15° Congresso Mondiale di Ginecologia Endocrinologica

Presentazione sul tema: "15° Congresso Mondiale di Ginecologia Endocrinologica"— Transcript della presentazione:

1 15° Congresso Mondiale di Ginecologia Endocrinologica
Mestruazioni : fisiopatologia, infiammazione, dolore e comorbidità. Quale terapia? Alessandra Graziottin, MD Direttore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica H.San Raffaele Resnati, Milano Presidente, Fondazione Graziottin per la cura del dolore nella donna - Onlus

2 Per approfondire www.fondazionegraziottin.org

3 Che cosa le nonne non sapevano?
Domanda 1 Che cosa le nonne non sapevano? A.Graziottin, 2012

4 MESTRUAZIONI E SALUTE: QUELLO CHE LE NONNE NON SAPEVANO
a) NUMERO DI FIGLI PER DONNA IN ITALIA 1994 1964 Fonte: M. VENTISETTE, Le generazioni femminili italiane del e le loro discendenti, relazione presentata alle «Giornate di studio sulla popolazione», Roma, 7-9 gennaio 1997. Elaborazione di dati ISTAT dal 1946 in poi OGGI: l’Italia si colloca tra i paesi a bassa fecondità, con 1,41 figli per donna secondo le stime del (ISTAT, Rapporto NOI Italia 2012)

5 IL VALORE DELLA MATERNITÀ E IL “MITO” DELLA FAMIGLIA NUMEROSA

6 MESTRUAZIONI E SALUTE: QUELLO CHE LE NONNE NON SAPEVANO
b) ETÀ MEDIA AL PRIMO PARTO 29-37 anni Fonte: Istat, Previsioni della popolazione residente per sesso, età e regione dal al OGGI: in Italia l’età media al parto continua a crescere, attestandosi a 31,3 anni (ISTAT, Rapporto NOI Italia 2012)

7 MESTRUAZIONI E SALUTE: QUELLO CHE LE NONNE NON SAPEVANO
b) ETÀ MEDIA AL PARTO NEI PAESI UE OGGI: l’Italia presenta la più elevata età media al parto (alla pari con l’Irlanda) Fonte: Eurostat, Demography Raporto ISTAT NOI Italia 2012

8 MESTRUAZIONI E SALUTE: QUELLO CHE LE NONNE NON SAPEVANO
c) LA SPERANZA DI VITA OGGI: l’aspettativa di vita alla nascita delle donne è di 40 anni in più rispetto a 100 anni fa (ISTAT, Rapporto NOI Italia 2012).

9 MESTRUAZIONI E SALUTE: QUELLO CHE LE NONNE NON SAPEVANO
LA NATURA NON CI HA “PROGRAMMATE” PER AVERE COSÌ TANTI CICLI MESTRUALI NELL’ARCO DELLA VITA 1910 in media ogni donna aveva 4 figli (per ogni gravidanza un’interruzione di 3 anni del ciclo mestruale, fra gravidanza e allattamento) con punte molto più elevate (fino a figli) aspettativa di vita = 47,3 anni = circa 32 anni di vita fertile altissimo numero di aborti spontanei e volontari amenorree dovute a varie cause (cattiva alimentazione, ecc.) = una donna non aveva più di circa 150 cicli nella vita 2012 aspettativa di via = 84 anni = vita fertile di 38 anni 1 figlio in media per donna con un periodo medio di allattamento di 6 mesi (per ogni figlio si ha un’interruzione del ciclo mestruale per circa 15 mesi) = una donna ha circa cicli nella vita NELL’ARCO DI UN SECOLO LE MESTRUAZIONI VISSUTE DALLA DONNA SI SONO PIÙ CHE TRIPLICATE A. Graziottin 2012

10 vissuto mestruale oggi?
Domanda 2 Qual è il vissuto mestruale oggi? A.Graziottin, 2012

11 IL VISSUTO MESTRUALE OGGI. 1
350 donne sane sono state arruolate in tre aree test in Italia. Sia alle donne che agli uomini (n=110) che le accompagnavano dal gyn sono stati somministrati dei questionari. In quello degli uomini si chiedeva la loro opinione sull’utilizzo di COC in regime esteso da parte delle loro compagne Solo il 32% delle Italiane preferisce un sanguinamento mensile. • Il 23,7% ogni 3 mesi • Il 26% mai F. Fruzzetti et Al, 2008

12 IL VISSUTO MESTRUALE OGGI. 2
NON È VERO CHE LE DONNE ITALIANE VOGLIONO LA MESTRUAZIONE > Un’italiana su 2 (il 48,4%) non ha mai sentito parlare di flussi abbondanti (contro il 32.1% delle francesi, il 23% delle spagnole, il 19.1% delle tedesche e appena il 17% delle svedesi). > Solo il 10.3% delle italiane ha parlato con il proprio ginecologo di un’eccessiva abbondanza del flusso, contro il 27.3% Svezia, 27.6% Francia, il 29% della Spagna e ben il 32.8% della Germania. LE DONNE ITALIANE HANNO UNA SCARSA CULTURA DELLA MESTRUAZIONE Ricerca in 15 Paesi nel 2011 rivolta a donne tra i 15 e i 49 anni sull’atteggiamento e l’impatto delle mestruazioni Debora Corfield | Eelke Roos | January 2011 | SKIM Ref: A02160

13 I FLUSSI MESTRUALI ABBONDANTI PREZZO IN QUALITÀ DI VITA = SI DIMEZZA
Q21. Please indicate the level of impact your heaviest menstrual flow days have on performing the following activities. Factors Sex life Type and color of clothes you choose to wear Relationship with partner Sport/fitness activities Travel Performance at work/school Ability to participate in social activities Housekeeping duties Attendance at work/school Great Impact 70.2% 60.4% 50.0% 29.5% 41.5% 35.2% 53.2% 30.9% 40.4% 18.5% 16.0% 8.1% 26.6% 10,1% 23.4% 11.1% 18.1% 10.1% n=94 Menstrual flow above average, n=298 Menstrual flow (Below) average

14 Ricerca di mercato sulle abitudini in contraccezione, sanguinamento mestruale e la propensione a posticiparlo. Svolta nel 2009 in 18 Paesi Europei, in donne tra i 15 e i 49 anni Szarewski, Gynecology Forum, 2011

15 In media il 39% ha posticipato il sanguinamento ma il range va dall’85% in Olanda al 10% in Turchia.
25% 75% Szarewski ,Gynecology Forum, 2011

16 Il vissuto mestruale oggi
Certezza di femminilità Segno di salute e fertilità “Seccatura” Causa di sintomi invalidanti e dolore “Maledizione” (“the curse”) Szarewski ,Gynecology Forum, 2011

17 Attenzione! I “vissuti” hanno sempre una solida base biologica!
Conoscere la biologia che sottende i vissuti è prerequisito per comprenderli ed ev. modificarli A.Graziottin, 2012 A. Graziottin, 2011

18 Che cosa succede durante la mestruazione,
Domanda 3 Che cosa succede durante la mestruazione, sia naturale, sia da privazione? A.Graziottin, 2012

19 Fisiologia del ciclo mestruale
testosterone

20 Hypoxia Inflammation Maybin and Critchley
Perimenstrual phase or luteo-follicular transition. Hypoxia Inflammation As the corpus luteum regresses in the late secretory phase, progesterone (P) levels decline. This initiates tissue breakdown and menstruation. Endometrial repair commences during menses and involves resolution of inflammation, repair of damaged blood vessels, and tissue formation. Estradiol (E2) is the dominant hormone in the proliferative phase and governs endometrial remodeling. Maybin and Critchley

21 “Normal” menstruation
Vaginal bleeding is the primary sign of menstruation.  Some women experience additional symptoms around the time of menstruation which are considered normal.  Normal symptoms of menstruation include: abdominal bloating abdominal cramps and cramping fatigue food cravings headaches or migraines mood swings and irritability sore breasts What provokes symptoms? Are they necessary? A.Graziottin, 2012

22 Progesterone withdrawal results in an up-regulation of key inflammatory mediators (chemokines ± IL-8, MCP-1, and also the inducible enzyme responsible for synthesis of prostaglandins ± COX-2). In addition, there is an inhibition of prostaglandin dehydrogenase (PGDH) expression. These local events result in an elevation of local prostaglandin concentrations (PGE and PGF2a) and there may be synergism with the chemokine IL-8. The consequential peri-menstrual influx of leucocytes, macrophages and other cells of haematopoietic origin such as mast cells. These immune cells are in turn sources of cytokines that further augment leucocyte traffic. Moreover, these cells release enzymes such as MMPs along with the MMPs produced by the endometrial stromal cells, the end result is the breakdown of the extracellular matrix and initiation of menstruation.

23 Coincident events of progesterone withdrawal and hypoxia
Progesterone withdrawal results in an up-regulation of inflammatory mediators, production of MMPs, a leucocyte influx and expression of stromal KDR in the upper endometrial zones. There is coincident hypoxia and an up-regulation of VEGF. VEGF binds to its type 2 receptor, KDR and there is a paracrine/autocrine action on the up-regulation of MMP production in the same endometrial upper zone stromal cells. Menstrual sloughing takes place from the superficial regions of the endometrium. Coincident events of progesterone withdrawal and hypoxia

24 Impact of increased vessel diameter on menstrual blood loss.
Decreased expression of vasoconstrictive factors such as prostaglandin F2(PGF2) and endothelin-1 (ET-1), alongside decreased vascular maturity and proliferation, will increase the endometrial vessel radius. As the radius of a vessel is the main determinant of resistance to flow, even small increases in radius will have a large impact on blood loss during menstruation. Maybin and Critchley

25 Endometrial matrix metalloproteinases (MMPs), which increase dramatically at menstruation, are purported to cause the focal tissue breakdown at menstruation. Activated mast cells within the endometrium prior to menstruation have the potential to stimulate MMP production by endometrial stromal cells and to initiate precursor activation, Mast cells are, thus, likely to account for the local nature of endometrial MMP action resulting in foci of tissue breakdown at menstruation.

26 FISIOPATOLOGIA DELLA MESTRUAZIONE 1.
È UN PROCESSO INFIAMMATORIO Il distacco “a stampo” dell’endometrio si associa a iperattività e degranulazione dei mastociti nello strato basale e ad aumento di citochine sistemiche Maggiore è l’aumento di citochine e altri indici infiammatori, maggiore è la sintomatologia algica e depressiva associata alla mestruazione A. Graziottin, 2012

27 FISIOPATOLOGIA DELLA MESTRUAZIONE 2.
LA MESTRUAZIONE NON È NECESSARIA La mestruazione è l’epifenomeno genitale di eventi endocrini ed infiammatori sistemici La salute immunoneuroendocrina richiede la presenza e l’equilibrio di estrogeni,progesterone, testosterone in dosi fisiologiche, NON necessariamente l’epifenomeno mestruale A. Graziottin, 2012

28 In sintesi Più infiammazione significa
La caduta premestruale di estrogeni e progesterone Aumenta la degranulazione dei mastociti e la produzione di molecole infiammatorie Più infiammazione significa più dolore e più sintomi depressivi associati con le mestruazioni A. Graziottin, 2012

29 La mestruazione è biologicamente necessaria?
Domanda 4 La mestruazione è biologicamente necessaria? A.Graziottin, 2012

30 No, è necessario avere un apporto ormonale equilibrato di estrogeni, progesterone e testosterone
La stabilità dei livelli di estradiolo è associata a miglior profilo di benessere rispetto sia alla situazione di maggiore fluttuazione (vedi adolescenza e premenopausa), sia al ciclo stesso A. Graziottin, 2011 A.Graziottin, 2012

31 I FLUSSI MESTRUALI ABBONDANTI I NUMERI E LE CAUSE
Le donne in età fertile che riferiscono episodi meno-metrorragici variano dal 10 al 20% circa, a seconda degli studi e fino al 52% sperimenta flussi mestruali abbondanti a un certo punto della vita. In Italia si stima che il problema riguardi circa 3 milioni di donne*. Le cause: Disfunzionali: - anovulazione - difetto della fase luteale: breve inadeguata Organiche: sistemiche - piastrinopenie - difetti di coagulazione locali - fibromiomi - polipi - adenomiosi - iperplasie e neoplasie ginecologiche * Dato calcolato su donne in età fertile (12-50 anni)

32 I FLUSSI MESTRUALI ABBONDANTI LE CONSEGUENZE
COMORBILITÀ: • Anemia sideropenica (oltre italiane anemiche . Prima della menopausa:12%, dopo la menopausa 5%, uomini è del 2%) • Stanchezza, astenia • Perdita di capelli • Dismenorrea I FMA erodono l’energia vitale, riducono la capacità di studio e di lavoro e l’assertività, feriscono l’immagine di sé, causano dolore A.Graziottin, 2012

33 Qual è il denominatore comune tra mestruazione e sintomi associati?
Domanda 5 Qual è il denominatore comune tra mestruazione e sintomi associati? A.Graziottin, 2012

34 Fisiopatologia della mestruazione
Il distacco “a stampo” dell’endometrio si associa a iperattività e degranulazione dei mastociti nello strato basale e ad aumento di citochine sistemiche Maggiore è l’aumento di citochine e altri indici infiammatori, maggiore è la sintomatologia algica e depressiva associata alla mestruazione che nutre vissuti negativi A. Graziottin, 2011 A.Graziottin, 2012

35 Inflammation: from Latin roots meaning
Time Magazine Cover February 24, 2004 Inflammation: from Latin roots meaning “to set on fire”

36 disturbi dell’umore associati al ciclo
I vissuti negativi dei disturbi dell’umore associati al ciclo I disturbi dell’umore hanno una base infiammatoria potenziata dalla fluttuazione estrogenica A. Graziottin, 2011 A.Graziottin, 2012

37 Stress–immune interactions and depression
Activation of NF-kB = inflammatory response release of the proinflammatory cytokines access of cytokines into the brain (d) cytokine signals participate in pathways known to be involved in the development of depression, including: (i) altered metabolism of relevant neurotransmitters such as serotonin (5HT) and dopamine (DA); (ii) activation of CRH in the paraventricular nucleus (PVN) and the subsequent production and/or release of ACTH and glucocorticoids (cortisol) (iii) disruption of synaptic plasticity through alterations in relevant growth factors [e.g. brain-derived neurotrophic factor (BDNF)] (e) stressors promotes increased outflow of proinflammatory sympathetic nervous system responses (orange). (f) stressors also induce withdrawal of inhibitory motor vagal input [release of acetylcholine (ACh), (g) activation of the mitogen activated protein kinase pathways, inhibit the function of glucocorticoid receptors (GR), thereby releasing NF-kB from negative regulation by glucocorticoids released as a result of the HPA axis in response to stress (blue) Mast cells Depressed patients have been found to have higher levels of proinflammatory cytokines, acute phase proteins, chemokines and cellular adhesion Proinflammatory cytokines have been found to interact with many of the pathophysiological domains that characterize depression, including neurotransmitter metabolism, neuroendocrine function, synaptic plasticity and behavior. Stress, which can precipitate depression, can also promote inflammatory responses through effects on sympathetic and parasympathetic nervous system pathways.

38 Effects of the CNS inflammatory cascade on neural plasticity
Effects of the CNS inflammatory cascade on neural plasticity. Microglia are primary recipients of peripheral inflammatory signals that reach the brain. Activated microglia, in turn, initiate an inflammatory cascade whereby release of relevant cytokines, chemokines, inflammatory mediators, and reactive nitrogen and oxygen species (RNS and ROS, respectively) induces mutual activation of astroglia, thereby amplifying inflammatory signals within the CNS. Cytokines, including IL-1, IL-6, and TNF-alpha, as well as IFN-alpha and IFN-gamma (from T cells), induce the enzyme, IDO, which breaks down TRP, the primary precursor of 5-HT, into QUIN, a potent NMDAagonist and stimulator of GLU release. Multiple astrocytic functions are compromised due to excessive exposure to cytokines, QUIN, and RNS/ROS, ultimately leading to downregulation of glutamate transporters, impaired glutamate reuptake, and increased glutamate release, as well as decreased production of neurotrophic factors. Of note, oligodendroglia are especially sensitive to the CNS inflammatory cascade and sufferdamage due to overexposure to cytokines such as TNF-alpha, which has a direct toxic effect on these cells, potentially contributing to apoptosis and demyelination. The confluence of excessive astrocytic glutamate release, its inadequate reuptake by astrocytes and oligodendroglia, activation of NMDA receptors by QUIN, increased glutamate binding and activation of extrasynaptic NMDA receptors (accessible to glutamate released from glial elements and associated with inhibition ofBDNFexpression), decline in neurotrophic support, and oxidative stress ultimately disrupt neural plasticity through excitotoxicity and apoptosis. 5-HT, serotonin; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; CNS, central nervous system; GLU, glutamate; IDO, indolamine 2,3 dioxygenase; IFN, interferon; IL, interleukin; NMDA, N-methyl-D-aspartate; QUIN, quinolinic acid; RNS, reactive nitrogen species; ROS, reactive oxygen species; TNF, tumor necrosis factor; TRP, tryptophan. BIOL PSYCHIATRY 2009;65:732–741

39 NEW READINGS OF DEPRESSION (13.782 papers!)
As a systemic disease As an inflammatory condition, Rakel RE. Depression. Prim Care 1999;26(2): , Trivedi MH. The link between depression and physical symptoms. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2004;6(Suppl 1):12-16, Burt VK. Plotting the course to remission: the search for better outcomes in the treatment of depression. J Clin Psychiatry 2004;65 Suppl 12:20-25. Graziottin & Serafini, Menop.Int, 2009; Dinan TG, Curr Opin Psychiatry 22(1):32-6, 2009. Johansson et Al, Am Heart J. Jun;161(6):1053-9, 2011.

40 EATING OURSELVES TO DEATH AND DESPAIR:
THE CONTRIBUTION OF ADIPOSITY AND INFLAMMATION TO DEPRESSION Richard C. Shelton and Andrew H. Miller Prog Neurobiol. 2010 August; 91(4): 275–299 People with inflammatory diseases such as cardiovascular disease and psoriasis have elevated rates of depression; Many people administered inflammatory cytokines such as interferon α develop depression that is indistinguishable from depression in non-medically ill populations; A significant proportion of depressed persons show upregulation of inflammatory factors such as IL-6, C-reactive protein, and TNFα; Inflammatory cytokines can interact with every pathophysiologic domain relevant to depression, including neurotransmitter metabolism, neuroendocrine function, and synaptic plasticity.

41 Conclusione a La fluttuazione estrogenica,
associata ad aumento di molecole infiammatorie precipita i disturbi dell’umore in soggetti predisposti A.Graziottin, 2011 A.Graziottin, 2012

42 I disturbi gastrointestinali hanno una base infiammatoria
b. I vissuti negativi dei disturbi gastrointestinali associati al ciclo I disturbi gastrointestinali hanno una base infiammatoria potenziata dalla fluttuazione estrogenica A.Graziottin, 2012

43 EFFETTO DELLE MESTRUAZIONI SUI SINTOMI DIGESTIVI IN DONNE CON E SENZA IBS
* * * Media severità sintomi * * * Heitkemper et al, Am J GE 2003; 98: * p<0.001 vs controls Cortesia di V. Stanghellini, 2011 Cortesia di V. Stanghellini, 2012

44 Neuro-Immune Interactions in the GI Tract
The largest body’s immune organ Richly innervated by the ENS Nerve fiber Neuropeptide receptors Neuropeptide receptors on immune cells Receptors for immune mediators Receptors for immune mediators on nerves Mast Cell Functional cross-talk Courtesy of V. Stanghellini, 2012

45 Activated mast cells in close proximity to colonic
nerves correlate with abdominal pain in IBS Tryptase +ve cells Tryptase Severity of abdominal pain (VAS) 4 * p = 0.005 3 pmol/min/mg 2 r = 0.75 p = 0.001 1 HC IBS 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 N° mast cells < 5 mm to nerves Cortesia di V. Stanghellini, 2011 Barbara et al, Gastroenterology 2004

46 Conclusione b La fluttuazione estrogenica mestruale,
associata ad aumento di molecole infiammatorie precipita i disturbi gastrointestinali in soggetti predisposti A.Graziottin, 2012

47 c. I vissuti negativi del dolore mestruale associato al ciclo
Il dolore mestruale ha una base infiammatoria potenziata dalla fluttuazione estrogenica A.Graziottin, 2011 A.Graziottin, 2012

48 FMA e dolore mestruale La dismenorrea è il sintomo principe dei FMA
La perdita di sangue abbondante (metrorragia) è in assoluto tra le caratteristiche del flusso quella che aumenta di più la dismenorrea (OR 4.73; CI ) Anche la durata (menometrorragia) aumenta la dismenorrea (con OR 2.38; CI ) [1] [1] Pallavi, Latthe Systematic review BMJ 2006 Apr 1; 332 (7475). Sono stati considerati rispettivamente 3 studi randomizzati per la quantità e 5 studi randomizzati per la durata. La dismenorrea è il sintomo principe dei FMA

49 fattori di rischio ostetrico/ginecologici
Dismenorrea: fattori di rischio ostetrico/ginecologici Pallavi Latthe et Al, Factors predisposing women to chronic pelvic pain: systematic review BMJ 332; , 2006

50 FMA: astenia, anemia, dismenorrea e depressione
ansia/ depressione anemia/ astenia dismenorrea A.Graziottin, 2012

51 FMA, anemia e depressione
La carenza di ferro è significativamente più elevata nelle donne depresse rispetto a quelle sane: 40,3% contro 23.8%. M Vahdat Shariatpanaahi et al., The relationship between depression and serum ferritin level, European Journal of Clinical Nutrition (2007) 61, 532–535

52 FMA, anemia e funzione cognitiva
L’anemia sideropenica riduce: capacità di concentrazione attenzione memoria Responders;  Non responders Laura E Murray-Kolb and John L Beard, Iron treatment normalizes cognitive functioning in young women, Am J Clin Nutr 2007;85:778–87

53 Quale terapia nell’adolescente
Domanda 6 Quale terapia nell’adolescente in caso di cicli abbondanti e/o dismenorrea ? A.Graziottin, 2013

54 Opzioni di trattamento
Non-Hormonal Hormonal Surgical NSAIDs LNG-IUS Endometrial ablation Antifibrinolytics COCs Endometrial resection Progestogens Hysterectomy COC, combined oral contraceptive; LNG-IUS, levonorgestrel-releasing intrauterine system; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs. Not all therapies are licensed for the treatment of heavy menstrual bleeding in all territories.

55 Medical treatments in idiopathic HMB
NSAIDs Tranexamic acid Progestogens LNG-IUS COCs (EE+P) Mean bleeding reduction* 12–39%1 40–60%2,13 Label use 0–22%4–8 off-label 37–87%1,9 71–88% at 6 months and 84–96% at 12 months 8,10,14,15 35–43%1,14 Patient satisfaction No evidence Approx. 50%3 22% for norethisterone9 89%11 87.2%12 Safety (potential ADRs as mentioned in NICE guidelines) Indigestion, diarrhoea, worsening of asthma peptic ulcers with possible bleeding and peritonitis Indigestion, diarrhoea, headaches Weight gain, bloating, breast tenderness, headaches, acne (but all usually minor and transient), depression Irregular bleeding that may last >6 months, breast tenderness, acne, amenorrhoea, uterine perforation Mood changes, headaches, nausea, fluid retention, breast tenderness, VTE, stroke Fraser IS, et al. Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia. Aus NZ J Obst Gyn (1):66-70 Fraser IS, et al. A benefit-risk review of systemic hemostatic agents. Drug Safety 2008; 31: Preston JT, et al. Comparative study of tranexamic acid and norethisterone in the treatment of ovulatory menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol. 1995;102:401-6 Cameron IT, et al. The effects of danazol, mefenamic acid, norethisterone and a progesterone-impregnated coil in endometrial prostaglandin concentrations in women with menorrhagia. Prostaglandins 1987; 34: Cameron IT, et al. The effects of mefenamic acid and norethisterone on measured menstrual blood loss. Obstet Gynecol. 1990; 76:85-88. Higham JM and Shaw RW. A comparative study of danazol, a regimen of decreasing doses of danazol, and norethindrone in the treatment of objectively proven unexplained menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: Kaunitz A et al. Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System or Medroxyprogesterone for Heavy Menstrual Bleeding. Obstet Gynecol 2010;116:625–32 Irvine GA, et al. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol. 1998;105:592-8 Milsom I, et al. A comparison of flurbiprofen, tranexamic acid, and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 1991;164:979-83 Busfield RA, et al. A randomised trial comparing the levonorgestrel intrauterine system and thermal balloon ablation for heavy menstrual bleeding BJOG 2006;113: Davis A, et al. Triphasic norgestimate-ethinyl estradiol for treating dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol 2000; 96: Lukes AS, et al. Tranexamic acid treatment for heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2010; 116: Shabaan MM, et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine system compared to low dose combined oral contraceptive pills for idiopathic menorrhagia: a randomized clinical trial. Contraception 83 (2011) 48–54 Xiao B, et al. Therapeutic effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of idiopathic menorrhagia. Fertil Steril 2003;79:963-9. *Alkaline haematin 1. Fraser et al. Aus NZ J Obst Gyn 1991;31:66-70; 2. Fraser et al. Drug Saf 2008;31:275-82; 3. Preston et al. BJOG 1995;102: 401-6; 4. Cameron et al. Prostaglandins 1987;34:99-110; 5. Cameron et al. Obst Gyn 1990;76:85-88; 6. Higham et al. AJOG 1993;169; ; 7. Preston et al. BJOG 1995;102:401-6; 8. Kaunitz et al. Obs Gyn 2010;116:625-32; 9. Irvine et al. BJOG 1998;105:592-8; Milsom et al. AJOG 1991;164:979-83; 11. Busfield et al. BJOG 2006;113:257-63; 12. Davis et al.Obs Gyn 2000; 96:913-20; 13. Lukes et al. Obs Gyn 2010;116:865-75; 14. Shabaan et al. Contraception 2011;83:48-54; 15. Xiao et al. Fertil Steril 2003;79:

56 Guidelines review: medical treatment
US Canada UK France Finland Diagnosis/symptom covered AUB and DUB Menorrhagia from AUB Heavy menstrual bleeding Pre-menopausal AUB Menorrhagia Differentiate ovulatory vs. anovulatory + Medical treatment Indication (generally first line unless contraindicated/ patient choice or preserved fertilty not desired) Hormonal COCs Second line Third line‡ Progestogens, oral/injected Third line Fourth line‡ Only in short-term Progestogens, local (LNG-IUS) First line* First line‡ Progestogens, luteal phase Not recommended Non-hormonal NSAIDs Second line† Antifibrinolytics Second line‡§ AUB, abnormal uterine bleeding; COCs, combined oral contraceptives; DUB, dysfunctional uterine bleeding; LNG-IUS, levonorgestrel-releasing intrauterine system; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs. *Recommended as first-line therapy if 12+ months of use is anticipated. †NSAIDs and antifibrinolytics are specified as second-line treatments unless hormonal treatments are not acceptable. Tranexamic acid is the recommended antifibrinolytic. ‡Efficiency ranking. §Tranexamic acid is the recommended antifibrinolytic, and is indicated first-line treatment in those in whom hormonal treatments are contraindicated or immediate pregnancy is desired. 56

57 L’ormone naturale femminile: l’ estradiolo
Lei L’ormone naturale femminile: l’ estradiolo

58 Estradiolo valerato (E2V): Biochimica
E2V (1,3,5[10]-Estratriene-3,17ß-diol-17-valerate E2V è l’estere del 17ß-Estradiolo (E2) E2V viene rapidamente assorbito e idrolizzato a Estradiolo (E2) durante il primo passaggio epatico.  E2V è identico all‘E2 per farmacodinamica e clinica  il monitoraggio della terapia con E2V è possibile grazie alla valutazione dei livelli di E2 1 mg E2V è equivalente a 0.76 mg E2 Modificata da R. E Nappi 2009 Per il corpo della donna è come se l’ovaio lavorasse normalmente 58

59 Estradiolo Valerate (E2V)
59 Estriolo E3 E3 V V V E2 V V V E2 Estrone-solfato V E2 E2 Estradiolo E2 ES ES Estradiolo valerato Tratto Gastro-intestinale Fegato E2 Estrone E2 E2 E1 E1 59

60 Il progestinico: il Dienogest
Lui Il progestinico: il Dienogest

61 DNG ha una maggiore potenza progestogena
rispetto ad altri progestinici 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Noretisterone Gestodene Levonorgestrel Norgestimate Desogestrel Ciproterone acetato Clormadinone acetato Dienogest Indice uterotropo** 1.3 3.0 2.9 1.5 5.0 0.4 6.8 16.7 L’ipotesi secondo cui DNG ha un effetto (ovarico) periferico viene confermata dal calcolo del rapporto esistente tra la dose di inibizione dell’ovulazione e la dose di trasformazione dell’endometrio di diversi progestinici, che dimostra che l’attività uterotropa di DNG è maggiore rispetto a quella di altri progestinici, comunemente utilizzati nei CO [1,2]. DNG sembra avere un forte effetto progestativo sull’endometrio ed una moderata azione antigonadotropa, determinando una forte dissociazione di DNG nella direzione dell’attività (periferica) uterina [1]. A tale riguardo DNG è più un progesterone naturale rispetto ad altri progestinici. Bibliografia Oettel M, Breitbarth H, Elger W, Gräser D, Hubler T, Kaufmann G, et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(Suppl. 1): 2–13. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996; 51(2): 188–215. * Compilato facendo riferimento agli studi farmacologici disponibili ** Dose di inibizione dell’ovulazione (mg/giorno)/dose di trasformazione (mg/ciclo) x 100 61 Kuhl. Druigsi 1996;51:188–215 Oettel. Drugs of Today 1995; 31: 499–516; Dati in archivio 61 61

62 Dosaggio Dinamico con Klaira
3 mg DNG 2 mg E2V 3 mg 2 mg 2 mg 1 mg placebo 1 8 25 27 Numero di giorni Estrogen step-down Progestin step-up The resultant regimen, the Qlaira® dynamic dosing regimen, was further investigated in a Phase II and III clinical trial program, and was shown to be associated with reliable contraceptive efficacy [1] and good cycle control [2]. The regimen is comprised of 26 active tablets (days 1–26) and 2 hormone-free tablets (days 27–28) per cycle. Within each cycle, women receive 22 days of E2V/DNG (days 3–24) and 4 days of E2V only (days 1–2 and 25–26). References Nahum GG, Parke S, Wildt L, Palacios S, Roemer T, Bitzer J. Efficacy and tolerability of a new oral contraceptive containing estradiol and dienogest. Obstet Gynecol 2008; 111(4 Suppl.): 15S (abstract plus poster presentation at the 56th Annual Clinical Meeting of the American College of Obstetricians and Gynecologists: 2008 May 3–7: New Orleans, LA, USA). Parke S, Makalova D, Ahrendt H-J, Mansour D. Bleeding patterns and cycle control with a novel four-phasic combined oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008; 13(1): 94–5 (abstract plus poster presentation at the 10th Congress of the European Society of Contraception: 2008 Apr 30–May 3: Prague, Czech Republic).

63 Giorni di bleeding/spotting
17.3 13.4 21.5 15.9 5 10 15 20 25 Periodo di riferimento 1 (giorni 1-90) Periodo di riferimento 2 (giorni ) Qlaira anni EE/LNG anni Giorni 17,3 13,4 21,5 15,9 Klaira anni p<0,0001 p<0,0001 klaira® was associated with significantly fewer (P<.0001) bleeding/spotting days than Miranova® in reference period 1 (days 1–90) and reference period 2 (days 91–180) [1]. klaira® was also associated with fewer bleeding/spotting episodes than Miranova® during reference period 1 (3.7 vs. 4.1 episodes; P<.0001) and reference period 2 (3.0 vs. 3.1 episodes; P=.0434) 63 1Parke et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008; 13(1): 94–5 (abstract più poster con additional analyses) 63

64 Durata media degli episodi di sanguinamento da sospensione
Giorni 4.47 5.10 4.0 4.5 5.0 5.5 Trattamento Qlaira anni EE/LNG anni 4,47 5,10 Klaira anni 64 Dati in archivio (Rapporto dello studio clinico su Qlaira numero A35644) 64

65 Metabolismo del ferro*
Adjusted mean change at day 196 E2V/DNG Placebo P-value Ematocrito (%) N = 136 +1.5 N = 76 –0.05 p<0.01 Ferritina (ng/mL) N = 137 +8.6 N = 77 –0.4 Emoglobina (g/dL) +0.7 +0.05 p<0.0001 The adjusted mean difference between E2V/DNG and placebo in hemoglobin, ferritin and hematocrit concentrations was +0.6 g/dL (95% CI 0.3–1.0; p<0.0001), +8.2 ng/mL (95% CI 3.5–12.9; p<0.01) and +1.6% (95% CI 0.5–2.6; p<0.01) respectively. Fraser et al., abstract and oral presentation held on 06 October 2009 at FIGO meeting, Capetown * Intent-to-treat population

66 Reazioni avverse al farmaco
Le reazioni avverse al farmaco in >1% delle donne esposte comprendeva Mastodinia (3,6%) Acne (2,6%) Cefalea (1,9%) Metrorragia (1,9%) Aumento di peso (1.5%) Mastodinia (1,2%) (Gli eventi avversi seri sono stati rari e non è stata dimostrata con certezza la correlazione al farmaco) 66 Nahum et al. Obstet Gynecol 2008; 111(4(Suppl.)): 15S (abstract più poster)

67 Messaggi chiave I plus migliori, oltre la contraccezione
Ridotto numero di giorni di flusso Ridotta perdita di sangue mestruale Nella pratica clinica, più giorni liberi da mestruazione significano: meno dismenorrea miglior qualità di vita minore anemia più alta energia fisica capelli più belli

68 CONCLUSIONE 1 La mestruazione è l’epifenomeno genitale di eventi endocrini ed infiammatori sistemici Il vissuto mestruale è condizionato dagli ormoni sessuali, dalle loro fluttuazioni e dalle conseguenze che esse hanno sul cervello, sull’apparato gastrointestinale, sulle caratteristiche del ciclo, sul dolore A.Graziottin, 2013 © A.Graziottin, 2011

69 CONCLUSIONE 2 Solo il 32% delle Italiane preferisce un sanguinamento mensile; Il 23,7% ogni 3 mesi; Il 26% mai. Necessità di rivedere significato biologico e psicoemotivo della mestruazione, con particolare attenzione a dismenorrea e flussi abbondanti A.Graziottin, 2013 A.Graziottin, 2011

70 CONCLUSIONE 3 La scelta di ridurre l’abbondanza e la durata del ciclo, e il numero stesso di cicli grazie a terapie farmacologiche appropriate, può essere una scelta di salute Merita di essere considerata nelle donne che presentino sintomi mestruali invalidanti e/o vissuti mestruali negativi. A.Graziottin, 2013 A.Graziottin, 2011

71 Grazie per l’attenzione
Titolo Grazie per l’attenzione