmax = 1-2 ore
Buon distribuzione. Vd elevato. Presente: saliva, sudore Metabolismo: Si trasformano nel fegato grazie al citocromo P450 MDMA a MDA (10%) Metaboliti multipli MDMA e metanfetamina: demetilenazione in parte grazie al citocromo P450 2D6 (30%). Esiste un 5-10% di metabolizzatori lenti MDMA: Possibile farmacocinetica non lineare (inibizione CYP 2D6) Escrezione: Eliminazione renale. Aumenta all’ acidificare il pH urinario. Emivita di eliminazione: MDMA (8 h)

42 Concentrazioni plasmatiche di MDMA ed MDA dopo somministrazione di una dose unica de MDMA (75 y 125 mg). Mas et al. J Pharmacol Exp Ther 1999.

43 Farmacocinetica MDMA: Distribuzione
Basso legame proteine plasmatiche (20%: animali) Elevato volume di distribuzione (6.4 l/kg) Entra nel SNC e attraversa la placenta Elevate concentrazioni in saliva si determina nel sudore si determina nel capello

44 La MDMA nel sudore

45 Metabolismo della MDMA
Modelos Modello Animales Animale HHMA HHA MAO MDMA HMA MDA glucuronide conjugates sulphate CYP2B6 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 COMT g deamino - oxo m etabolites + lycine conjugation SULT UDGPT N acetyl cystein der i v . atives glutathione H C 3 O 2 HMMA N H 2 C 3 O N H 2 C 3 O N H C 3 O N H C 3 O CYP2B6 CYP2B6 Uomo Humanos MDA MDA MDMA MDMA CYP2B6 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 CYP2D6 CYP2D6 CYP1A2 CYP1A2 CYP2B6 CYP2B6 CYP3A4 CYP3A4 N H 2 C 3 O N H 2 C 3 O N H C 3 O N H C 3 O g deamino - oxo m etabolites + lycine conjugation deamino - oxo m etabolites + lycine conjugation deamino deamino deamino deamino - - - - oxo oxo oxo oxo SULT SULT conjugates sulphate glucuronide conjugates sulphate g deamino - oxo m etabolites + lycine conjugation deamino - oxo m etabolites + lycine conjugation sulphate sulphate deamino deamino deamino deamino - - - - oxo oxo oxo oxo SULT SULT m m m m etabolites etabolites etabolites etabolites glucuronide glucuronide m m m m etabolites etabolites etabolites etabolites + + + + MAO MAO HHA HHA HHMA HHMA MAO MAO conjugates conjugates + + + + UDGPT UDGPT UDGPT UDGPT g g lycine lycine lycine lycine conjugation conjugation conjugation conjugation g g lycine lycine lycine lycine conjugation conjugation conjugation conjugation N - acetyl cystein der i v . atives quinone H 2 C 3 O N H 2 C 3 O COMT COMT N H C 3 O N H 2 C 3 O N H 2 C 3 O N H C 3 O N H C 3 O glutathione conjugates glutathione conjugates conjugates glutathione conjugates glutathione glutathione conjugates conjugates HMA HMA glucuronide glucuronide glucuronide conjugates HMMA HMMA conjugates conjugates UDGPT UDGPT UDGPT UDGPT N - acetyl cystein der i v . atives N N N N - - - - acetyl acetyl acetyl acetyl - - - - cystein cystein cystein cystein - - - - der der der der i i i i v v v v atives atives . . N - acetyl cystein der i v . atives Compuestos neurotoxicos Compuestos neurotoxicos

46 Polimorfismo CYP2D6

47 MDMA: cinetica non lineare
Aumento Cmax ed AUC non proporzionale alla dose La concentrazione di HHMA ed HMA non aumentano all’ incrementare della dosi, la HMMA si Possibile spiegazione la MDMA o un metabolita sono inibitori del CYP 2D6

48 La MDMA e l’immunità

49 Pacifici et al, 2002 Annals New York Academy of Science
Blood donors (n=24) Recreational MDMA users (n=30) Mean + SD Median Total lymphocytes (cell/l) 2061.0 1864.0 Lymphocytes T (cell/l) 1525.5 1441.3 CD4 T cells (cell/l) 936.5 919.0 CD8 T cells (cell/l) 551.5 570.4 Lymphocytes B (cell/l) 191.0 215.9 NK (cell/l) 217.0 ** 70.7 Pacifici et al, 2002 Annals New York Academy of Science

50 Qual’è la sua tossicità acuta?
Pronto Soccorso per ecstasy: % visite al PS ed un 12% delle visite per droghe. Alcuni effetti tossici son in relazione con una esagerazione della risposta farmacologica Psichiatrici: - Agitazione, nervosismo, ansia, panico - Psicosi, paranoia Cardiovascolari: - Palpitazioni, aritmie, ipertensione arteriale Generali: - Ipertermia (aumento temperatura). Confusione Poca tossicità in relazione al número di usuari Bassa mortalità. Falsificazioni letali (PMA, DXM) In Inghilterra-Galles ( ): 202 morti (in solo un 17% MDMA sola, nel resto combinata con altre droghe)

51 Qual’è la sua tossicità acuta?
Effetti tossici gravi e potenzialmente mortali Colpo di calore (ipertermia). Emorragie ed infarti cerebrali Epatite acuta Insufficienza multiorgano, coagulazione vascolare disseminata Rabdomiolisi Convulsioni Iponatremia (secrezione inadeguada di ADH). Può causarla un consumo massivo di acqua Sindrome serotoninergica

52 Sindrome serotoninergica

53 Sindrome serotoninergica

54 Interazioni farmacologiche MDMA
Pochi studi di interazioni Farmacocinetiche Possibile inibizione metabolica del CYP2D6: INIBITORI CYP2D6 SULL’ MDMA: ritonavir (interazione fatale) ISRS: fluoxetina, paroxetina (?) MDMA SU FARMACI METABOLIZZATI CYP2D6 Alcol: incrementa 10% concentrazioni MDMA

55 Interazioni farmacologiche MDMA
Pochi studi di interazioni Farmacodinamiche Sindrome serotoninergica: IMAO, antidepressivi ISRS: paroxetina, fluoxetina, citalopram blocco effetti soggettivi blocco neurotossicità (?) aumento rischio sindrome serotoninergica (?) Aloperidolo (Ant. D2) (riduce effetti positivi e mania) Ketanserina (Ant. 5HT2) (riduce cambi percezione) Alcol: aumenta euforia. La MDMA non migliora il rendimento psicomotore alterato dall’alcol

56 Intossicazione da anfetamine
Diagnosi Clinica: Segni vitali, esplorazione fisica In funzione della clinica: ECG, analisi del sangre (CPK, creatinina, enzimi epatici, sodio), RX torace, TAC cerebrale Determinazione tossici nel sangue / urina: i metodi immunologici possiedono reattività crociata variabile tra anfetamina, metanfetamina, MDMA o MDA Diagnosi differenziale con intossicazione da cocaina ed allucinogeni, astinenza da sedanti

57 Intossicazione da anfetamine ed MDMA
Trattamento Misure generali di supporto Non esiste un antidoto Se è trascorso poco tempo: - Decontaminazione GI: carbone attivato 1 g/kg - lavanda gastrica Terapia sintomatica - Benzodiazepine per ridurre iperattività simpatica e sintomi psichiatrici lievi - moderati (diazepam 10 mg orale, 5 mg IV) - Antipsicotici (aloperidolo) - Ipertensione elevata: nitroprussiato, captopril - Ipertermia: raffreddamento, benzodiazepine, dantrolene - Non raccomandabile diuresi forzata acida: precipita mioglobina

58 Qual’è la sua tossicità a lungo termine?
Disturbi causati dall’ uso di sustanze Abuso Dipendenza - No è stata descritta in forma chiara - Sembra svilupparsi una tolleranza e si abbandona il consumo progressivamente - Numero molto basso di consumatori Astinenza Neurotossicità Disturbi psichiatrici e neurologici

59 Disturbi relazionati con anfetamine (o sostanze con azione simile)
Criteri nel DSM IV per astinenza da anfetamina [F15.3] A. Interruzione (o diminuzione) del consumo da anfetamina (o sostanze affini) dopo il suo consumo prolungato e in grandi quantità.  B. Stato d’animo disforico e due (o più) dei siguenti cambi fisiologici, che appaiono ore o giorni dopo il Criterio A: (1)  fatica (2)  sogni vividi, sgradevoli (3)  insonnia o ipersonnia (4)  aumento dell’appetito (5)  ritardo o agitazione psicomotori  C. I sintomi del Criterio B causano un malestare clinicamente significativo o un deterioramento lavorativo o sociale, o di altre aree importanti dell’attività dell‘ individuo.  D. I sintomi non sono dovuti a infermità medica né si spiegano meglio per la presenza di altri disturbi mentali.

60 Disturbi relazionati con anfetamine (o sostanze con azione simile)
Disturbi dovuti al consumo de anfetamina F15.2x Dipendenza da anfetamina Nel caso di ecstasy la tendenza é ad abbandonare progressivamente il consumo (tolleranza agli effetti cercati?) Trattamento: Come nel caso della cocaina non esiste un trattamento farmacologico specifico per la dipendenza da anfetamine. I disturbi indotti da anfetamine si trattano di forma sintomatica con i farmaci adeguati. Gli antipsicotici per le manifestazioni psicotiche e gli ansiolitici per l’ansia.

61 Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche?
Criteri di neurotossicitá 1. Calo duraturo di 5-HT o DA 2. Diminuzione dei trasportatori de membrana (luoghi di recaptazione) della 5-HT o DA 3. Diminuzione dell’ attivitá degli enzimi di sintesi della 5-HT o DA 4. Alterazioni nella morfologia neuronale

62 Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche?
Neurotossicitá - Animalis (ratti, scimmie) - Uomo (?) - MDMA - MDA - MDE Alterazioni morfologiche: alterazioni degli assoni larghi dei neuroni serotonergici e rigenerazione anomala Metanfetamina - Alterazione neuroni dopaminergici

63 Resultati erronei: i ricercatori ammisero di aver somministrato la metanfetamina invece dell’ MDMA. Gli autori ritrattarono in settembre 2003

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65 Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche
Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche? Neurotossicitá negli animali: MDMA Induzione Dosi multiple: 2 somministrazioni giorno/4 giorni Nelle scimmie non si recupera (7 anni) Ipertermia Aggregazione Prevenzione (in animali) ISRS: fluoxetina, citalopram Antiossidanti / radicali liberi Ipotermia Estrapolazione dose tossica nell’uomo: g/4 giorni (14-56 pasticche) Secondo alcuni autori: 1.7 mg/kg (125 mg)

66 La MDMA é neurotossica? Fattori rilevanti per interpretare i resultati degli studi in animali La MDMA solo é neurotossica se si amministra per via orale e parenterale. Per via intracerebrale non produce neurotossicitá Sembra che formi una specie tossica a partire da un metabolita (HHMA) formato per la azione del citocromo P-450-2D6. Questo HHMA (catecolo) si converte in un chinone, che é altamente reattivo e genera radicali liberi. Quindi si coniuga con il glutatione per formare i prodotti neurotossici, che sono derivati dalla acetilcisteina ed N-metil-alfa-metildopachinone La MDA segue una via simile per formare i suoi metaboliti neurotossici(dopachinone) Differenze tra specie Possibilmente relazionate con metabolismo (formazione di MDA ed HHMA) Dose Dose unica elevata vs ripetuta Condizioni ambientali

67 Metabolismo della MDMA
Modelos Modello Animales Animale HHMA HHA MAO MDMA HMA MDA glucuronide conjugates sulphate CYP2B6 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 COMT g deamino - oxo m etabolites + lycine conjugation SULT UDGPT N acetyl cystein der i v . atives glutathione H C 3 O 2 HMMA quinone N H 2 C 3 O N H 2 C 3 O N H C 3 O N H C 3 O CYP2B6 CYP2B6 Humanos Uomo MDA MDA MDMA MDMA CYP2B6 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 CYP2D6 CYP2D6 CYP1A2 CYP1A2 CYP2B6 CYP2B6 CYP3A4 CYP3A4 N H 2 C 3 O N H 2 C 3 O N H C 3 O N H C 3 O g deamino - oxo m etabolites + lycine conjugation deamino - oxo m etabolites + lycine conjugation deamino deamino deamino deamino - - - - oxo oxo oxo oxo conjugates sulphate glucuronide conjugates sulphate g deamino - oxo m etabolites + lycine conjugation deamino - oxo m etabolites + lycine conjugation sulphate sulphate deamino deamino deamino deamino - - - - oxo oxo oxo oxo SULT SULT m m m m etabolites etabolites etabolites etabolites SULT SULT glucuronide glucuronide m m m m etabolites etabolites etabolites etabolites MAO MAO HHA HHA HHMA HHMA MAO MAO + + + + conjugates conjugates + + + + UDGPT UDGPT UDGPT UDGPT g g lycine lycine lycine lycine conjugation conjugation conjugation conjugation g g lycine lycine lycine lycine conjugation conjugation conjugation conjugation N - acetyl cystein der i v . atives quinone H 2 C 3 O N H 2 C 3 O COMT COMT N H C 3 O quinone e N H 2 C 3 O N H 2 C 3 O N H C 3 O N H C 3 O glutathione glutathione conjugates glutathione conjugates conjugates glutathione glutathione conjugates glutathione conjugates conjugates HMA HMA glucuronide conjugates glucuronide glucuronide HMMA HMMA conjugates conjugates UDGPT UDGPT UDGPT UDGPT N - acetyl cystein der i v . atives N - acetyl cystein der i v . atives N N N N - - - - acetyl acetyl acetyl acetyl - - - - cystein cystein cystein cystein - - - - der der der der i i i i v v v v . atives . atives Compuestos Compuestos Compuestos Compuestos neurotóxicos neurotóxicos neurotóxicos neurotóxicos

68 Differenze nel metabolismo della MDMA
ND NA Rata (n=5) MDMA 5 mg / kg (x3 cada 2h) conc a las 6 horas NA=no analizado Hombre (n=8) MDMA 1.4 (100 ) ( Cmax Ratón (n=5) MDMA 30 ND=no detectado 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 MDMA MDA HHMA HMMA HMA ng/mL 100 200 300 400 500 600 50 150 250 Ratto (n=5) (x3ogni 2h) a 6 ore NA=non analizzato Uomo (n=8) TOPO (n=5) (x3 ogni 2h) ND=not detected

69 La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nell’uomo I
Solo esistono dati indiretti che potrebero suggerire neurotossicità Gli studi presentano alcune deficienze metodologiche e perciò non sono totalmente conclusivi - Policonsumo: cannabis - Selezione inadeguata dei controlli Criticati da molti autori Sembra esistere una relazione tra il grado di consumo e il danno Grande preoccupazione per il futuro dei consumatori

70 La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nell’uomo II
I cambi suggestivi della neurotossicità descritti sono: riduzione della densità del trasportatore della serotonina (PET) Si interpreta come una alterazione degli assoni riduzione della concentrazione di serotonina nello striato (solo in un cadavere nella necropsia. Era policonsumatore) Riduzione della concentrazione di serotonina e del metabolita (5-HIAA) nel liquido cefalorachidiano dei consumatori riduzione della captazione cerebrale di glucosio alterazione della secrezione di prolattina e cortisolo

71 Minore densità trasportatore (- 20%)
Neurotossicità: PET - reduzione trasportatore 5-HT in consumatori ecstasy Control Minore densità trasportatore (- 20%) Correlazione tra uso e reduzione densità (r=0.5) MDMA McCann et al. Lancet 1988; 352:

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74 La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nell’uomo III
I cambi suggestivi della neurotossicità descritti sono: alterazione lieve di alcuni componenti della memoria in consumatori (lavoro, attenzione) maggior tendenza nei consumatori a presentare psicopatologia e disturbi psichiatrici

75 Ha qualche possibile utilità terapeutica?
Si utilizzó a principio degli anni ottanta in sessioni di psicoterapia utilizzando il suo potenziale entattogeno Bassa qualità delle ricerche. Non controllati. Problemi metodologici Sono stati autorizzati in Spagna (sospeso attualmente) e USA nel trattamento della síindrome da stress postraumatico (PTSD) in donne che hanno subito abuso sessuale e non rispondono ad altri trattamenti Si stanno preparando possibili studi per il dolore in pazienti con cancro

76 Ha qualche possibile utilità terapeutica?
Limitazioni per il possibile uso terapeutico Effetti corporali molto intensi Presenza de una farmacocinetica non lineare. Le concentracioni nel sangue aumentano in forma non-proporzionale con la dose amministrata. Si accumula. E’ un inibitore del suo proprio metabolismo e del metabolismo di altre sostanze (citocromo P-450 2D6) Non si conosce la dose capace di produrre neurotossicità E’ una droga d’ abuso E’ illegale

77 Farmacologia clinica MDMA - IMIM
IMPORTANZA DELLA DOSE Effetti acuti della MDMA Valutazione degli effetti soggettivi Studi di linearità farmacocinetica e dinamica a dose unica Eftetti inmunologici della MDMA IMPORTANZA DEL TIPO DI DOSIFICAZIONE Dosi ripetute di MDMA (3 studi) IMPORTANZA DELLE INTERAZIONI Maggiore tossicità conduttuale: Interazione MDMA - alcohol Prevenzione della neurotossicità: Interazione MDMA-paroxetina NEUROTOSSICITA’ Studio ENTE: Follow-up durante 2 anni di una cohorte di consumatori di ecstasy, cannabis e controlli non consumatori

78 Interazione MDMA ed alcol

79 Interazione MDMA + etanolo
Dose: 0.8 g/kg etanol o+ 100 mg MDMA Etanolo aumenta le concentrazioni di MDMA (+10%) Etanolo aumenta gli effetti della MDMA in PA/FR/T Etanolo incrementa gli effetti euforizzanti di MDMA MDMA riduce la sensazione di sedazione dell’ alcol La alterazione del rendimento psicomotore non si modifica grazie all’ MDMA anche se i soggetti credono di migliorare

80 Somministrazione ripetuta MDMA

81 Somministrazioni ripetute MDMA
Schema di trattamento: prima dose (0h) + seconda dose (+2h o +4h o +24h) Valutazioni (fisiologiche, rendimento, effetti soggettivi, concentrazioni plasmatiche) 0 h h h h 8 h 12 h h 1ª ª somministrazione MDMA

82 Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 4h Inibizione transformazione metabolica HMMA
Aumento dell’ MDMA basato sul principio della superposizione (+20%) Aumento dell’ HMMA basato sul principio della superposizione Non si osserva aumento HMMA dopo una seconda dose

83 Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 24h Inibizione transformazione metabolica HMMA
Aumento dell’ MDMA basato sul principio della superposizione(+30%) Aumento dell’ HMMA basato sul principio della superposizione Non si osserva aumento HMMA dopo una seconda dose

84 Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 2h Inibizione transformazione metabolica HMMA
Aumento dell’ HMMA basato sul principio della superposizione Si osserva un leggero aumento HMMA dopo una seconda dose

85 Risultati. Farmacocinetica MDMA
Concentrazioni nel plasma: MDMA: Le concentrazioni nel plasma dopo la seconda somministrazione sono superiori a quelle attese considerando la somma delle dosi aumento medio di 15-20% nella Cmax ed AUC nell’intervallo di 4h tra le dosi aumento medio de 30-40% nella Cmax ed AUC nell’intervallo di 24h tra le dosi

86 Resultati. Farmacocinetica MDMA
Concentrazioni nel plasma: HMMA: Le concentrazioni nel plasma dopo la seconda somministrazione sono molto minori di quelle aspettate considerando la somma delle dosi diminuzione media del 50% nella Cmax ed AUC agli intervalli di 4h e 24h tra le dosi

87 Esiste tolleranza o sensibilizzazione dopo somministrazione ripetuta?
Nel modello umano appare tolleranza acuta agli effetti fisiologici e soggettivi dopo somministrazione di stimolanti come la cocaina, nicotina ed anfetamina Non esistono studi pubblicati nell’uomo riguardo alla somministrazione ripetuta di MDMA o altre anfetamine di sintesi

88 Somministrazione ripetuta: effetti fisiologici

89 Somministrazione ripetuta: effetti fisiologici

90 Somministrazione ripetuta: rendimento

91 Somministrazione ripetuta: effetti soggettivi

92 Inibizione CYP2D6 da parte della paroxetina

93 Inibizione CYP2D6 da parte paroxetina:cinética Paroxetina 20 mg/3 giorni o placebo/3 giorni + MDMA 100 mg a dose unica 3 ore dopo la terza dose di paroxetina o placebo (terzo giorni)

94 Influenza della paroxetina negli effetti MDMA
paroxetina 20 mg + MDMA 100 mg o placebo + MDMA 100 mg

95 Influenza della paroxetina negli effetti MDMA
paroxetina 20 mg + MDMA 100 mg o placebo + MDMA 100 mg

96 Inibizione CYP2D6 da parte della paroxetina
Farmacocinetica MDMA: concentrazioni più elevate HMMA: concentrazioni minori Farmacodinamica Diminuzione importante degli effetti soggettivi della MDMA Diminuzione importante degli effetti fisiologici

97 La MDMA é inibitore metabolico del CYP2D6
L’inibizione si prolunga più di 24 ore dopo la somministrazione di una dose di MDMA Le concentrazioni di MDMA aumentano con una relazione non-lineare con la dose L’ inibizione metabolica prodotta dalla MDMA si osserva nei seguenti casi: Una dose previa di MDMA (dosi ripetute) Metabolizzatore lento del CYP2D6 Inibizione del CYP2D6 da parte della paroxetina Possibile rilevanza: rischio di interazioni: antidepressivi (fluoxetina, paroxetina), neurolettici (aloperidolo, risperidone), popioidi (codeina, metadone)22

98 Conclusioni FARMACOCINETICA
MDMA mostra una farmacocinetica non-lineare con una tendenza ad accumularsi dopo amministrazione ripetuta MDMA e/o alcuno dei suoi metaboliti inibe la formazione dell’HMMA. L’ inibizione permane per più di 24 ore Nell’uomo il CYP2D6 è solo responsabile di una parte della trasformazione della MDMA. Altre vie metaboliche sono anche importanti

99 GHB: ecstasy liquida Commercializzata come specialità farmaceutica in diversi paesi europei (Italia, Austria, Germania) Recentemente (2002) la FDA lo ha approvato (Xyrem®) per il trattamento delle crisi catalettiche nella narcolessia Biberón

100 GAMMAIDROSSIBUTIRRATO
Ossibato sodico, GHB Si presenta in piccole fiale come liquido incolore (biberòn). Può ottenersi come tale o da precursori che una volta ingeriti si transformano in GHB (1,4 butanediolo e gammambutirrolattone, entrambi solventi industriali). Si inserisce tra le droghe denominate “club drugs” : consumate nelle feste e durante gli eventi aggreganti. Culturisti: lo utilizzano per aumentare la massa muscolare (secretore dell’ ormone della crescita)

101 GAMMAIDROSSIBUTIRRATO
E’ naturalmente presente nel cervello dei mammiferi. Può comportarsi come un neurotrasmettitore Benchè simile al GABA, del quale è un precursore e un metabolita, non possiede attività a livello del recettore GABA. Non si conosce con esattezza il suo meccanismo d’azione. I suoi effetti iniziano minuti dopo l’assunzione e durano da una a 5 ore. Piacevole sensazione di rilassatezza e tranquillità Gli effetti indesiderati più frequenti sono: sonnolenza, vertigini, nausea e vomito. E’ stata descritta la comparsa di dipendenza da GHB e manifestazioni d’astinenza

102 KIT per la preparazione del GHB

103 Epidemiologia dell’abuso di GHB
Anni ‘90: droga di abuso in UE

104 Epidemiologia dell’abuso di GHB
Apparizione come droga consumata nella cultura denominata “rave” (1995) Aumento dei casi presi in cura nei Servizi di Urgenza negli ultimi anni Irruzione nei mass-media Pubblicazione della prima serie di casi: (Abanades y cols 2001; Espinosa y cols 2001)

105 Farmacologia: proprietà
Acido grasso a catena corta Compie i criteri come neurotrasmettitore del SNC Struttura molecolare simile all’ NT GABA

106 Meccanismo di azione Stimolazione del recettore GHB accoppiato alla proteina G (GHB endogeno) Azione sul recettore GABA B (GHB esogeno) Inibitore/agonista dopaminergico Interazione con il sistema oppioide e colinergico

107 Farmacocinetica Assorbimento rapido per via orale
Concentrazione massima min (tmax) Emivita di eliminazione plasmatica: min Cinetica non lineare a dosaggi elevati Coniugazione con le proteine plasmatiche <1%

108 Metabolismo GHB GABA SSA SUCCINATO GHB SNC GHB Tessuti periferici
GABA aminotransferasi SSADH SSA SUCCINATO ciclo de Krebs SSR GHB desidrogenasi GHB SNC GHB Tessuti periferici butirrolattone butandiolo

109 Effetti farmacologici
Sedativo ed ipnotico Mantenimento di sonno profondo Strimolante la secrezione di GH Analgesico debole Ansiolitico

110 Effetti dose-dipendenti
10 mg/kg: Amnesia. Ipotonia del muscolo scheletrico 20-30 mg/kg: Normale alternanza di sonno REM e non REM 40-50 mg/kg: Anestesia >50mg/kg: Coma.  del consumo cardiaco. Depressione respiratoria

111 Effetti indesiderati Sonnolenza. Ipnosi Nausea e vomito
Depressione respiratoria. Apnea Bradicardia Amnesia Atassia e nistagmo Movimienti muscolari clonici Dipendenza ed astinenza

112 Utilizzo in medicina Narcolessia Disuassefazione alcolica Anestesico
Epilessia Depressione

113 Intossicazione: quadro clinico tipico
Diminuzione del livello di coscienza nel paziente giovane Depressione respiratoria Recupero spontaneo della coscienza in maniera improvvisa “sudden awakening” Concomitante consumo di altre droghe d’abuso Sono stati descritti casi di intossicazione mortale

114 Trattamento Supporti vitali
Posizione di sicurezza, aspirazione delle vie respiratorie, apporto di ossigeno, flebo, stimolazione, monitoraggio Se si manifesta bradipnea e diminuzione della PO2 arteriosa: (Livello sulla scala Glasgow <10, FR <15, FC lpm) Valutazione della Fisostigmina (sindrome anticolinergica) 1mg (<60kg) 2mg(>60kg) i.v en 3min. monitoraggio emodinamico