Prof. Mauro Fasano mauro.fasano@uninsubria.it Come l’Evoluzione di una Macromolecola garantisce la Regolazione della Funzione: l’Esempio dell’Emoglobina.

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1 Prof. Mauro Fasano mauro.fasano@uninsubria.it
Come l’Evoluzione di una Macromolecola garantisce la Regolazione della Funzione: l’Esempio dell’Emoglobina Prof. Mauro Fasano

2 Perché l’emoglobina? Proteina nota a tutti
Tra le prime strutture determinate Conservazione strutturale in tutti gli organismi Principale esempio di correlazione struttura-funzione Principale esempio di regolazione allosterica

3 Struttura e funzione Struttura terziaria: il corretto “folding” garantisce la corretta funzione Mioglobina: legare ossigeno nel muscolo aumentandone la disponibilità Emoglobina: trasportare ossigeno, legandolo e rilasciandolo a seconda delle necessità

4 Mioglobina Da un disegno di Irving Geis, 1983

5 Mioglobina

6 Mioglobina

7 Mioglobina Distale Prossimale

8 Equilibrio di legame dell’ossigeno alla Mioglobina

9 Equilibrio di legame dell’ossigeno alla Mioglobina

10 Legame dell’ossigeno all’eme
Il legame dell’ossigeno al FeII dell’eme determina variazioni conformazionali della struttura terziaria che avvengono senza restrizioni La situazione sarebbe diversa in una struttura quaternaria!!

11 La struttura quaternaria impedisce le variazioni conformazionali associate al legame dell’ossigeno
In eccesso di ossigeno, la struttura quaternaria viene forzata a raggiungere un nuovo “stato conformazionale” ad elevata affinità per l’ossigeno

12 Due stati conformazionali
Forma T: deossigenata, bassa affinità per l’ossigeno Forma R: ossigenata, alta affinità per l’ossigeno

13 Variazione dei contatti intercatena conseguenti all’ossigenazione

14 Equilibrio di legame dell’ossigeno all’Emoglobina

15 Grafico di Hill Log Y 1-Y Log K

16 Grafico di Hill

17 Modelli termodinamici di cooperatività
Monod, Wyman, Changeux Koshland

18 L’effetto Bohr

19 L’effetto Bohr

20 L’effetto allosterico

21 Il bisfosfoglicerato modifica la “soglia” necessaria a far avvenire la variazione conformazionale

22 Quante Emoglobine umane?!?
Embrionale Fetale Pseudogene Adulta e g g yh d b 5’ 3’ 100 200 duplicazione genica Mya

23 Perché?

24 Cooperatività ed allosteria: non solo emoglobina

25 Cosa succede se: Una delle istidine prossimali è mutata in tirosina?
La coordinazione dell’ossigeno al posto dell’azoto cambia il valore del potenziale redox del ferro, stabilizzando lo stato +3 e rendendo la proteina incapace di legare l’ossigeno

26 Cosa succede se: Il glutammato in posizione 6 delle catene β è mutato in valina?

27 Anemia falciforme

28 Anemia falciforme

29 Per saperne di più Basics: qualunque testo di biochimica I classici:
M. Brunori, E. Antonini, “Hemoglobin and Myoglobin in Their Reactions with Ligands” (1971) R.E. Dickerson, I.E. Geis, “Hemoglobin: Structure, Function, Evolution, and Pathology” (1983) Allosteria: J.F. Swain, L.M. Gierasch, “The changing landscape of protein allostery”. Curr. Op. Struct. Biol. 16, (2006). The Web