Fase Definizione % CUF I Farmacologia clinica e

Sperimentazioni nell’uomo: fasi e richieste di autorizzazione alla CUF al 31.5.98
Fase Definizione % CUF I Farmacologia clinica e tossicità (dose finding) 5.2 II Indagine clinica iniziale dell’effetto del trattamento 8.7 III Valutazione del trattamento su larga scala IV Farmaco-vigilanza, osservazioni post-marketing

Clinical investigation undertaken in development of an antiarrhythmic device
its clinical application, and its commercial release. AT LEFT: the phases of clinical evaluation and subsequent process. AT RIGHT: other investigations performed for scientific inquiry. IN THE MIDDLE: Interrelations between the processes and their relations to practice guidelines, clinical usefulness, and post-marketing studies from: Saksena: Circulation, 91(7)

SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III
Sperimentazioni Non Controllate Sperimentazioni Controllate, Non Randomizzate: con Controlli Paralleli con Controlli Storici (HCT) Sperimentazioni Controllate e Randomizzate (RCT)

SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE
Tutti i pazienti elegibili ricevono la terapia sperimentale. (Non c’è diretto confronto con pazienti trattati in altro modo). Gli effetti della terapia sperimentale sono valutati in confronto al decorso abituale della malattia, (che si ritiene noto)

SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE
“ finché io viva, mai scorderò l’emozione con la quale ho licenziato dalla mia Clinica i primi malati guariti da endocardite lenta, dalla terribile malattia che fino a poco tempo fa ci obbligava a preannunciare come inevitabile e fatale la morte” Cesare Frugoni

SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE: LIMITI
Variabilità prognostica delle malattie: mortalità nella polmonite di comunità(1): 10.2% (da 0.4 a 31%, in 5 classi di rischio) Evoluzione in AIDS a 9 anni dalla diagnosi di infezione(2): 62% (da 3.6 a 100%) , correlata a CD4 e HIV RNA (1) Fine MJ & al. N Engl J Med 1997; 336: (2) Mellors JW & al. Ann Intern Med 1997; 126:

LE SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE SONO PROSPETTABILI SE:
malattia con decorso prevedibile ad esito fatale efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio assenza di trattamenti alternativi di confronto plausibilità biologica e farmacologica di efficacia Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343

SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE:
Impiegate anche come sperimentazioni di fase II di trattamenti oncologici su end points surrogati (1) (dimensioni del tumore; markers sierologici) Un esempio recente: Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trials. Evaluation of an unconventional cancer treatment (the DiBella Multitherapy.): results of phase II trials in Italy (2) (1) Simon R. Control Clin Trials 1989; 10: 1 (2) BMJ 1999; 318: 224

Sperimentazioni Non Controllate Sperimentazioni Controllate, Non Randomizzate: - con Controlli Paralleli - con Controlli Storici (HCT) Sperimentazioni Controllate e Randomizzate (RCT)

(RCT) :Parallel design
Eligible pts Consent to be randomized YES NO Random allocation Not enrolled A B (RCT) :Parallel design

SPERIMENTAZIONI CONTROLLATE, non randomizzate , con controlli paralleli
La terapia sperimentale e quella di controllo sono assegnate a due gruppi di pazienti e i risultati sono valutati comparativamente; l’assegnazione non è random e segue altri criteri (es: giorni di ricovero pari o dispari).

SPERIMENTAZIONI CONTROLLATE, NON RANDOMIZZATE, con CONTROLLI PARALLELI: LIMITI
L’assegnazione non random dei trattamenti è prevedibile e può essere modificata dalla preferenza del ricercatore a favore di uno dei due trattamenti: i gruppi a confronto non sono più comparabili

Sperimentazioni non controllate Sperimentazioni controllate, non randomizzate: con controlli paralleli con controlli storici (HCT) Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)

Historical Control TRIAL (HCT)
B: Controls who had received standard therapy Eligible pts who receive the experimental treatment Comparison between A and B retrospective data from medical records

Sperimentazioni con controlli storici (HCT)
TRATTAMENTO SPERIMENTALE ESITO selezione POPOLAZIONE Tempo Disegno dello studio Dati retrospettivi, dalle cartelle CONTROLLI TRATTATI Campione

SPERIMENTAZIONI COMPARATIVE CON CONTROLLI STORICI (HCT)
Tutti i pazienti eligibili ricevono il trattamento sperimentale. Servono come controlli pazienti osservati in precedenza e trattati con terapia tradizionale I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito ricavati dalle cartelle cliniche

SPERIMENTAZIONI COMPARATIVE CON CONTROLLI STORICI (HCT): LIMITI
Bias versus risultati falsi positivi: i pazienti che rice-vono il trattamento sperimentale si avvantaggiano di progressi diagnostici e terapeutici successivi al periodo di osservazione dei controlli Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle cliniche

Sperimentazioni non controllate Sperimentazioni controllate, non randomizzate: - con controlli paralleli - con controlli storici (HCT) Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)

RCT TRATTAMENTI POPOLAZIONE sperimentale ESITO Campione random
selezione random TRATTAMENTI ESITO sperimentale di controllo Rilevanza: trattamento sperimentale innovativo severità della malattia non altre terapie di consolidata efficacia

SPERIMENTAZIONI CONTROLLATE E RANDOMIZZATE (RCT)
La terapia sperimentale e quella di controllo sono assegnate “random” ai pazienti elegibili, secondo un disegno parallelo o di altro tipo. L’assegnazione random favorisce la comparabilità dei gruppi

THE MACHINERY OF A PROPERLY RANDOMISED TRIAL
No foreknowledge of treatment allocation No bias in patient management (no difference in the use of other treatments) Unbiased outcome assessment (intention to treat analysis) No post-randomisation exclusions From: Collins R & al, in Maynard A & Chalmers I Eds. Non-random reflections on Health Services Research. BMJ Publ 1997:

Valutazione di un RCT: METODOLOGIA
Disegno* Randomizzazione: assegnazione non prevedibile. Preferenze dei pazienti* End points (clinicamente rilevanti o surrogati)* Doppio cieco: possibile?* Sample size: megatrial* Rapporti con lo Sponsor*

(RCT) DESIGN Con disegno parallelo (il più comune): i pazienti eligibili consecutivamente osservati in un determinato periodo di tempo sono randomizzati al trattamento sperimentale o a un trattamento di controllo. I risultati vengono valutati comparativamente

(RCT) ; parallel design: GISSI 1
Deaths % 10.7 Streptokinase 4865 pts with AMI Random 13.0 Standard 4878 p = Lancet 1994; 343:1115

Con disegno fattoriale valutano due (o più) trattamenti
(RCT) DESIGN Con disegno fattoriale valutano due (o più) trattamenti sperimentali contemporaneamente: I pazienti vengono randomizzati a ricevere il primo trattamento sperimentale (A) , o il secondo trattamento sperimentale (B) , o entrambi (A + B) , o un trattamento di controllo che non include né A né B (1) Jadad A. Randomised Controlled Trials, BMJ Books 1998: 18

RCTs: Factorial design, GISSI 3
pts after AMI Random (4 arms) Deaths % 7.0 6.6 6.0 7.2 Nitrates 4731 Lisinopril 4713 Nitrates + 4722 Neither 4729 Lancet 1994; 343:1115

Con disegno cross-over:
(RCT) DESIGN Con disegno cross-over: ognuno dei pazienti riceve in tempi successivi il trattamento sperimentale e quello di controllo; l’ordine con cui i pazienti ricevono i trattamenti è randomizzato (1). Possibile in malattie croniche stabili (es: angina stabile; epilessia; asma) e per trattamenti senza “carry over effect”. (1) Sibbald B & al. BMJ 1998; 316: 1719

RCTs: Cross-over design.
A safety placebo-controlled, double-blind trial of influenza vaccine (INF.VAC) in asthma INF.VAC Placebo Eligible pts with asthma 287 Random 2 wks 2 wks Placebo INF.VAC Nicholson KG & al. Lancet 1998; 353: 326

(RCT): preferenze dei pazienti
I pazienti eligibili possono non accettare di partecipare a un RCT perché preferiscono uno dei trattamenti in studio o perché non accettano l’idea del placebo (1). Esistono, ma sono raramente usati, modelli di RCT che rispettano le preferenze dei pazienti (2) (1) Welton AJ & al. BMJ 1999; 318: 1114 (2) Torgerson DJ & al BMJ 1998; 316: 360

When perform an Utility-Sensitive decisions ?
- There are major differences in outcomes (eg: death vs disability). - There are major differences in the likelihood and impact of complications. - Choices involve trade-offs between near-term and long-term outcomes. - One of the choices can result in a small chance of a grave outcome. - The apparent difference between options is marginal - A patient is particularly averse to taking risks - A patient attaches unusual importance to certain possible outcomes Kassirer JP: NEJM 1994; 330: 1895

(RCT): patient preference trial
da: Schmoor C & al. Stat Med 1996; 15: 263

(RCT): patient preference trial
Choices of women requesting first-trimester fetal karyotyping ( ). (Arrows: publications reporting harm due to chorion villus sampling) Nicolaides K & al. Lancet 1994; 344: 435

End points surrogati trattamento End Point Esito malattia surrogato
# malattia Esito Da: Fleming TR, Ann Intern Med 1996;125:

End point surrogati Trattamento clinico End point End point surrogato
Encainide, Flecainide, Moricizina: Extrasistolia ventricolare post-IMA (1) Soppressione extrasistoli mortalità Milrinone: insufficienza Cardiaca (2) portata circolatoria mortalità Na fluoruro: Osteoporosi (2) incidenza fratture densità minerale ossea (1) Epstein AE & al. JAMA 1993;270:2451 (2) Da: Fleming TR & al Ann Intern Med 1996;125:605

End points surrogati Surrogate end points can be used in phase 2 screening trials for identifying whether a new intervention is biologically active. In definitive phase 3 trials, except for rare circumstances in which the validity of the surrogate end point has already been rigorously established, the primary end point should be the true clinical outcome. From Fleming TR & al. Ann Intern Med 1996; 125: 605

Two RCT of endoscopic variceal sclerotherapy (EVS) in cirrhosis:
sham therapy in controls to maintain the single-blind design Two RCT of endoscopic variceal sclerotherapy (EVS) in cirrhosis: No.of No. of sham controls procedures in each control EVS for: Prevention of first bleeding (1) Prevention of rebleedfing (2) * * including 43 for active bleeding VA Cooperative Variceal Sclerotherapy Group: (1) NEJM 1991; 324: 1779; (2) Hepatology 1984; 20: 618; (3) Hartigan PM Gastrointest Endosc 1997; 46: 1.

Multicentrici (> 100 ->1000) Criteri di inclusione larghi
Megatrial Sempre più frequenti Sample size > >10.000 Multicentrici (> 100 ->1000) Criteri di inclusione larghi Disegno semplice, registrati solo dati essenziali End points non equivocabili (es: mortalità) Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze di efficacia minime fra i trattamenti. da: Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348

Important results that could be established only by megatrial
Antiplatelet therapy for patients at high risk of suffering occlusive vascular disease Thrombolysis for AMI Lack of significant benefit of Mg infusion in suspected AMI Tamoxifen adjuvant therapy for early breast cancer (stage I/II) Peto R & al. J Clin Epidemiol 1995; 48: 23

Megatrial: PROBLEMI Differenze fra i centri nelle terapie associate al trattamento sperimentale. Eterogeneità clinica interna ai gruppi a confronto (1) : il trattamento sperimentale potrebbe essere inutile o dannoso in qualcuno dei sottogruppi (2) Se sponsor industriale: possibile publication bias; nelle pubblicazioni: esposizione e commento “ottimistici” dei risultati (3). (1) Charlton B. J R Coll Physicians Lond 1995; 29: 96 (2) Lubsen J & al. Control Clin Trials 1989; 10: 151S (3) Silverstein FE & al. Ann Intern Med 1995; 123: 241

Rapporti con lo sponsor
Da: BMJ 1998; 317:1231

RAPPORTI CON LO SPONSOR
Publication bias: RCTs negativi spesso non pubblicati (1) Publication delay: RCTs negativi pubblicati in ritardo (2) Covert duplicate publication: ripubblicazione non dichiarata di uno stesso RCT con risultati positivi (3) (1) Easterbrook et al Lancet 1991;337:867; (2) Stern et al BMJ 1997;315:640 (3) Tramer et al BMJ 1997; 315:635

…. The study was designed, conducted, analyzed and interpreted independently from the funding source. The funding source did not influence the decision to publish the results of the trial The ICAI Study Group. Ann Intern Med 1999;130:412

La pubblicazione preferenziale dei trial positivi determina una distorsione “ottimistica” della valutazione di efficacia dei nuovi trattamenti. Possibili risultati falsi-positivi di eventuali meta-analisi (1) Un tentativo editoriale di correggere questo problema, che è avvertito come molto serio “ Amnesty for unpublished trial” (2) (1) Naylor CD. BMJ 1997; 315: 617 (2) Smith R. BMJ 1997; 315: 622

An amnesty for unpublished trials:
Send us details on any unreported trials This month over 100 medical journals around the world are inviting readers to send information on unpublished trials. This amnesty should have important benefits for patients. Why? Reports of properly conducted randomised controlled trials are the foundation of effective health care, but many are not submitted for publication. British Medical Journal Volume 315(7109) September 13, 1997 p 622

Unreported trial registration form
Register any controlled trial which has not been published in full, including trials that have been published only as an abstract. Registration can be undertaken by anyone able to provide registration information, even if they are unable to provide the actual trial data. Please complete one form for each trial being registered. Contact details Surname: ____________________ Forename(s): ____________________ Postal address: ____________________ Phone (with regional code): ____________________ ______________________________ Fax (with regional codes): ____________________ ______________________________ ____________________ ______________________________ Trial details Approximate number of participants in the trial: ______________________________ Type of participants (eg people with head injury, at risk of breast cancer): ___________________________________________________________________________ Type of intervention (eg steroids versus placebo, annual mammography versus standard practice): ______________________________ versus ______________________________ Please post or fax registration forms to: Medical Editors' Trial Amnesty, BMJ Editorial Department, Tavistock Square, London WC1H 9JR. Fax: 44 (0) Alternatively the information can be sent by to: Richard Smith Editor, BMJ Ian Roberts Director Child Health Monitoring Unit, Institute of Child Health, London WC1N 1EH

Medical Editors Trial Amnesty
To minimise the effects of biased reporting, systematic reviews need to be based on as high a proportion as possible of relevant studies. Because of the potentially Important health care consequences of excluding re-levant unreported trials, many of the world's major medical journals, including the BMJ, The Lancet, and Annals of Internal Medicine, have joined together in calling an amnesty for unpublished trials. The amnesty was launched on 19 September ‘97 at the International Congress on Biomedical Peer Review in Prague, and many journals are carrying an editorial urging registration of unreported trials. Any help that users of The Cochrane Library can give to publicise the medical editors' unpublished trials amnesty will be appreciated. Unreported controlled trials can be registered by completing and returning an unreported trial registration form. This form is being distributed by all the journals supporting the amnesty, and h is also being made available through The Cochrane Library and being distributed widely at relevant conferences and meetings. The form asks only for a few vital pieces of information (contact details, number of randomised partici-pants, type of patients, type of intervention). No results of research are requested on the registration forms. Details provided through the forms will be made publicly available on journal and other web sites, and in other ways If further information on a trial is required, for example by people preparing systematic reviews, this can be sought directly from the contact person(s) named on the registration form. As an indication of the importance attached to these efforts to improve the validity of Cochrane Reviews by inclusion of unpublished data. Update Software and the UK Cochrane Centre are offering a limited number of complimentary subscriptions for The Cochrane Library for one year. These will be awarded to the 10 people who provide data which lead to the most substantive changes in the totality of evidence contained in any Cochrane Review. Applications should be forwarded to Mark Start at Update Software, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG by the contact reviewer of the candidate Cochrane review. The Cochrane Library Issue 2, Page 1

Valutazione di un RCT: ETICA
Metodologia scientifica corretta ? Liceità del placebo, se previsto ? * Consenso informato ? * Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e all’invasività dei trattamenti? Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ?

Uso non etico del placebo: ESEMPI
In un RCT di Foscarnet vs placebo nella retinite da CMV in AIDS (1) In un RCT di rTPA vs placebo nell’IMA (2) In 15 RCTs di terapie anti-HIV vs placebo in gra-vide per la prevenzione dell’infezione perinatale, in Africa e in Asia (3) (1)Palestine A & al Ann Intern Med 1991;115: 665 (2) Geraci E Lancet 1989; 336: 1069; (3) Lurie P et al NEJM 1997; 337: 853

Uso non etico del placebo
Recentemente, sono stati condotti a termine trial contro placebo di vari trattamenti anti‑HIV in donne gravide, per la prevenzione dell'infezione perinatale in decine di migliaia di donne nel terzo mondo, benchè fosse ben dimostrata l'efficacia preventiva di un regime di Zidovudine (25, 26) 25) Angeli M. The ethics of clinical research in the third world. N Engl J Med 1997;337: 847‑9 26) Luríe P. & al. Unethical trial of interventions to reduce perinatal transmission of the human immunodeficiency virus in developing countries. N Engl J Med 1997; 337: 853‑6

Uso non etico del placebo
Il trial ASSET di trombolisi con TPA nell'infarto miocardico, valutato contro placebo benchè già due grandi trial avessro dimostrato l'efficacia della Streptokinasi (23,24) 23 Hine LK. Altepiase versus Placebo in myocardial infarction Lancet 1988; IL (Letter) 24 Geraci E. Enrolment in trial of thrombolysis Lancet 1989; 336: 1069 (Letter)

Is it ethical to use a placebo?
The answer to this question will depend, I suggest, upon whether there is already available an orthodox treatment of proved or accepted value. If there is such an orthodox treatment the question will hardly arise, for the doctor will wish to know whether a new treatment is more, or less, effective than the old, not that is more effective than nothing. Hill AB BMJ 1963;1:1043

Metodologia scientifica corretta ? Liceità del placebo, se previsto ? * Consenso informato ? * Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e all’invasività dei trattamenti? Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ?

Consenso informato: PROBLEMI
Realmente informato ? Pazienti con malattie a prognosi inesora-bilmente fatale: quanti di loro vogliono essere pienamente informati ? Emergenze (IMA): per avere il consenso informato si deve ritardare l’intervento? Forma efficace di tutela dei pazienti ?

CONSENSO INFORMATO IN RCTs NON ETICI:
Foscarnet vs placebo nella retinite da CMV in AIDS rTPA vs placebo nell’IMA “Sham” therapy nei controlli di trial di scleroterapia endoscopica nella cirrosi Di assai incerta validità negli RCTs in popolazioni del Terzo Mondo (1) (1) Barry M NEJM 1988; 319: 1083

STILE DEL CONSENSO INFORMATO
È un testo scritto associato a spiegazioni orali esaurienti. È un testo breve che usa termini semplici e chiari e rifugge termini medici astrusi Coinvolge il medico di fiducia, quando possibile. Valuta la capacità di comprensione e di decisione del paziente

Metodologia scientifica corretta ? Liceità del placebo, se previsto ? * Consenso informato ? * Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e all’invasività dei trattamenti?* Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ?

PERMISSIBLE MEDICAL EXPERIMENTS
First Prussian directive on informed consent The Neisser case GOVERNMENT ACTION Circular of the Reich minister of the interior: guidelines for new therapy and human experimentation, 1931 The Nuremberg Code (1947) Declaration of Helsinki (1964) basic principles medical research combined with professional care (clinical research) non-therapeutic biomedical research involving human subjects (non-clinical biomedical research)

Metodologia scientifica corretta ? Liceità del placebo, se previsto ? * Consenso informato ? * Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e all’invasività dei trattamenti?* Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ?

(RCT) : Parallel design
Eligible pts Consent to be randomized YES NO Random allocation Not enrolled A B

GAZZETTA UFFICIALE n. 168 SERIE GENERALE del 21/7/1997 - Pag. 16-33
MINISTERO DELLA SANITA' DIPARTIMENTO PER LA VALUTAZIONE DEI MEDICINALI E LA FARMACOVIGILANZA - UFFICO SPERIMENTAZIONE CLINICA DEI MEDICINALI ED USO SPECIALE DI FARMACI NON AUTORIZZATI CIRCOLARE 10 luglio 1997, n. 8 Sperimentazione clinica dei medicinali

GAZZETTA UFFICIALE n. 122 SERIE GENERALE del 28/5/1998
DECRETO 18 marzo 1998 Linee guida di riferimento per l'istituzione e il funzionamento dei comitati etici DECRETO 19 marzo 1998 Riconoscimento della idoneità dei centri per la sperimentazione clinica dei medicinali

GAZZETTA UFFICIALE della Repubblica Italiana N° 10 del 14/01/1999
DECRETO 6 novembre 1998 Composizione e determinazione delle funzioni del Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche dei medicinali

DECRETO MINISTERIALE 15 luglio 1997 n. 162
Supplemento ordinario alla GAZZETTA UFFICIALE SERIE GENERALE n. 191 del DECRETO MINISTERIALE 15 luglio 1997 n. 162 Recepimento delle linee guida dell'Unione europea di buona pratica clinica per la esecuzione delle sperimen-tazioni cliniche dei medicinali

Il comitato etico scientifico
Composizione Compiti Responsabilità

RESEARCH ETHICS COMMITTEES SHOULD:
Summary of recommendations RESEARCH ETHICS COMMITTEES SHOULD: Require systematic reviews of existing research before approving research Require that a summary of relevant systematic research be made available to investigators Require registration of trial at inception, Require a commitment by investigators to make the results publicly accessible as conditions for approval Audit the reporting of results of research previously approved Savulescu, J; Chalmers, I; Blunt, Jr: Are research ethics committees behaving unethically? Some suggestions for improving performance and accountability, BMJ 1996;313:1390-3

BIAS nelle SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III
Non controllate Bias: falsi positivi Controllate, non randomizzate: Bias: falsi positivi • controlli paralleli controlli storici • controlli da banche dati Esperienza limitata

TRIAL non randomizzati (nRCT: 43) e TRIAL randomizzati (RCT: 57) nell’IMA
RCTs NRCTs % % Distribuzione di variabili prognostiche : a favore del gruppo 81.4 56.1 sperimentale a favore del gruppo di 16.3 36.8 controllo Mortalità ridotta nel 58.1 8.8 gruppo sperimentale Chalmers TC & al. NEJM 1983;309:1358

Sperimentazioni non controllate (studi osservazionali) Sperimentazioni controllate, non randomizzate - con controlli paralleli - con controlli storici (HCT) - con controlli da banche dati Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)

Sperimentazioni con controlli da banche dati: OLT nella PBC
Identificazione prospettiva (Cox) di variabili progno-stiche in 6 casistiche diverse di pazienti con PBC. Confronto tra sopravvivenza reale dopo OLT e sopravvivenza attesa senza OLT in base alle variabili prognostiche Markus BH et al NEJM 1989;320:1709

PBC: Actual survival vs predicted survival by the Mayo model
Grambsch PM & al. Hepatology 1989; 10:846

PBC: Survival after OLT vs survival without OLT, as predicted by the Mayo model
Wiesner RH & al. Hepatology 1992; 16:1290

SYSTOLIC HYPERTENSION:
Baseline Risk and Relative Risk Reduction (RRR) by Treatment: Clinicians’ Estimate vs Medical Literature % BASELINE RISK RRR HYPERCHOLESTEROMIA: AMI RISK WITHIN 5 YRS SYSTOLIC HYPERTENSION: STROKE RISK WITHIN 5 YRS MEDICAL LITERATURE INTERNISTS CARDIOLOGISTS

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