Genetica di popolazioni

Presentazione sul tema: "Genetica di popolazioni"— Transcript della presentazione:

1 Genetica di popolazioni
Guido Barbujani Dip. Biologia ed Evoluzione Università di Ferrara

2 Capire le basi genetiche dell’evoluzione
Obiettivi del corso: Capire le basi genetiche dell’evoluzione Arrivare a poter leggere criticamente un articolo Arrivare a porsi domande scientificamente corrette

3 Cose da ricordare Cos’è un gene, un allele, un aplotipo
Com’è fatto il DNA Com’è fatto un gene Eucariote Com’è fatto un gene procariote Com’è la struttura dei geni (siti codificanti, siti di regolazione, introni, esoni) Come funzionano i geni

4 Programma del corso 1. Equilibrio e fattori di scostamento: linkage disequilibrium e mutazione 2. Equilibrio e fattori di scostamento: deriva, flusso genico e selezione 3. Mantenimento dei polimorfismi 4. Introduzione al coalescente

5 Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy-Weinberg
(c) Linkage disequilibrium (d) Mutazione

6 Prima di tutto: non c’è genetica senza variabilità
Variabilità morfologica

7 Variabilità genetica: proteine

8 I geni trascritti in proteine rappresentano negli Eucarioti fra il 5% e il 10% del genoma
Parte del restante 90-95% non è funzionale (junk DNA), ma un’altra parte contiene importanti siti di regolazione

9 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA
Di restrizione Single Nucleotide Polymorphisms: SNPs Numero di copie di elementi ripetuti Inserzione/delezione: Indel

10 Variabilità genetica: DNA

11 Variabilità genetica: DNA

12 Variabilità genetica in Arabidopsis thaliana: SNPs
Nordborg et al., 2005 PLoS Biology

13 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA
1. Di restrizione

14 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA
2. SNP Almeno 3 milioni di SNP nel genoma umano

15 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA
3. Numero di copie di elementi ripetuti: STR e VNTR

16 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA
3. Numero di copie di elementi ripetuti: STR

17 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA
4. Inserzione/delezione: Indel

18 Tipi di polimorfismo studiati nel DNA
4. Inserzione/delezione: Inserzione di retrovirus

19

20 Tassi medi di mutazione per vari polimorfismi
(per locus per generazione) VNTR 10-1 – 10-2 STR – 10-4 SNPs – 10-8 Indel (retrovirus) – 10-11 Nella regione ipervariabile del DNA mitocondriale, valori fino a 5 x 10-5 per sito per generazione

21 Quand’è che una popolazione può dirsi variabile?

22 Misure di diversità genetica
N di alleli Eterozigosi osservata: Ho = N genotipi eteroz./N genotipi totali Eterozigosi attesa: H = 1 –Σ pi2 (la frazione di individui che ci si aspetta siano eterozigoti a un gene sconosciuto)

23 Quand’è che una popolazione può dirsi variabile?
N alleli = N alleli = 2 HO = HO = 0.6 H = H = 0.5 Quando il genotipo individuale è difficile da prevedere

24 Quand’è che una popolazione può dirsi variabile?
Quando molti siti del DNA sono variabili diversità nucleotidica: π = N siti polimorfici / N totale siti Quando ci sono grandi differenze molecolari fra I suoi membri mismatch medio: k = Σ dij / [N (N-1) / 2]

25 Il mismatch è il numero di sostituzioni fra coppie di individui
TCTAGA CCTAGA CCTAGG CTTAGA CTTAAA 1 2 2 2 1 2 2 1 3 1 Σ dij = k = 1.7

26 (Ricostruzioni parsimoniose)
TCTAGA CCTAGA CCTAGG CTTAGA CTTAAA 1 1 1 1 Σ dij = k = 1.7

27 Un’applicazione: variabilità STR in popolazioni di lupi scandinavi (Flagstad et al. 2003)
N alleli HO H 5.0 0.66 0.74 4.4 0.61 0.68 3.1 0.45 0.52 Finlandia 4.9 0.69 0.72

28 Nota bene La variabilità interna di una popolazione è solo uno degli aspetti della variabilità genetica: Variabilità tra individui della stessa popolazione Variabilità tra individui di popolazioni diverse Variabilità tra individui di gruppi di popolazioni diverse eccetera

29 Programma 1 (a) Diversità genetica (b) Equilibrio di Hardy-Weinberg
(c) Linkage disequilibrium (d) Mutazione

30 Frequenze Un locus: frequenza allelica genotipi: AA, Aa, aa oppure
H1H7, H4H4, H1H2 oppure *6*9, *7*10, *7*7 Due o più loci: frequenza aplotipica genotipi: A2B1C2/A1B1C1, o 212/111 A2B2C2/A1B2C1, o 222/121 Si può immaginare la frequenza di un aplotipo come la frequenza dei gameti che portano quella combinazione di alleli fase

31 L’equilibrio di Hardy-Weinberg
Dopo una generazione di accoppiamento casuale: Genotipo AA Aa aa Frequenza p2 2pq q2

32 Accoppiamento casuale o random mating
MAT. FREQ. PROGENIE AA Aa aa AA x AA (p2)(p2) p4 AA x Aa (p2)(2pq) 2p3q p3q AA x aa (p2)(q2) p2q2 Aa x AA (2pq)(p2) Aa x Aa (2pq)(2pq) 4p2q2 2p2q2 Aa x aa (2pq)(q2) 2pq3 pq3 aa x AA (q2)(p2) aa x Aa (q2)(2pq) aa x aa (q2)(q2) q4

33 E alla fine nella progenie
f(AA) = p4 + 2p3q + p2q2= p2 (p2+ 2pq +q2) = p2 f(Aa) = 2p3q + 4p2q2 + 2pq3 = 2pq (p2 + 2pq +q2) = 2pq f(aa) = p2q2 + 2pq3 + q4 = q2 (p2 + 2pq +q2) = q2 Cioè esattamente le frequenze che si ottengono immaginando di accoppiare a caso I gameti del pool genico parentale

34 Se una popolazione è in equilibrio
Le frequenze genotipiche dipendono esclusivamente dalle frequenze alleliche o aplotipiche della generazione precedente Le frequenze alleliche o aplotipiche non cambiano attraverso le generazioni Quindi, se c’è equilibrio non c’è evoluzione, e viceversa

35 Condizioni per l’equilibrio di Hardy-Weinberg
Organismo diploide, riproduzione sessuata Generazioni non sovrapposte Unione casuale Popolazione grande Mutazione trascurabile Migrazione trascurabile Mortalità indipendente dal genotipo Fertilità indipendente dal genotipo

36 Se non si incontrano queste condizioni:
Unione casuale Inbreeding Popolazione grande Deriva genetica Mutazione trascurabile Mutazione Migrazione trascurabile Migrazione Mortalità indipendente dal genotipo Selezione Fertilità indipendente dal genotipo Selezione In caso si studi più di un locus: Associazione casuale degli alleli Linkage disequilibrium sui cromosomi

37 Unione non casuale Quando la scelta del partner riproduttivo non è casuale rispetto al suo genotipo si parla di unione assortativa L’unione assortativa è positiva quando si scelgono preferenzialmente partner geneticamente affini, negativa quando avviene il contrario

38 Unione non casuale L’unione assortativa positiva provoca un deficit di eterozigoti rispetto alle attese di Hardy-Weinberg Il deficit di eterozigoti viene misurato dal coefficiente F di inbreeding Coefficienti di inbreeding possono essere stimati dalle frequenze genotipiche o dagli alberi genealogici L’inbreeding è conseguenza anche del fatto che il numero di antenati di ognuno raddoppia ad ogni generazione, mentre le popolazioni hanno dimensioni finite

39 Unione assortativa positiva: autofecondazione
f(AA) = ¼ f(Aa) = ½ f(aa) = ¼ ¼ AA x AA  100% AA ½ Aa x Aa  ¼ AA, ½ Aa, ¼ aa ¼ aa x aa  % aa f(AA) = ¼ + (½ x ¼) f(Aa) = ½ f(aa) = ¼ + (½ x ¼) f(AA) = 3/ f(Aa) = ¼ f(aa) = 3/8

40 Unione assortativa positiva: autofecondazione
f(AA) = 3/ f(Aa) = ¼ f(aa) = 3/8 3/8 AA x AA  100% AA ¼ Aa x Aa  ¼ AA, ½ Aa, ¼ aa 3/8 aa x aa  % aa f(AA) = 3/8 + (¼ x ¼) f(Aa) = ¼ f(aa) = 3/8 + (¼ x ¼) f(AA) = 7/ f(Aa) = 1/ f(aa) = 7/16

41 Unione assortativa positiva: autofecondazione
Generazione AA Aa aa 1 ¼ ½ ¼ / / /8 / / /16 4 15/ / /32 N /2N

42 Effetti dell’inbreeding
La tendenza ad accoppiarsi fra consanguinei determina la comparsa nella progenie di un eccesso di omozigoti:

43 Unione assortativa positiva: inbreeding
Se Foss(Aa) = H Fatt(Aa) = H0 = 2pq (H0 – H) / H0 = F coefficiente di inbreeding FH0 = H0 – H H = H0 – FH0 , ma H0 = 2pq H = 2pq - 2pqF = 2pq(1-F) Un coefficiente di inbreeding pari a F porta a un deficit di eterozigoti pari a (1-F): metà AA e metà aa

44 Effetto dell’inbreeding
Genotipo Hardy-Weinberg con inbreeding AA p2 p2 + pqF Aa 2pq 2pq (1-F) aa q2 q2 + pqF L’inbreeding non altera le frequenze alleliche

45 Depressione da inbreeding
Pony delle Shetland

46

47 Nessuno è immune dall’inbreeding
40 generazioni fa (1000 dC): antenati Popolazione stimata della terra: 80 generazioni fa: 1030 antenati 1000 generazioni fa: antenati Popolazione stimata della terra: Quindi: Del milione di individui presenti anni fa, molti non hanno lasciato discendenti, molti non sono nostri antenati, altri lo sono miliardi di volte Le nostre genealogie sono tutte fortemente intrecciate

48 Stima del coefficiente di inbreeding da pedigree

49 Stima del coefficiente di inbreeding da pedigree
Aa F = (½)5 = 1/32

50 Stima del coefficiente di inbreeding da pedigree
F = (½)5 x 2 = 1/32 x 2 = 1/16

51 Stima del coefficiente di inbreeding da pedigree
Il valore di F è pari a ½ elevato a una potenza pari al numero di passaggi nel pedigree. Valore di F nella progenie di varie unioni consanguinee: Autofecondazione: ½ Fra fratello e sorella: ¼ Fra zio e nipote: 1/8 Fra cugini primi: 1/16 Fra cugini 1 e ½: 1/32 Fra cugini secondi: 1/64 …