Mediterranean School of Oncology CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE

Presentazione sul tema: "Mediterranean School of Oncology CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE"— Transcript della presentazione:

1 Mediterranean School of Oncology CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE
SANDRO BARNI

2 La Storia La chemioterapia primaria fu usata, inizialmente, nella pazienti con tumori mammari localmente avanzati ed inoperabili. Alla fine degli anni 80 dimostrò di aumentare la percentuale di chirurgia conservativa nelle pazienti con tumori operabili ma voluminosi. Da allora, con la disponibilità di farmaci più efficaci, si sta guadagnando una posizione anche nella malattia più limitata. Leggi la diapositiva

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4 Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 13, 2003: pp 2600-2608
SPECIAL ARTICLE International Expert Panel on the Use of Primary (Preoperative) Systemic Treatment of Operable Breast Cancer: Review and Recommendations By Manfred Kaufmann, Gunter von Minckwitz, Roy Smith, Vicente Valero, Luca Gianni, Wolfgang Eiermann, Anthony Howell, Serban Dan Costa, Philippe Beuzeboc, Michael Untch, Jens-Uwe Blohmer, Hans-Peter Sinn, Rolf Sittek, Rainer Souchon, Augustinos H. Tulusan, Tanja Volm, and Hans-Jorg Senn The recommendations, of an international expert panel, for the use of primary systemic therapy in early-stage disease were published in the Journal of Clinical Oncology on July In the following slides I will summarize these recommendations.

5 RECOMMENDED TERMINOLOGY
PST represents the use of medical therapy as the first modality of treatment for a primary malignant tumor. This strategy also has been referred to as - preoperative therapy - induction therapy - neoadjuvant therapy The term PST has been proposed as appropriate. Leggi la diapositiva

6 Prima generazione di Studi randomizzati (1985 -1999)
~5 293 Powles 271 Semiglazov 698 Van der Hage 5 423 Jakesz 9 390 Scholl 1,523 Fisher 10 272 Mauriac Median FU (yr) # patients 1st Author

7 NSABP B-18 Operable Breast Cancer Stratification • Age
• Clinical Tumor Size • Clinical Nodal Status Operation AC x 4 + TAM if >50 yrs. AC x 4 Operation + TAM if >50 yrs.

8 NSABP B-18: Clinical and Pathologic Breast Tumor Response
pCR (63 pts) 9% 36% cCR (249 pts) 4% pNon-Inv (26 pts) 23% cPR (296 pts) 43% pInv (160 pts) cSD + cPD (140 pts) 20%

9 NSABP B-18 Disease-Free and Overall Survival
100 80 60 P = 0.5 P = 0.8 Pts. Events Pts. Events 40 Postop 751 338 Postop 751 218 20 Preop 742 323 Preop 742 221 Year 2 4 6 8 2 4 6 8 Wolmark N: CDC, 2000

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11 Downstaging linfonodi ascellari
Correlazione altamente significativa tra risposta tumorale e stato linfonodale E’ indicata chemioterapia adiuvante per le paz. N+ ?

12 pCR Un Marker di Outcome?

13 La risposta locale si correla alla prognosi?
5 ys OS P < .005 NSABP B18, Fisher JCO 1998 Data confirmed at 8 years , Bethesda, November 2000

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15 La risposta locale si correla alla prognosi?
> pCR > DFS Bonadonna, JCO 1998

16 Barni el al.Oncology, 67: 40-47, 2004

17 LA PRIMA GENERAZIONE DI STUDI RANDOMIZZATI (1985 -1999)
E’ efficace almeno come la CT adiuvante Ottiene downstage del tumore e permette, in una percentuale molto alta, una chirurgia conservativa Ottiene alcune risposte complete patologiche, che correlano con OS

18 ECTO Study Design A S TAM x 5 yrs* ± RT T > 2 cm Stratification: T, ER/PgR, grade S TAM x 5 yrs* ± RT B S TAM x 5 yrs* ± RT C A vs B; B vs C. End-points: disease free & overall survival * since December 2000 in ER+ve and/or PgR+ve only N = 1350 Doxorubicin AT CMF S surgery

19 First report of the European Cooperative Trial in Operable breast cancer (ECTO): effects of primary systemic therapy on local-regional disease 52% 81% Gianni L, ECTO Study Group ASCO 2002

20 Risposte complete patologiche AT  CMF (single cell-cluster <2 mm)
75 65% 50 Patients (%) 25 22% 13% pCR+pNon-Inv Invasive (single cell-cluster <2 mm) Invasive (>2 mm) Gianni L, ECTO Study Group ASCO 2003

21 Probabilità di ottenere una pRC Analisi Multivariata
Category Odds ratio p (95%CI) ER status neg vs pos ( ) P=0.0004 Gianni L, ECTO Study Group ASCO 2002

22 Studio ECTO - Conclusioni
ASCO 2002: elevata percentuale di risposte complete patologiche (22%) dopo trattamento neoadiuvante (ATCMF) con maggior probabilità di ottenere una pRC per le pz HR (-); non c’è differenza invece per età e T di partenza. ASCO 2003: Dati preliminari dimostrano una riduzione del rischio di recidiva dopo trattamento neoadiuvante (ATCMF) e chirurgia conservativa

23 Neoadiuvante sequenziale: Aberdeen TAX301
Prima Fase Seconda Fase Terza Fase Tutte le Pazienti (158) : CVAP x 4 Non Risposta 4 cicli di Docetaxel Tutte le Pazienti: Chirurgia Valutazione Clinica 4 cicli di Docetaxel Risposta R a n d o m 4 cicli di CVAP Smith, JCO 2002 Hutcheon, 3rd EBCC 2002

24 Aberdeen TAX301 Clinical Responses Type of surgery
Breast conservation surgery: Docetaxel 67% CVAP 48% p<0.01 Type of surgery Overall response rate: Docetaxel 94% CVAP 66% P<0.001 Smith, JCO 2002 Hutcheon, 3rd EBCC 2002

25 Pathologic Complete Responses
Aberdeen TAX301 Pathologic Complete Responses 34 16 Smith, JCO 2002 Hutcheon, 3rd EBCC 2002

26 Docetaxel aumenta significativamente la DFS e la OS
Aberdeen TAX301 Overall Survival Disease Free Survival time (months) 60 50 40 30 20 10 Survival probability 1.0 .9 .8 .7 docetaxel CVAP p=0.05 Log Rank Test Docetaxel aumenta significativamente la DFS e la OS Smith, JCO 2002 Hutcheon, 3rd EBCC 2002

27 Conclusions Aberdeen TAX301
Patients who respond to primary CVAP chemotherapy and are randomized to further sequential docetaxel vs CVAP achieve: Higher Clinical ORR (94% vs 66%, p=0.001) Higher pCR rates (34% vs 18%, p=0.035) Higher 3 year DFS (90% vs 71%, p=0.03) Higher 3 year OS (97% vs 84%, p=0.05) Higher rates of Breast Conserving Surgery (67% vs 48%, p=0.01) Patients unresponsive to primary CVAP chemotherapy receiving further sequential docetaxel achieve: 55% Clinical ORR

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42 Riassumendo…. Con 3 - 4 cicli di regimi tradizionali
Possibilità chirurgia conservativa : 70% pCR 5 % circa Con regimi contenenti nuovi farmaci e 6-8 cicli Possibilità chirurgia conservativa : 80% pCR 15% circa Con 6-8 cicli con un regime contenente antracicline seguito da un regime efficace cross non-resistente (TAXANI) Possibilità chirurgia conservativa : 90% pCR 30% circa

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44 Randomised trial in HER2-positive BC: trial design

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49 In vivo chemosensitivity adapted PCT in patients with primary breast cancer GEPARTRIO STUDY
TAC x 4 cCR, cPR TAC x 2 TAC x 4 Non responder R NX x 4 TAC Doc 75 mg/m2 A 50 mg/m2 Cyclo 500 mg/m2 d 1 q 22 NX VNB 25 mg/m2 d 1,8 Capec 2000 mg/m2 d 1-14,q 22 304 pts (276 operable 28 non-operable) Von Minckwitz 2003

50 In vivo chemosensitivity adapted PCT in patients with primary breast cancer GEPARTRIO STUDY
26.3 Neutropenia G3/4 26.2 19 pCR 25 54 45.8 cCR 2 TAC +4 NX% 2 + 4 TAC% 6 TAC% TOT% 45.8 “Response after 2 cycles can identify pts with a high or minimal change of achieving a pCR and could be used as an in vivo chemosensitivity test” Von Minckwitz 2003

51 GENE-EXPRESSION PROFILE IN BREAST CANCER
Perou et al, Nature 2000

52 “….transcriptional profiling has the potential to identify a gene expression pattern in breast cancer that may lead to clinically useful predictors of pCR to T/FAC neoadjuvant therapy” J Clin Oncol,2004; 22,

53 Gene profiling can predict the response to primary
Selection of genes differently expressed in pCR and MRD Better predictivity profiles selected by supervised clustering analysis 74 genes selected and prospectivily tested to validate results on 21 pts treated with T/FAC 17 12 MRD 4 3 pCR expected observed Individualized gene profiling of pCR have 75% of probabiltity to predict the pCR Pusztai, ASCO 2003

54 Ci sono fattori predittivi di risposta alla CT ?
ER-poor tumors Increased pCR (4-6 fold) High tumor/ nuclear grade Increased pCR High proliferation index Increased clinical response

55 Problemi non risolti della chemioterapia primaria
Il valore della chirurgia e della radioterapia dopo CT La sequenza ottimale e la combinazione della CT, chirurgia, RT e CT adiuvante Il ruolo delle Targeted therapy con nuovi composti biologici Il ruolo e il timing della ormonoterapia

56 Ci sono schemi di trattamento da raccomandare?
Sono in corso numerosi studi randomizzati con diversi schemi di CT per valutare il ruolo di regimi con taxani di regini sequenziali non-cross resistenti di regimi dose-dense

57 Ci sono schemi di trattamento da raccomandare?
La prima generazione di studi randomizzati ha provato schemi con antracicline e lo schema AC per 4 cicli è probabilmente il piu’ usato, ma ………

58 Studi di nuova generazione
Grandi studi per validare l’accuratezza predittiva del profilo di espressione genica E questa è specifica per un certo farmaco o per molte associazioni di farmaci ? Nuova generazione di studi: Validazione dei profili genetici Specificità delle combinazioni Trattamento ‘per la singola paziente’

59 Studi di nuova generazione
Solo con una accuratezza molto specifica avremo a disposizione un potente strumento per un vero “tailor treatment” per il singolo paziente. Nuova generazione di studi: Validazione dei profili genetici Specificità delle combinazioni Trattamento ‘per la singola paziente’

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