La peritonite sclerosante incapsulante: Eziopatogenesi

Presentazione sul tema: "La peritonite sclerosante incapsulante: Eziopatogenesi"— Transcript della presentazione:

1 La peritonite sclerosante incapsulante: Eziopatogenesi
Silvio V Bertoli IRCCS Multimedica, Sesto SG - Milano

2 Sclerosi - Neoangiogenesi
Sclerosi (spessore sottomesoteliale) Neoangiogenesi Neoangio Williams J et al J Am Soc Nephr 2002 (13; 470-9)

3 Lesioni Istopatologiche della Membrana Peritoneale
Perdita di mesotelio Fibrosi submesoteliale Neoangiogenesi

4 Membrana Peritoneale Alterazioni istopatologiche secondarie a esposizione prolungata alle soluzioni peritoneali biocompatibili Ripetuti episodi di infezioni peritoneale Infiammazioni croniche tipiche di condizioni di uremia

5 Epidemiologia Prevalenza: 1 - 3% a seconda del tempo di osservazione
Mortalità: 30 – 50 % Tempo medio in DP: 4-6 anni Frequente diagnosi DOPO il Drop Out (HD, Trapianto) Brown et al, Encapsulating Peritoneal Sclerosis in the New Millennium: A National Cohort Study. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1222–1229, 2009.

6 Le Evidenze Cliniche EPS è frequente in DP a lungo termine
Il tempo in DP ha un ruolo importante In alcuni casi la peritonite è un fattore di rischio In molti casi si manifesta dopo la sospensione della DP

7 I protagonisti Elementi cellulari Mediatori infiammatori
Mesotelio Fibroblasti Mediatori infiammatori Prodotti di glicazione (AGE) Fattori DP-correlati Bioincompatibilità (GDP, pH, Stress ossidativo) Durata della DP Peritoniti

8 Cellule Mesoteliali Sono fondamentali nel preservare la membrana peritoneale integra Sono cellule “attive”, che rispondono agli stimoli dannosi con produzione di citochine, prostaglandine, NO, fattori di crescita, etc Le soluzioni di DP danneggiano le cellule mesoteliali con diversi meccanismi Il Ca-125 peritoneale (appearance rate) è un marcatore indiretto del mesotelio

9 Mobilizzazione Mesotelio
Immunoistochimica per citocheratine (mesotelio): A) prima della DP C) dopo DP Le cellule mesoteliali sono migrate verso gli strati profondi (fibroblasti) Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348;

10 Fibroblasti Producono direttamente il collagene e la fibrosi
Richiamano Macrofagi (MCP-1) Nella EPS hanno una alterata adesione alla matrice extracellulare Proliferazione policlonale Crescita e proliferazione (in vitro) stimolate dall’effluente peritoneale dei pazienti con EPS

11 Deplezione di Fibroblasti
Modello sperimentale (topo) Riduzione della fibrosi dopo inibizione dei fibroblasti MASUGAYAY et al: Clin Exp NEPHROL 150-6;

12 Citochine Studi in vitro hanno dimostrato un effetto pro-fibrotico delle citochine infiammatorie: IL – 1 B IL – 6 IL – 8 TGF – b – 1 Hepatocyte GF PDGF-AB Tutti questi fattori sono aumentati nell’effluente dei pazienti con EPS

13 TGF - beta Induce in modelli sperimetali la trasformazione di cellule mesoteliali in fibroblasti Inoltre aumenta lo spessore della matrice Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348;

14 Effettori non proteici
Prostaglandine, cicline e trombosani sono sintetizzate dalla COX-2 in risposta agli stimoli infiammatori Hanno un ruolo “pro” proliferativo YONG-LIM et al, NDT 24:

15 Prodotti di Glicazione (AGE)
Prodotti non enzimatici di glicazione proteica (diabete/glucosio) Non hanno un ruolo funzionale specifico Esiste un recettore (R-AGE) in grado di indurre attivazione cellulare (eNOS, Proteina Kinasi C, molecole di adesione, etc) Attivazione TGF-b

16 RAGE e peritoneo In DP è espresso a livello mesoteliale, fibroblastico e vascolare Ridotto con Ab specifici Ab-RAGE riduce fibrosi DE VRIESEAS et al, J.Am. Soc. Nephrology 14;

17 Soluzioni di DP: bioincompatibilità
EFFETTI LOCALI: Glucosio, pH acido, Iperosmolarità, Lattato, Plastificanti, GDPs EFFETTI SISTEMICI: metabolismo citochine rimozione di acqua-soluti Stress ossidativo

18 Stress Ossidativo e GDP
Le soluzioni “standard” danneggiano il mesotelio (CA 125 basso) Soluzioni a bassi GDP aumentano il CA 125 Riduzione del danno mesoteliale causa minore infiammazione WILLIAMS J.D. K.I. vol. 66;

19 Ruolo pH Un pH acido induce dopo 40 giorni lo sviluppo di fibrosi peritoneale, mentre un pH 7 modifica poco la membrana L’esposizione cronica è uno stimolo costante alla fibrosi NAKAMOTO H. et All PDI Vol. 21 suppl.3; 2001

20 CA 125 e pH Soluzioni pH 7 (Lattato/Bic) hanno una buona biocompatibilità e mantengono il mesotelio intatto. GARCIA H. et al, PDI vol. 23; : 2003

21 Conseguenze DP Cosa succede alla membrana peritoneale durante la DP a lungo termine? Sclerosi peritoneale semplice Ispessimento mesoteliale/submesoteliale Neoangiogenesi 97 ± 38 gr 158 ± 49 gr BERTOLI S.V. et al, INT. J. ARTIF. ORGANS 28;

22 Glucosio e citochine Aumento del TGF-B dopo esposizione prolungata a concentrazioni elevate (nero) di glucosio. HUNJOO Ha et al, K.Int. Vel. 59;

23 Icodestrina Argomento dibattuto Non ha glucosio
Associata a peritonite sterile Possibile ruolo proinfiammatorio NON correlata a sviluppo di EPS

24 Tempo di dialisi 57 ± 34 mesi 23 ± 7 mesi Stimoli continui al mesotelio ne inducono nel tempo la perdita e le alterazioni. BERTOLI S.V. et al, Int.J. Artif.Organs 28; , 2005

25 Spessore membrana e tempo
Relazione tra tempo di dialisi e spessore della membrana sotto mesoteliale Grande aumento dopo 4-6 anni WILLIAMS J. et al, J.Am.Soc. Nephr. 13; 470-9, 2002

26 Peritoniti Studio sperimentale (topi) Controverso il ruolo nella EPS
1.67 peritoniti/topo 0.33 peritoniti/topo A 8 settimane i topi con più peritoniti avevano più fibrosi Controverso il ruolo nella EPS Mortier S. et al: PDI 23; :2003

27 Stimoli infiammatori peritoneali
Alterazioni mesoteliali Citochine -> peristenza dell’infiammazione Fibrosi – Sclerosi semplice YONG-LIM et al, NDT 24: , 2009

28 Meccanismi di fibrosi peritoneale
Stimoli diversi nel tempo aumentano la composizione della matrice extracellulare La sclerosi semplice non ha un carattere evolutivo nel tempo Fraser D.J. et al, NDT vol 24: , 2009

29 Circolo Vizioso Noxae Citochine Mesotelio Macrofagi Fibroblasti
Fibrosi

30 Evoluzione “a step” successivi
Transplantation? Primo “hit”: fattori DP-correlati Secondo “hit”: necessario per sviluppare EPS

31 Dalla SS alla EPS? Substrato genetico individuale
Necessita di un “secondo” evento Sospensione della peritoneale Peritoniti (>> fungine) Terapia immunosoppressiva (CsA-FK) Altri fattori non noti EPS non correlata a DP Rara nell’uomo Patologia veterinaria

32 EPS non DP-correlata Malattia rara
Descritta nel 1907 per la prima volta Yoshindo Kawaguchi, et al. ENCAPSULATING PERITONEAL SCLEROSIS: DEFINITION, ETIOLOGY, DIAGNOSIS, AND TREATMENT Peritoneal Dialysis International, Vol. 20, Suppl. 4, 2000

33 Fattori di rischio di EPS non DP
Condizioni che predispongono a un “second hit” Possibili eventi che si comportano da “second hit”

34 Conclusione Determinare quali fattori siano in grado di portare dalla SS alla EPS è di fondamentale importanza per impostare una strategia preventiva/terapeutica Identificare quali pazienti siano “per se” ad aumentato rischio di sviluppare EPS (varianti genetiche, diversa espressione di citochine) potrà essere importante nella loro gestione clinica.

35 Banca DNA www.regenet.com