Master Funzioni di Coordinamento

Presentazione sul tema: "Master Funzioni di Coordinamento"— Transcript della presentazione:

1 Master Funzioni di Coordinamento
Metodologie della Ricerca Master Funzioni di Coordinamento Gualberto Gussoni Direttore Scientifico Dipartimenti "Ricerca" e "Formazione" Fondazione FADOI

2 Clinical Governance 14/10/08 Audit and Evaluation Systems for Quality
Evidence- Based Practice and Policy Risk Management Technology Assessment Systems for Quality Co-Ordinated Clinical Governance Learning Culture Research and Development Reliable Data Managing Resources and Services Accountability and Performance G. Ricciardi, 2004 2

3 Perché fare Ricerca ? Per curiosità / motivazione personale
Pro-curriculum Scambio culturale / confronto con altri "Su commissione" ………………………..

4 Sviluppo delle competenze professionali correlate alla Ricerca
Comprendere le componenti di un processo di ricerca e i diversi disegni e tipi di studio Ricercare le evidenze disponibili in letteratura Analizzare criticamente un articolo di ricerca Utilizzare i risultati delle ricerche per prendere decisioni assistenziali Descrivere e documentare i problemi con importanti implicazioni per la pratica Partecipare a progetti di ricerca Elaborare progetti di ricerca Prefazione alla edizione italiana del volume "La ricerca infermieristica: leggerla, comprenderla e applicarla" di J.A. Fain

5 Quale è l’obiettivo della Ricerca ?
E’ rispondere ad un need medico conoscitivo diagnostico-terapeutico

6 La Ricerca (Farmacologica)
Pre-clinica Clinica

7 Sperimentazione clinica
Ricerca clinica Sperimentazione clinica ("interventistica") Studi osservazionali

8 Sperimentazione clinica / Studio Visione "farmacocentrica"
Ogni sperimentazione su soggetti umani intesa ad identificare o verificare - gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici - le reazioni avverse - l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione con l’obiettivo di valutare sicurezza e/o efficacia di un prodotto Visione "farmacocentrica"

9 Sperimentazione non interventistica
Studi osservazionali L’inclusione del paziente in una determinata strategia diagnostica o terapeutica non è decisa in anticipo da un protocollo di sperimentazione, ma rientra nella normale pratica clinica Ai pazienti non deve essere applicata nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio e per quanto riguarda l’analisi dei dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici

10 "A new paradigm for medical practice is emerging"
"Evidence-based-medicine de-emphasize intuition, unsystematic clinical experience, and pathophysiologic rationale as sufficient grounds for clinical decision making and stresses the examination of evidence from clinical research "

11 La piramide dell’evidenza
SRs di RCTs RCTs Studi di coorte Studi caso-controllo Serie di casi Case-report Opinioni di esperti Studi preliminari (animals, in vitro)‏ 11 11

12

13 RCTs – Studi randomizzati controllati
Attribuzione casuale del paziente ad uno dei trattamenti / procedure in studio “Randomizzazione" Consente, fra le varie cose, di ridurre / annullare le differenze fra le caratteristiche basali di due popolazioni, rendendole così confrontabili nell’ambito di una sperimentazione clinica

14 RCTs – Studi randomizzati controllati
Il trattamento / procedura in studio viene confrontato/a con uno o più trattamenti o procedure alternativi/e (es. trattamento standard o placebo) “Controllo" Singolo  generalmente il paziente non conosce il trattamento, il medico sì, in alcuni casi avviene il contrario “In cieco" Doppio  né il paziente né il medico conoscono il trattamento

15 Quando è etico l’uso del placebo
In patologie per le quali non è riconosciuto un trattamento efficace / gold standard Quando per il trattamento sperimentale è previsto un uso in add-on rispetto alla terapia standard In condizioni che per scarsa aggressività possono non richiedere trattamento specifico per un certo periodo di tempo

16 Ma gli studi randomizzati e l’EBM sono un dogma?

17 "… we feel assured that those who advocate evidence based medicine and criticise use of interventions that lack an evidence base will not hesitate to demonstrate their commitment by volunteering for a double-blind, randomised, placebo controlled, crossover trial." "Parachutes reduce the risk of injury after gravitational challenge, but their effectiveness has not been proved with RCTs" Smith & Pell, BMJ 2003

18 Studi non randomizzati
Principali rischi di bias negli studi non randomizzati: Sbilanciamento dei fattori prognostici Attribuzione del trattamento in funzione della prognosi (es. trattamento sperimentale assegnato a pz con prognosi migliore) Questo disegno di studio non dovrebbe occupare più alcun ruolo nella moderna ricerca clinica (CONSORT Statement II)

19 NCCTs – Studi non controllati
Le principali fonti di bias negli NCCT sono: Variabilità prognostica e di decorso delle malattie Effetto placebo Aspettative ottimistiche del medico e del paziente

20 NCCTs – Studi non controllati
Possono essere presi in considerazione nel caso di: Malattie rare Studi di fase II Quando sussistono le seguenti condizioni - presupposti fisiopatologici convincenti - patologie ad esito fatale - efficacia molto rilevante del trattamento - effetti sfavorevoli accettabili - assenza di trattamenti alternativi

21 Alcune caratteristiche dei RCTs
I pazienti sono selezionati per patologie "pure“, senza comorbilità importanti o terapie che possono condizionare le valutazioni sugli effetti del trattamento sperimentale Gli Sperimentatori sono in genere particolarmente esperti Il monitoraggio dei pazienti è più assiduo e completo di quello routinario La compliance è generalmente mantenuta alta ? Efficacy vs Effectiveness Trasferibilità al mondo reale

22 EFFICACY EFFECTIVENESS E’ l’effetto di un intervento
in un contesto sperimentale EFFICACY E’ l’effetto di un intervento nella pratica clinica, nel mondo reale EFFECTIVENESS

23 I pazienti risultavano ‘esclusi’ in base a…. età. 72
I pazienti risultavano ‘esclusi’ in base a…. età % dei trials sesso femminile % dei trials comorbidità % dei trials polifarmacoterapia % dei trials

24 Applying evidence-based medicine in the ‘real world’: which proportion ?
Community Comorbidity Trials (Guidelines) 60 70 75 and over … Age

25 Studi osservazionali vs RCTs
ENOXACAN-2 @ristos Effetto di una EBPM nella profilassi prolungata del TEV dopo chirurgia oncologica Incidenza del TEV sintomatico dopo chirurgia oncologica Esclusi pazienti con anestesia locale durata intervento < 45 minuti significativi – recenti precedenti trombotici o emorragici ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata insufficienza epatica o renale Tutti i pazienti consecutivi operati per neoplasie a livello addominale – toracico – urologico - ginecologico G. Agnelli, G. Gussoni et al. Ann Surg 2006 D. Bergqvist, G. Agnelli et al. NEJM 2002

26 G. Agnelli, G. Gussoni, C. Bianchini et al. Lancet Oncology 2009
Esclusi pazienti con Chemioterapia adiuvante o neo-adiuvante Evento tromboembolico nei tre mesi precedenti Trattamento antitrombotico in corso Sanguinamento clinicamente significativo nei mesi precedenti Rischio di sanguinamento (es. PLT < )‏ Ipertensione severa e non controllata Lesioni secondarie cerebrali Insufficienza renale – epatica ……………………………………..

27 Perché i criteri di inclusione nei RCTs sono così selettivi?
Limitare la variabilità della popolazione in studio, permettendo di ottenere risultati più omogenei e raggiungibili attraverso un minor numero di soggetti osservati Evitare la presenza di fattori (es. terapie concomitanti) che possono condizionare le valutazioni sugli effetti del trattamento sperimentale Limitare i possibili rischi per il paziente correlati ad un uso "sperimentale" dei trattamenti in studio

28 Comparative Effectiveness Research (CER)
Può essere definita come "Una modalità di ricerca intesa a generare e sintetizzare le evidenze riguardanti il confronto, in termini di benefici e rischi, di metodi alternativi di prevenzione, diagnosi, cura o monitoraggio di una determinata condizione clinica, o di erogazione delle prestazioni sanitarie nel mondo reale" Nel 2010 le Autorità Sanitarie USA hanno definito uno stanziamento iniziale di 1,1 miliardi di dollari a favore di progetti CER

29 Applicazione dell’EBM e mondo reale
Quando i sintomi-segni non sono inquadrabili in una diagnosi definita Quando l’intervento medico è al limite fra clinico e sociale Quando la prescrizione di una terapia evidence-based rischia di essere inappropriata per la presenza di comorbilità o non è accettata dal paziente Genesi multidimensionale delle decisioni mediche Nel caso di "grey zones" dove non sono disponibili RCTs o dove essi sono inapplicabili alle caratteristiche individuali dei pazienti 29

30 Evidence based medicine & clinical actions : clinical round on March 1st , 2010
38.5% 40.0% 35.0% 30.0% 25.1% No evidence 25.0% 19.1% 17.3% 20.0% Level 1A 15.0% Talking Points Extended-release dipyridamole (ER-DP) and aspirin seem to have an additive effect on the prevention of stroke, as indicated by results from pairwise comparisons of relative risk reduction.1 Treatment with aspirin alone and with ER-DP alone lead to a similar risk reduction of 18.1% and 16.3%, respectively. Combined therapy with ASA/ER-DP showed significantly better stroke prevention vs. placebo (37.0%) as well as vs. aspirin alone (23.1%).1 Additionally, the statistically significant effect of ER-DP alone is a new element in the field of secondary prevention of stroke, since ER-DP 400 mg daily is shown here to be as effective as aspirin when given alone.1 Background The efficacy of ER-DP in the secondary prevention of stroke and its significant additive effect when combined with aspirin are observations resulting from the ESPS 2. The ESPS 2 is one of the largest stroke prevention trials ever conducted.1 1 ESPS 2 Group. European Stroke Prevention Study 2. Efficacy and safety data. J Neurol Sci. 1997;151(suppl):S1-S77. Level 1B 10.0% 5.0% Level 2A 0.0% G. Agnelli - Internal and Cardiovascular Medicine-Stroke Unit, University of Perugia 30 30

31 Trial participants need to be more representative of patients
BMJ  2008;336:737  (5 April) News Trial participants need to be more representative of patients Bob Roehr 1 1 Washington, DC

32 Buona Pratica Clinica (GCP)
E’ una serie di requisiti in materia di qualità in campo etico e scientifico, riconosciuti a livello internazionale, vincolanti ai fini della progettazione, conduzione, registrazione e comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica con la partecipazione di esseri umani. Il rispetto della buona pratica garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti della sperimentazione clinica e assicura la credibilità dei dati concernenti la sperimentazione clinica. Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio

33 Legislazione / Linee-guida internazionali
La regolamentazione della ricerca clinica Legislazione / Linee-guida internazionali Normative nazionali Regolamentazione regionale Procedure /regolamentazioni locali (Comitati Etici) Procedure operative standard dello sponsor (SOP)

34 Principali riferimenti normativi
D.M – G.U. n.191 del (GCP) D.L – G.U. n.184 del (GCP) D.L – G.U. n.43 del (Studi non profit) D.M (GCP) D.M (presentazione richieste di autorizzazione) Determinazione AIFA 20 marzo (Studi osservazionali) Deliberazione del Garante della Privacy D.M – G.U. del (Assicurazione per studi )

35 Chi autorizza lo svolgimento
di una ricerca clinica ? Comitato etico del centro ove viene svolta la ricerca salvo i casi di - terapia cellulare somatica  sperimentazioni su - terapia genica - farmaci contenenti O.G.M. MINSAL  studi su farmaci di nuova istituzione  I.S.S.

36 Il percorso autorizzativo di una ricerca clinica
Comitato etico del centro Coordinatore (studi multicentrici) - protocollo - consenso informato - privacy - copertura assicurativa Comitato etico di ciascuno dei centri partecipanti Amministrazione Ospedale - ASL etc. (convenzione economica)

37 Una esigenza primaria: la protezione del paziente / soggetto
Dichiarazione di Helsinki Good Clinical Practice (GCP) Tutela del soggetto Comitati Etici Consenso Informato Copertura assicurativa

38 Le fasi della Ricerca (es.farmaco)
n c a Fase IV - Post-marketing 12 - 15 a n i A.I.C. Fase III Fase II Fase I Chimica - Farmacologia

39 Fase 0 Mol Intervent, 2007

40 Primi studi su un nuovo principio attivo
Fase I Primi studi su un nuovo principio attivo condotti nell’uomo, spesso su volontari sani Lo scopo è quello di fornire una valutazione preliminare sulla sicurezza ed un primo profilo della farmacocinetica e della farmacodinamica del principio attivo nell’uomo

41 Studi di farmacocinetica
Sono tipici della fase I, ma possono essere condotti in varie fasi dello sviluppo di un farmaco Oltre che in volontari e/o pazienti in specifiche condizioni (es. chemioterapia antitumorale), è spesso critico lo studio in soggetti appartenenti a categorie particolari (es. insufficienza renale, insufficienza epatica) e la valutazione di possibile interazione con altri principi attivi

42 Studi terapeutici pilota
Fase II Studi terapeutici pilota Vengono condotti su un numero limitato di soggetti

43 Fase III Studi su gruppi di pazienti più numerosi (e possibilmente diversificati), al fine di - determinare il rapporto sicurezza / efficacia - valutare il valore terapeutico assoluto e relativo - valutare specifiche caratteristiche (es. interazioni con altri farmaci, fattori che possono indurre risposte differenti etc.) Generalmente le condizioni degli studi dovrebbero essere il più possibile vicine alle normali condizioni d’uso previste

44 Fase IV Studi condotti dopo la commercializzazione , sulla base delle informazioni contenute nel “Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto” approvato dalle Autorità Regolatorie Dopo che un prodotto è stato posto sul mercato, gli studi miranti ad indagare, ad esempio, nuove indicazioni, differenti schemi posologici,nuove vie di somministrazione o associazioni, vanno considerati come studi su nuovi prodotti medicinali

45 L’esempio di un nuovo farmaco anti-ipertensivo
Nella fase preclinica si possono documentare meccanismo d’azione – verifica dell’effetto sulla PA – DE50 e DL50 (indice terapeutico) Nel volontario sano per valutare tollerabilità e effetti su alcuni parametri cardiovascolari, con dosi che si ipotizza efficaci, ben tollerate e <<< DL50 Studio in 150 pazienti ipertesi, valutando l’effetto di due dosi diverse del farmaco in studio e confrontandole con un anti- ipertensivo noto FASE? Studio su pazienti confrontando la dose ritenuta migliore del nuovo farmaco (es. 20 mg / die per os) con un farmaco anti- ipertensivo noto e gold-standard FASE? Dopo la AIC, valutare la frequenza di angioedema utilizzando il nuovo farmaco a 20 mg / die per os in pazienti ipertesi FASE? Dopo la AIC, studio per valutare gli effetti sulla sintomatologia cardiaca di 20 mg / die per os in pazienti con angina stabile FASE?

46 Ancora un paio di esempi……
Studio in 150 pazienti con diabete valutando l’effetto sul metabolismo glucidico di due dosi diverse di un farmaco anti- diabetico in studio e confrontandole con un anti-diabetico noto FASE? Studio in 100 pazienti con acromegalia per valutare gli effetti di un analogo long-acting della somatostatina (1 iniezione ogni due settimane) vs analogo immediate-release della somatostatina (3 iniezioni /die) FASE?

47 Dove può essere condotta
la ricerca clinica? Ospedali, Università, IRCCS, Cliniche private provviste di specifica autorizzazione etc. Medici di Medicina Generale, Pediatri di Libera Scelta (DM 10 maggio 2001)

48 Chi può essere il promotore (sponsor)
di una ricerca clinica? … la persona, società, istituzione oppure organismo che si assume la responsabilità di avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione clinica Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio

49 Sperimentazioni profit vs non-profit in Italia
Rapporto 2010 OsSC AIFA N=299 N=186

50 La ricerca sui farmaci in Italia 2004-2009 Sperimentazioni per area terapeutica
Profit No-profit A = Oncologia B = Apparato Cardiocircolatorio C = Neurologia D = Immuno / Infettivologia E = Endocrinologia F = Gastroenterologia G = Apparato Respiratorio H = Ematologia I = Nefrologia / Urologia 35,9% 25,7%

51 Tipo di Promotore non-profit 2004-2009
Rapporto 2010 OsSC AIFA Altro A.O. Universitaria / Università Ospedali / ASL Associazioni Scientifiche IRCCS

52 Sperimentazioni non-profit 2004-2009 Fonte: Banca dati EudraCT
% Italia UE

53 GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA
Serie generale, n. 43 del 22 febbraio 2005 53

54 "Idea-base" del DM Necessità di individuare modalità operative che favoriscano le sperimentazioni cliniche dei medicinali che non hanno finalità di lucro ma sono finalizzate al miglioramento della pratica clinica e come tali sono parte integrante dell’assistenza sanitaria

55 Decreto Ministero della Salute 17. 12
Decreto Ministero della Salute "Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitaria" Quando il Promotore e proprietario dei dati è NON PROFIT No pagamento tariffa Comitato Etico Copertura assicurativa a carico della struttura Farmaci forniti dal SSN Possibile usufruire di fondi / risorse da terzi purchè - garantita indipendenza dello studio - dichiarato al Comitato Etico Ma allora, tutto bene?

56 Seconda edizione 6-7 marzo 2012
FADOI ha coordinando la stesura di un documento propositivo per adeguamenti alle normative sulla ricerca clinica in Italia Seconda edizione 6-7 marzo 2012

57 Mission della ricerca "non-profit"
Integrare le conoscenze scientifiche sulle nuove terapie, con focalizzazione sulle strategie oltre che sul singolo trattamento Studiare popolazioni (e patologie) trascurate dalla ricerca commerciale Confrontare nuove terapie con altre già consolidate Contribuire con i propri risultati a decisioni regolatorie Perseguire obiettivi (es. safety dei trattamenti / percorsi diagnostici) e sviluppare modelli di ricerca (es. osservazionale / pragmatica) poco praticati dai promotori industriali Favorire l’integrazione fra ricerca e formazione

58 Il “puzzle” dello studio clinico
Medical need Fattibilità Qualità dei dati Tempi Costi

59 “Sviluppo” di uno studio clinico
IDEA Approvazione Autorità competenti (Consenso pazienti) Registrazione dati Verifiche (interne/esterne) Scheda raccolta dati (CRF) Protocollo Studio Analisi dei risultati Rapporti finali

60 Il protocollo di studio
Introduzione - Razionale Disegno sperimentale Obiettivi dello studio Criteri selezione casistica Piano generale della ricerca Trattamenti Statistica Visite – esami etc. Gestione degli eventi avversi Aspetti etici Procedure operative (emendamenti, monitoraggio, audit, proprietà dei dati, pubblicazione) Appendici

61 Aspetti operativi - amministrativi
Protocollo di studio Aspetti operativi - amministrativi Modifiche al protocollo (emendamenti) Procedure per il monitoraggio (frequenza, livello di controllo etc.) Registrazione dati e conservazione documenti Procedure di verifica (audit) Gestione del farmaco sperimentale Proprietà dei dati Policy di pubblicazione Confidenzialità Condizioni per interruzione anticipata dello studio

62 per la stesura di un protocollo
Alcune "golden rules" per la stesura di un protocollo Sforzarsi di essere molto precisi e dettagliati Il protocollo è un manuale procedurale che accompagna lo studio in tutte le sue fasi, e deve quindi guidare in maniera il più possibile non ambigua tutte le persone coinvolte nella realizzazione della ricerca Coinvolgere Colleghi / Esperti nella stesura / revisione del testo Quattro – sei – otto occhi … vedono meglio di due …… Prendersi il tempo necessario per definire un documento ragionevolmente completo e solido Per ridurre il rischio di perdite di tempo e problemi successivi (emendamenti etc.)

63 Obiettivi dello studio Disegno sperimentale

64 Non esiste il tipo di studio ideale, non esistono studi di serie A (es
Non esiste il tipo di studio ideale, non esistono studi di serie A (es. RCTs) e studi di serie B (es. osservazionale), il tipo di studio va scelto in base agli obiettivi conoscitivi che si vogliono perseguire

65 Lo studio clinico rispetto al tempo
Retrospettivo Prospettico Combinato

66 Lo studio clinico rispetto al tempo
Studio retrospettivo & prospettico combinato ? Basale Prospettico “attivo” ? Basale Prospettico “storico” Retrospettivo ? Prospettico Retrospettivo Passato remoto Passato Presente Futuro Futuro a distanza

67 Studi "cross-sectional" vs longitudinali
Pazienti Pazienti 1 1 Gruppo tratt. A 2 2 3 3 4 4 Gruppo tratt. B 5 5 6 6 Fine studio (settimane - mesi) I risultati nel tempo vengono di solito confrontati con i valori basali Viene effettuato un confronto fra i Gruppi (es. trattamento A vs B)

68 in funzione del confronto fra gruppi
Tipo di studio in funzione del confronto fra gruppi Studio di superiorità Studio di "non inferiorità“ / equivalenza

69 in funzione del confronto fra gruppi
Tipo di studio in funzione del confronto fra gruppi Studio di superiorità: l’obiettivo è quello di documentare che il “nuovo” trattamento è superiore a quello di confronto, ipotizzando una differenza che deve essere verificata. Il confronto può essere rappresentato da placebo Studio di equivalenza: l’obiettivo è respingere l’ipotesi alternativa che il nuovo farmaco differisca in più o in meno da quello di confronto di una valore soglia predeterminato (), considerato non clinicamente rilevante. Ipotizzando una risposta X nel gruppo di confronto, il trattamento test, per essere considerato “equivalente”, dovrà avere una risposta nell’intervallo X ± . Studio di non inferiorità: è una sorta di “sottocategoria” degli studi di equivalenza, l’obiettivo è dimostrare che il prodotto in valutazione non è inferiore ad un confronto di più di un margine di differenza predefinito (). Ipotizzando una risposta X nel gruppo di confronto, il trattamento test, per essere considerato “non-inferiore”, dovrà avere una risposta nell’intervallo X —  Gli studi di equivalenza o non-inferiorità hanno di solito lo scopo di documentare che il nuovo trattamento ha caratteristiche simili, per esempio di efficacia, rispetto al riferimento, avendo rispetto a questo vantaggi in termini di compliance per il paziente, o safety, o costi

70 Principali disegni sperimentali (1)
"A gruppi paralleli" Tratt. 1 Tratt. 1 “Comune" A B Tratt. 2 Tratt. 2 Tratt. 3 Tratt. 1 “Run-in“ con placebo Placebo Tratt. 2 Tratt. 3

71 Principali disegni sperimentali (2)
“Cross-over" Tr. A “Open-label“ senza randomizzazione BL BL Tr. B Tr. A Tr. A BL BL BL “Cross-over“ singolo con basale intermedio Tr. B Tr. B

72 Principali disegni sperimentali (3)
“Fattoriali" Trattamento B Presente (+) Assente (-) Trattamento A Presente (+) Gruppo 1 (+/+) Gruppo 3 (+/-) “Bilanciato 2 x 2" Assente (-) Gruppo 2 (-/+) Gruppo 4 (-/-)

73 Tipologie studi osservazionali
Case report Case series Studi di coorte Studi caso-controllo Studi trasversali …………… DESCRITTIVI ANALITICI

74 direzione temporale dell’osservazione
CASO-CONTROLLO esposti CASI non esposti Soggetti dello studio esposti CONTROLLI non esposti direzione temporale dell’osservazione Es. Casi  pazienti con IMA Controlli  pazienti senza IMA Esposizione  Fattori di rischio

75

76 Studi caso-controllo CONTROLLI
Devono essere un campione rappresentativo della stessa popolazione che ha generato i CASI, e devono avere avuto, rispetto ai CASI, la stessa possibilità di essere stati esposti Devono essere scelti senza conoscere l’esposizione di interesse Devono essere simili ai CASI per le variabili che influenzano il rischio della malattia in studio e che sono note a priori, es. età, genere, residenza etc.

77 Studi caso-controllo VANTAGGI SVANTAGGI
Possono essere realizzati in un breve periodo Richiedono una numerosità generalmente contenuta Comportano spese minori rispetto ad altri tipi di studio Sono gli studi più pratici per identificare fattori di rischio per patologie rare Possibilità di bias - Selection bias  la scelta del gruppo di controlli appropriati è difficile - Recall bias  i casi possono essere indotti a ricercare una causa della loro malattia e a riportare una esposizione più frequentemente dei controlli Presenza di potenziali "confounders"

78 direzione temporale dell’osservazione
CASO-CONTROLLO COORTE PROSPETTICA outcome + esposti CASI ESPOSTI outcome - non esposti Soggetti dello studio esposti outcome + CONTROLLI NON ESPOSTI non esposti outcome - direzione temporale dell’osservazione Es. Casi  pazienti con IMA Controlli  pazienti senza IMA Esposizione  Fattori di rischio Es. Esposti  lavoratori vernici Non esposti  altri lavori Outcome  Ca vescica

79 Studi di coorte (prospettici)
VANTAGGI SVANTAGGI Possono fornire indicazioni di causalità essendo l’esposizione al rischio precedente all’outcome Consentono una misura diretta di incidenza Possono studiare molteplici effetti di una singola esposizione Costosi ed inefficienti per studiare outcome rari Possono richiedere lunghi periodi di follow-up e/o popolazioni di studio molto numerose Gli individui persi al follow-up possono incidere in maniera significativa sulla validità dei risultati

80 INCIDENZA PREVALENZA N. di individui che si ammalano
nell’unità di tempo (nuovi casi / arco temporale) INCIDENZA Frequenza della malattia (n. soggetti malati / sani) in un dato istante PREVALENZA

81 Studi osservazionali trasversali Comorbilità nello scompenso cardiaco
Consentono di effettuare una fotografia della situazione ad un determinato momento Comorbilità nello scompenso cardiaco Biagi P, Gussoni G et al. Int J Cardiol 2011

82 Scheda raccolta dati / CRF
Documento su supporto cartaceo, ottico oppure elettronico progettato per registrare tutte le informazioni richieste dal protocollo relativamente a ciascun partecipante allo studio Sulle CRF vengono trasferite tutte le informazioni pertinenti allo studio presenti nella documentazione clinica originale (es. cartella clinica, referti esami strumentali etc.) “Source data / documents”

83 Risultati delle procedure previste
Contenuti della CRF Anagrafica Anamnesi / patologie concomitanti Verifica criteri di inclusione / esclusione Risultati delle procedure previste Compliance al trattamento / drug accountability Eventi avversi Trattamenti concomitanti Chiusura dello studio

84 Current Paper Process Primary Investigator Source Document CRFs CRFs
Double Data Entry DB1 DB2 Master Clinical Data DB Query Report Form Query Report Form CRA Source Document Verification CDM Edit checks Generate Queries Print Query Report Form Query System DB

85 Data collection / management
Monitoring Reports Sponsor Source Document Verification WEB-BASED system Clinical Data for Review Medical Monitor CDM Queries Query / Response Clinical Project Manager Automated Project Status and Metrics Internet CRF Site Clinical Data Statistical Programming and Analysis Database Transfer

86

87 ICD IX dictionary

88 Web-based data collection / management
PROS CONS Efficiente controllo di qualità dei dati (compilazione guidata della CRF, controlli in real-time) User friendly Aggiornamenti in tempo reale sull’evoluzione dello studio Disponibilità on-line di aree di lavoro cooperativo Ridotti tempi di raccolta finale / analisi dei dati Minori costi complessivi per studi di dimensioni medio-grandi Tempo necessario e costi per implementazione della e-CRF (Training iniziale) (Connettività alla Rete)

89 Lettera informativa per il paziente
Consenso informato Elementi costitutivi illustrazione degli obiettivi cosa comporta la partecipazione allo studio (visite, esami etc.) alternative possibili rischi correlati al trattamento / procedure di studio protezione assicurativa tutela dei dati personali ("privacy") possibilità per il paziente di ritirare il proprio consenso dichiarazione di aver ascoltato, letto, compreso il significato, aver potuto eventualmente porre domande specifiche (gravidanza)

90 La statistica negli studi clinici
Negli articoli pubblicati su riviste di livello medio-alto, i metodi statistici utilizzati devono essere tendenzialmente solidi ed affidabili poiché sottoposti a verifiche in genere accurate da parte dei referees La statistica ci aiuta a rappresentare i fenomeni osservati - descrizione corretta in termini matematici (es. media-mediana- deviazione standard etc.) - analisi dell’AFFIDABILITA’ delle RELAZIONI FRA VARIABILI, IN TERMINI PROBABILISTICI

91 Un dato SICURO è quello ottenuto sulla
popolazione totale, ma questa è chiaramente una condizione teorica, qualsiasi esperimento si realizza in un CAMPIONE, che - per quanto rappresentativo può offrirci non più di una STIMA - si accompagna a una più o meno piccola possibilità di incorrere comunque in un errore di valutazione

92 Immaginiamo di voler descrivere i dati relativi all’altezza dei pazienti ricoverati in un reparto ospedaliero Se prendiamo solo i 5 pazienti ricoverati il giorno precedente potremmo per esempio avere 167 –193– 162 – 178 – 169 cm  200

93 Si definisce distribuzione Gaussiana o "normale" ("a campana")
Ma se raccogliamo le altezze degli ultimi 50 pazienti ricoverati nel Reparto, è verosimile che la distribuzione assuma questo tipo di andamento Si definisce distribuzione Gaussiana o "normale" ("a campana")

94 La distribuzione Gaussiana è quella che tipicamente rappresenta la variabilità dei parametri biologici

95 Indici di centralità Indici di dispersione - Media aritmetica
- Mediana  rappresenta il valore nel mezzo della distribuzione - Moda  è il valore che si osserva con maggiore frequenza Indici di dispersione - Range - Deviazione standard  - Errore standard della media

96 DISTRIBUZIONE NORMALE (Gaussiana)
simmetrica attorno alla media media = moda = mediana l’area sottesa è = 1 m  1s = 68 % totale superficie sottesa m  2s = 95 % totale m  3s = 99.7 % totale

97 La statistica negli studi clinici
Alcuni punti critici, soprattutto quanto riguarda gli studi di intervento di confronto, sono rappresentati da - pianificazione del sample size (importante anche per studi osservazionali) - le popolazioni alle quali si riferisce l’analisi (es. intention-to-treat ) - gli indicatori attraverso i quali vengono presentati i risultati - significatività statistica vs rilevanza clinica

98 Sample size degli studi
Il calcolo del sample size fa in modo che il nostro studio abbia la potenza statistica per giungere a risposte sufficientemente affidabili seppur sempre su un piano probabilistico

99 Perché è importante dimensionare correttamente uno studio?
Si studia un effetto in un campione con l’obiettivo di proiettare la conoscenza di tale effetto nella popolazione, MA Se il campione è TROPPO PICCOLO la stima dell’effetto non sarà sufficientemente precisa, e anche questo può non essere etico Se il campione è TROPPO GRANDE ciò non è etico e comporta uno spreco di risorse

100 Il sample size deve essere definito per tutti gli studi?
Laddove è possibile, è certamente auspicabile (anche per gli studi osservazionali) Il calcolo del sample size diventa però difficilmente proponibile negli studi a carattere esploratorio

101 Ipotesi: 1% 3% 2.4% TERSICORE
G. Scannapieco, G. Gussoni et al. Thromb Haemost 2010 TERSICORE Ipotesi: in pazienti ricoverati in reparti di lungodegenza, casi per documentare, in modo sufficientemente affidabile, e con intervallo di confidenza della stima del 95%, una frequenza del TEV sintomatico 1% 3% 2.4% Frequenza osservata in pazienti 101

102 Esempio: 2 ospedali 200 ricoveri/giorno 50% M/F 20 ricoveri/giorno

103 In quale dei due sarà più probabile che ciò accada?
Esempio: 2 ospedali Un giorno in uno dei due ospedali casualmente il numero di femmine ricoverate è doppio rispetto ai maschi In quale dei due sarà più probabile che ciò accada?

104 DIMENSIONE CAMPIONARIA
poche unità sperimentali = elevata probabilità di “errore”

105 Esempio: lancio di monete

106 Esempio: lancio di monete
Se la moneta non è truccata, la probabilità di avere testa o croce dovrebbe essere del 50% Se faccio 3 lanci è possibile che venga 3 volte testa e allora potrei pensare che se lancio una moneta esce sempre testa Ma se la lancio 30 volte, e la moneta non è truccata….. vi aspettereste che uscisse 30 volte testa? Probabilmente mi avvicinerò al teorico 50:50

107 Il sample size di uno studio ......
Viene determinato in funzione della verifica dell’obiettivo primario ("primary end-point") dello studio L’obiettivo primario non necessariamente è il più importante in assoluto da un punto di vista clinico es. mortalità, ma deve essere comunque clinicamente rilevante PA per lo studio di un anti-ipertensivo prevalenza di una malattia in uno studio epidemiologico

108 Principali determinanti del calcolo
del sample size Errore di tipo I : Viene fissato un limite (es o 0.01) che rappresenta (o errore ) la probabilità massima di avere un falso positivo (es. 5% o 1%)‏ Errore di tipo II: Si ammette in genere in misura di 0.20 – 0.10, che (o errore ) rappresenta la probabilità massima di avere un falso negativo (es. 20% o 10%)‏ La potenza del test (1- , es – 0.90) è la probabilità di individuare tale differenza (es. 80% - 90%)‏ Entità dell’effetto atteso (es. differenza di riduzione della pressione arteriosa fra trattamento A e B), e variabilità della misura (es. PA)‏

109 Una formula matematica .... n = (1+1/)  (z/2+z)2  (/)2
Non inventatevi statistici, trovatene uno bravo e aiutatelo per le informazioni che gli servono CONSIGLIO  = Rapporto Allocazione z = Quantile distribuzione gaussiana standardizzata  = Prob. Errore tipo I  = Prob. Errore tipo II  = Entità dell’Effetto  = Deviazione Standard variabilità

110 Chi definisce i parametri e come
 Il ricercatore, in funzione del disegno dello studio z Si ottengono da tabelle predefinite, sulla base di  e  Di solito di comune accordo fra ricercatore e statistico, in funzione degli obiettivi dello studio e della sua fattibilità a b 

111 Chi definisce i parametri e come
 La definizione delle ipotesi di effetto e variabilità e’ il compito più critico che spetta al ricercatore Da studi precedenti con outcome simile Da studi pilota (esterni o interni allo studio)‏ Determinare  utilizzando la seguente regola: Range / 4 Scegliere un  clinicamente rilevante e realistico

112 Effetto atteso e sample size
Un effetto clinicamente rilevante potrebbe essere definito come il minimo beneficio ottenibile in uno studio, tale da indurre il medico a cambiare strategia nei confronti del paziente

113 Un esempio di calcolo di sample size .....
L’obiettivo è valutare un’ eventuale differenza per la pressione sistolica fra due trattamenti anti-ipertensivi somministrati a due gruppi indipendenti di pazienti. Supponiamo di avere prefissato  un rischio d'errore di tipo I :  = 0.05,  un rischio d'errore di tipo II:  = 0.10,  una stima della differenza fra trattamenti  = 5 mmHg  una stima della deviazione standard è  = 12 mmHg un rapporto di allocazione fra trattamenti  = 1 : 1 n = (1+1/)  (z/2+z)2  (/)2 = 2  ( )2  (12/5)2 = 99 Per il mio studio sono dunque necessari 198 elementi (99 per gruppo)

114 Un esempio di calcolo di sample size .....
L’obiettivo è valutare un’ eventuale differenza per la pressione sistolica fra due trattamenti anti-ipertensivi somministrati a due gruppi indipendenti di pazienti. Supponiamo di avere prefissato  un rischio d'errore di tipo I : =0.05,  un rischio d'errore di tipo II: =0.10,  una stima della differenza fra trattamenti  = 5 mmHg  una stima della deviazione standard è  = 12 mmHg un rapporto di allocazione fra trattamenti  : 1 = 1 : 1 n = (1+1/)  (z/2+z)2  (/)2 = 2  ( )2  (12/5)2 = 99 Per il mio studio sono dunque necessari 198 elementi (99 per gruppo) E se ipotizzo una differenza fra i trattamenti maggiore es. 7 mmHg, il sample size aumenterà o diminuirà

115 Un esempio di calcolo di sample size .....
L’obiettivo è valutare un’ eventuale differenza per la pressione sistolica fra due trattamenti anti-ipertensivi somministrati a due gruppi indipendenti di pazienti. Supponiamo di avere prefissato  un rischio d'errore di tipo I :  = 0.05,  un rischio d'errore di tipo II:  = 0.10,  una stima della differenza fra trattamenti  = 7 mmHg  una stima della deviazione standard è  = 12 mmHg un rapporto di allocazione fra trattamenti  = 1 : 1 n = (1+1/)  (z/2+z)2  (/)2 = 2  ( )2  (12/5)2 = 61 Per il mio studio sono dunque necessari 122 elementi (61 per gruppo)

116 Un altro esempio di calcolo di sample size .....
Riprendiamo l’esempio precedente con l’unica differenza che siamo ora interessati a saggiare un’ eventuale differenza sulle proporzioni di soggetti con pressione sistolica < 130 mmHg (responders) al termine del trattamento  un rischio d'errore di tipo I :  = 0.05,  un rischio d'errore di tipo II:  = 0.10,  una stima della proporzione di responders nel controllo: 0= 0.20  una stima della proporzione di responders nel test: a= 0.30 un rapporto di allocazione fra trattamenti  = 1 : 1 n = (1+1/)  {z/2  [0  (1 - 0)]½ + z  [a  (1 - a)]½ }2  (1/)2 n = 2  {1.960  [0.2  (1 – 0.2)]½  [0.3  (1 – 0.3)]½ }2  (1/0.1)2 =376 In questo caso sarà necessario un campione totale di 752 elementi (376 per gruppo

117 Popolazioni negli studi
Intention To Treat: include tutti i pazienti randomizzati, a prescindere dal fatto che abbiano ricevuto o meno il trattamento sperimentale, dalla aderenza allo studio, dalla eventuale presenza di violazioni del protocollo etc. Per Protocol: include i pazienti che hanno completato l’esposizione al trattamento prevista dal protocollo, per i quali siano disponibili dati sull’end-point primario, e che non abbiano presentato violazioni maggiori del protocollo Safety Population: include tutti i pazienti randomizzati che abbiano ricevuto almeno una dose di farmaco

118 Analisi ITT & PP L’ipotesi affrontata con analisi ITT è pragmatica
effectiveness della terapia in un paziente del "mondo reale". L’ipotesi affrontata da una analisi PP è di tipo esploratorio gli effetti biologici (efficacy) della terapia stimati in un contesto “ideale” con osservanza della terapia Entrambe le analisi sono importanti da un punto di vista scientifico e Regolatorio

119 Sezione statistica del protocollo
Deve comprendere la descrizione dei principali contenuti e metodi dell’analisi statistica che verrà effettuata alla fine dello studio o durante lo stesso, in caso di interim analysis Nello specifico, fra gli altri : Elenco degli obiettivi primari, secondari etc., per efficacia e sicurezza Dettagli sui parametri e sui test statistici, DESCRITTIVI eo INFERENZIALI che si intende utilizzare, e su eventuali analisi particolari es. regressione logistica  multivariata, analisi di sopravvivenza etc., analisi speciali per studi multicentrici ..... Gestione dei drop-outs e dei dati mancanti Termini di conduzione delle interim analyses

120 Come esprimere i risultati di uno studio
Parametri descrittivi Media, mediana, range, quartili, deviazione standard / errore standard …….. Indicatori di efficacia o safety Rischio Relativo, Odds Ratio, Riduzione Relativa del Rischio, Riduzione Assoluta del Rischio, Number Needed to Treat (NNT) / to Harm (NNH)‏

121 Number Needed to Treat E’ il numero di pazienti da trattare (per esempio con un farmaco rispetto a placebo) per evitare un evento

122

123 Number Needed to Treat

124 Number Needed to Treat E’ il numero di pazienti da trattare (per esempio con un farmaco rispetto a placebo) per evitare un evento Fornisce una valutazione indiretta di ordine pratico sull’applicabilità del trattamento sperimentale (costi, peso dell’esposizione a effetti indesiderati etc.)

125 E quel "benedetto" p < 0.05 ?

126 Cosa vuol dire p<0.05? In base ai dati a disposizione la probabilità di sbagliare nell’accettare il risultato osservato è minore del 5% Ho più del 95% di probabilità che l’effetto sia dovuto al trattamento, e meno del 5% che sia casuale.

127 SIGNIFICATIVITA’ STATISTICA
vs RILEVANZA CLINICA I valori di p < p < 0.01 etc. sono importanti ai fini dell’analisi della forza del risultato, e della sua congruità con le ipotesi di studio, ma derivano da convenzioni di carattere probabilistico, non sono un dogma Al valore di p, nella descrizione dei risultati di uno studio, sarebbe opportuno associare altri parametri quali – Riduzione Assoluta di Rischio Riduzione Relativa di Rischio Number Needed to Treat (Harm) Intervalli di Confidenza Quale è la differenza matematica e clinica fra p=0.049 e p=0.051?

128 Divulgazione dei risultati di uno studio
Presentazione orale Abstract congressuale Paper per rivista scientifica …………..

129 Pubblicazione di uno studio clinico
CRITERI GENERALI International Committee of Medical Journal Editors (

130 Il "Registro" degli studi clinici
A livello europeo  EudraCT A livello italiano  Osservatorio per le Sperimentazioni Cliniche Dal 2009 è stato istituito il Registro Nazionale degli Studi Osservazionali, sempre in riferimento a studi focalizzati sul farmaco

131 Publication bias? Meta-analisi e review sistematiche?
Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy NEJM 2008; 358: Publication bias? Meta-analisi e review sistematiche? Facendo riferimento ai lavori pubblicati, il 94% avrebbe dato risultato positivo, mentre dalla revisione FDA tale percentuale sarebbe del 51%

132 La Ricerca Clinica Un esempio pratico

133 Ischemia acuta degli arti
Trattamento essenzialmente chirurgico / endovascolare Nonostante un successo tecnico della rivascolarizzazione chirurgica di  100%, l’ischemia acuta rimane una condizione di rischio non solo per l’arto ma per la vita del paziente

134 STILE study * death, major amputation, ongoing/recurrent ischemia, major complications J Vasc Surg 1996;24:

135 Elevato need terapeutico!
Ischemia acuta degli arti Trattamento essenzialmente chirurgico / endovascolare Nonostante un successo tecnico della rivascolarizzazione chirurgica di  100%, l’ischemia acuta rimane una condizione di rischio non solo per l’arto ma per la vita del paziente Elevato need terapeutico!

136 Trattamento dell’IAA Esiste il razionale per un trattamento
adiuvante alla rivascolarizzazione per ischemia acuta degli arti?

137 Ischemia / reperfusion "No reflow" / "Reflow-paradox"
Depletion of high energy metabolites / breakdown products of dying cells ATP to Adenine Hypoxantine Acidosis, disruption of N+ / K+ pump, Ca++ homeostasis Deranged Ca++ - dependent NO-synthase Increase calcium facilitates conversion of XD to XO Xanthine oxydase Superoxide free radicals ECs swelling dysfunction COX PGI2 synthase Release of cytokines PGI2 by ECs Lipid peroxidation Hypercoagulability Fluid extravasation Cell disruption Inflammation, PMNs / mast-cells activation Microvascular thrombosis Extrinsic compression Collagen exposure PLT aggregation - activation Up-regulation of leukocyte- intercellular adhesion molecules Luminal narrowing Free radicals, AA products, cytokines 14. Here in this flow-chart, than runs from “Ischemia/Reperfusion” to “No-reflow/reflow-paradox” syndrome, we can see the exact points where the iloprost can interfere. Here at this point, if any deficiency of PGI2 exists, or here it can interfere in the PLT-aggregation, or it can interfere in the vasoconstriction/vasodilatation balance, or moreover here, in inflammation, free radicals, as well as cytokines. Synthesis and release TXA2 Change vasoconstriction / vasodilation balance Low flow, sludging, blockage of small vessels,  inflammation "No reflow" / "Reflow-paradox" G de Donato, G Gussoni, GM de Donato : Chir Ital, 2004; 56:

138 Studio pilota - 1994 Principali risultati
Studio in doppio-cieco, placebo-controllato, a gruppi paralleli, per la valutazione dell’incidenza delle complicanze maggiori e gli effetti di iloprost in pazienti sottoposti a tromboembolectomia per occlusione arteriosa acuta degli arti inferiori Principali risultati tendenza ad una riduzione delle complicanze maggiori nel gruppo trattato con il prostanoide Migliori condizioni metaboliche a livello dell’arto affetto (resistenza all’ischemia) nel gruppo iloprost 22. Qualche anno fa presso il Centro di Angiochirurgia dell’Ospedale Nuovo Pellegrini (oggi San Giovanni Bosco) di Napoli è stato dal sottoscritto condotto uno studio in doppio-cieco, controllato vs placebo per valutare gli effetti di Iloprost sull’outcome clinico in pazienti con occlusione arteriosa acuta degli arti e sottoposti ad intervento di tromboembolectomia con cat di Fogarty (analizzando quindi una modalità specifica ed ampiamente utilizzata di trattamento chirurgico dell’ischemia acuta). G. de Donato et al.

139 per uno studio allargato
Open issues per uno studio allargato  Quanti pazienti da studiare per una valutazione ulteriore?  Quale schema di trattamento per iloprost?  Quali pazienti (solo TE o no?) da studiare?

140 Come procedere?  Identificare un Coordinatore per lo studio
 Identificare un Board scientifico di esperti Prima stima delle caratteristiche / dimensioni dello studio ed implementazione di un draft di protocollo  Lista iniziale di centri che potrebbero partecipare allo studio Riunione iniziale dei ricercatori (Investigators’ Meeting) per discutere il draft di protocollo, e condividere una impostazione definitiva dello studio  FATTIBILITA’ ???

141 Il budget di uno studio Assicurazione Project Management (Farmaco)
Stesura protocollo (Farmaco) Elaborazione scheda Project Management Supervisione centri Comitati Etici ……… Assicurazione Costi delle procedure non routinarie Monitoraggio Investigators’ fee Costi accessori (riunioni, pass-through costs, consulenze, presentazione dei dati, pubblicazione, ...)

142 ILAILL – Metodi Studio pilota ILAILL Pazienti N. soggetti Dosaggio
IAA, trattata con TE con Fogarty IAA N. soggetti 30 300 Dosaggio Bolo i.a ng, infusione e.v ng/kg/min 6 ore/die infusione e.v ng/kg/min 6 ore/die Durata del trattamento 3 giorni 4-7 giorni Follow-up 1 mese 3 mesi

143 ILAILL – Obiettivo primario
Incidenza combinata di mortalità e amputazione ad un follow-up di 3 mesi Rate atteso di eventi: placebo 35% iloprost 20% = 0.05 1- = 0.80 Sample size: 300 pazienti

144 ILAILL – Obiettivi secondari
Incidenza degli eventi clinici maggiori (mortalità, IMA, stroke, embolie polmonari o periferiche, re-interventi, amputazione, …) 30 e 90 giorni dopo la rivascolarizzazione Sintomatologia clinica Sicurezza del trattamento

145 25 centri coinvolti circa 100 persone hanno lavorato al progetto 4 riunioni degli Sperimentatori 260 visite di monitoraggio circa dati raccolti

146 Totale pazienti arruolati
ILAILL - Risultati Totale pazienti arruolati 300 Placebo: n = 151 Iloprost: n = 149

147 Caratteristiche dei pazienti - Età
ILAILL – Risultati Caratteristiche dei pazienti - Età Placebo (media ± DS) ± 12.1 anni (range ) Iloprost (media ± DS) 74.3 ± 11.1 anni (range 28-95) %

148 ILAILL - Anamnesi e patologie concomitanti

149 In corso di studio …..  In corrispondenza con l’esecuzione della prima Interim Analysis, prevista all’arruolamento dei primi 150 pazienti, emergono due considerazioni La velocità di arruolamento è sensibilmente più bassa rispetto a quanto preventivato La frequenza di complicanze maggiori (morte + amputazione), nella popolazione complessiva (iloprost e placebo) è decisamente inferiore rispetto alle ipotesi di studio (<15% vs 27,5%) Continuando così, lo studio è destinato a fallire

150 Cosa può essere successo ?
Abbiamo sbagliato le ipotesi di studio - Il farmaco è talmente efficace da annullare le complicanze (???) - Le complicanze sono molto meno frequenti di quanto ipotizzato (?) E’ successo qualcosa, nella conduzione dello studio, che ne ha modificato le caratteristiche rispetto al protocollo

151 Arruolamento dei pazienti
Rate CONSECUTIVITA’ Aderenza della casistica all’ipotesi di studio Influenza sui risultati?

152 Studio ILAILL Incidenza eventi in un centro prima dell’applicazione di “screening log” % N=9

153 Studio ILAILL Incidenza eventi in un centro prima e dopo applicazione “screening log” N=39 % N=9

154 ILAILL – Tollerabilità – Eventi avversi
Pazienti con EA: Placebo 76 (50.3%) Iloprost 78 (52.3%) * ** % * p < 0.001; ** p = 0.04

155 ILAILL – Risultati – Eventi clinici
* * Analisi di Cox

156 ILAILL – Stima di Kaplan-Meier per la sopravvivenza

157 Era formalmente un obiettivo secondario, quindi il risultato
RIGORE METODOLOGICO ‏ Solo i risultati che riguardano l’obiettivo primario di uno studio possono fornire indicazioni per la pratica clinica Era formalmente un obiettivo secondario, quindi il risultato non ha alcun valore? G. de Donato, G. Gussoni et al., Ann Surg 2006 157

158 RIGORE METODOLOGICO (ACRITICO)‏
Se da uno studio emerge un risultato per il quale quello studio non era pianificato, quel risultato non ha valore regolatorio (e scientifico) X Secondo questo criterio, siccome Cristoforo Colombo cercava le Indie, l’America non esisterebbe 158

159 will be of great interest to clinicians caring for patients
“…These results will be of great interest to clinicians caring for patients with acute ischemia …” Reviewer  1, Annals of Surgery

160 La ricerca clinica appare sempre più sfidante
I costi per la ricerca tendono a crescere, e le risorse disponibili sono sempre più limitate Dicotomia mega-trials vs medicina personalizzata L’interesse tende a spostarsi dal "nuovo" all’ "innovativo" I margini per la innovazione si riducono progressivamente Gli obiettivi della ricerca si orientano verso il clinical outcome piuttosto che verso end-points "surrogati " Un approfondimento delle conoscenze metodologiche ed un miglioramento della qualità diventano esigenze ineludibili 160

161 Di cosa ha bisogno la ricerca
Condizioni normative e di contesto (es. economiche) più favorevoli Buone idee Non perdere mai di vista l’obiettivo, che deve essere quello di offrire agli ammalati una assistenza sempre migliore

162 Identificare (e realizzare
Identificare (e realizzare!) forme di ricerca che sappiano coniugare il rigore metodologico con l’esigenza di meglio rappresentare la realtà clinica, integrando così le evidenze fornite dai RCTs Orientare i nostri sforzi di ricerca ad affrontare i bisogni rilevanti per l’ammalato

163 Curare un paziente con scompenso cardiaco può magari voler dire anche …..

164 The new vision of Medicine
4P’ Predictive Preventive Personalized Participatory

165 E cosa può fare ognuno di noi?

166 Assistenza Ricerca - L’assistenza fornisce impulso e indirizzi alla ricerca La ricerca propone conoscenze e strategie da utilizzare in ambito assistenziale Il partecipare a progetti di ricerca favorisce la crescita culturale e un miglioramento della qualità assistenziale 166

167 E cosa può fare ognuno di noi?
Non smettere di pensare che da ognuno di noi può venire una buona idea Ricordare che ognuno di noi può avere una buona idea, ma difficilmente da soli riusciremo a portarla avanti

168 Le sei fasi di uno studio
Entusiasmo Disillusione Panico Ricerca del colpevole Punizione dei partecipanti Beatificazione degli assenti Bert Spilker

169 per la Vostra attenzione
Grazie per la Vostra attenzione Gualberto

170 Metodologie della Ricerca
Gualberto