L’antisepsi Le prime procedure antisettiche si possono far risalire ad Ippocrate che utilizzava catrame e vino per medicare le ferite. Nel XVI secolo il.

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1 L’antisepsi Le prime procedure antisettiche si possono far risalire ad Ippocrate che utilizzava catrame e vino per medicare le ferite. Nel XVI secolo il chirurgo militare Ambroise Paré usava un decotto a base di salvia, rosmarino, timo, lavanda e altre piante in vino bianco per attenuare e risolvere le ferite infette. Intorno al 1750 un altro chirurgo militare, Sir John Pringle, condusse una serie di esperimenti per determinare la sostanza più efficace per ritardare la putrefazione della carne bovina. Tra le sostanze sperimentate vi erano il cloruro di sale, l’alluminio, il nitrato di potassio, il carbonato e il cloruro d’ammonio, e la canfora che si rivelò quella più efficace. Pringle usò il termine antisettico per descrivere queste sostanze, anche se prima di lui lo utilizzo un certo Mr. Place nel 1721 in un pamphlet sulla peste. Dunant cittadino svizzero con la pubblicazione di un pamphlet sulla battaglia di solferino del 1859 fu l’ispiratore più diretto Pringle fu uno dei primi a capire l’importanza dell’igiene in ambito sanitario, in particolare militare, e fu anche uno degli ispiratori, insieme a Henry Dunant, dei principi che portarono alla fondazione della Croce Rossa nel 1864.

2 L’antisepsi Ignaz Philipp Semmelweis ( ), ginecologo ungherese, lavorava nell’Ospedale Generale di Vienna quando cominciò ad interessarsi delle cause dell’elevata mortalità tra le puerpere in ospedale (molto superiore rispetto a chi partoriva a casa). Semmelweis osservò che la mortalità nella Prima Clinica Ginecologica dove gli studenti effettuavano il tirocinio, era del 9,9% mentre nella Seconda Clinica era del 3,3%. A quei tempi il concetto di contagio non era ancora stato definito e la spiegazione accademica delle morti era quella dei miasmi venefici. La morte per setticemia nel 1847 di un medico dell’ospedale, amico di Semmelweis, a seguito di una ferita procuratasi durante una autopsia fece balenare al ginecologo ungherese l’idea che la fonte delle infezioni puerperali fossero soprattutto gli studenti che dopo le autopsie si recavano nella Prima Clinica Ginecologica. Semmelweis denominò “particelle cadaveriche” l’agente causale che veniva trasportato dai cadaveri alle puerpere. Incredibilmente, nonostante il successo evidente, la teoria di Semmelweis venne contrastata in tutti i modi, in particolare dal professore di Ostetrica Klein che riuscì ad ottenere l’allontanamento del geniale ginecologo ungherese. Semmelweis rientrò così nel 1850 a Budapest dove a capo del servizio di ostetricia del St. Rochus Hospital di Pest portò la mortalità delle puerpere al livello dello 0,85%. Tuttavia la teoria di Semmelweis e le sue tecniche di profilassi non si affermarono a sufficienza e di questo egli soffrì terribilmente tanto da manifestare squilibri mentali che lo condussero in manicomio dove morì proprio a seguito di un’infezione successiva ad una ferita procuratasi durante un operazione ginecologica. Con non poche difficoltà Semmelweis ottenne che medici e studenti si lavassero le mani disinfettandolo con un derivato del cloro prima di visitare le puerpere. In pochi mesi la mortalità crollo al 1,27%.

3 L’antisepsi Alla fine del XIX secolo acquistarono popolarità diverse preparazioni antisettiche a base di cloramina, tintura di iodio e iodoformio. Ma la vera rivoluzione nella prevenzione delle infezioni ospedaliere è costituita dall’introduzione dell’acido carbolico (fenolo) da parte di Joseph Lister. Nato a Londra nel 1827 Lister assistette da studente alla prima operazione in cui si utilizzò l’anestesia con cloroformio nel Divenuto chirurgo nel 1852 dedicò la sua vita, influenzato dal lavoro di Pasteur sui microorganismi, alla ricerca di sistemi per preverire la sepsi. Il primo paziente sul quale Lister utilizzo il fenolo fu un bambino di 11 anni con una frattura esposta. Altri 10 casi furono trattati con un’unica morte per emorragia e non per infezione post-operatoria. Lister introdusse l’uso del fenolo sia per la disinfezione deli strumenti chirurgici che dell’ambiente. Nonostante i successi la diffusione delle pratiche di asepsi e antisepsi furono spesso contrastate. Al successo di Lister contribuì il fatto di avere adottato le sue procedure nell’operare la regina Vittoria che lo proclamò prima baronetto e poi Lord. Ma il momento più memorabile della sua vita fu incontrare Pasteur a Parigi in occasione delle celebrazioni per il 70° compleanno del grande microbiologo.

4 L’incontro tra Lord Lister e Pasteur alla Sorbona (Parigi)

5 Nel XIX secolo si fecero anche notevoli progressi nel campo della tecnica farmaceutica. Ricordiamo tra gli altri il lavoro del farmacista francese Stanislas Limousin ( ) che introdusse la colorazione dei veleni, sviluppo e perfezionò gli apparati per la somministrazione dell’ossigeno, inventò apposite ampolle di vetro sterilizzabili per conservare soluzioni per uso ipodermico, realizzò i wafer cachet.

6 Cronologia della Scienza - 8 -
1876 N. Otto inventa il motore a combustione 1879 La lampadina di Edison 1884 1885 Stanley inventa la moderna bicicletta Benz inventa la prima automobile Il meridiano di Greenwich Röntgen scopre i raggi X 1888 Hertz e le onde radio 1889 La macchina per cucire di Singer 1890 1895 Ramsay scopre l’elio anche sulla terra Rinvenimento a Giava del Homo erectus 1895 Marconi inizia le sue ricerche sulla radio I fratelli Lumière e il cinema 1896 Becquerel e le radiazioni e la storia continua… 1898 I coniugi Curie scoprono il radio e il polonio

7 XIX SECOLO: NASCE L’INDUSTRIA FARMACEUTICA
Stabilimento Carlo Erba a Milano, reparto per la preparazione di capsule gelatinose  XIX SECOLO: NASCE L’INDUSTRIA FARMACEUTICA

8 LE PRIME INDUSTRIE FARMACEUTICHE
Nel 1827 il farmacista tedesco Henrich E. Merck trasforma la spezieria, che la sua famiglia possiede da tre secoli a Darmstadt, in una fabbrica per la produzione di cocaina e morfina 1863 Bayer e Hoechst (Germania) 1865 BASF (Germania) 1865 Ditta Commerciale Carlo Erba (Italia) 1871 Schering (Germania) 1884 CIBA e Geigy (Svizzera) L’industria farmaceutica si sviluppa nei paesi di cultura tedesca (Germania e Svizzera), a causa di molteplici fattori, quali: presenza di una importante industria chimica, disponibilità di notevole capitale economico, spirito imprenditoriale, innovativa visione medico-biologica. 1884 Lepetit-Dolflfus-Ganseer (rappresentanti in Italia della Bayer) 1886 Sandoz (Svizzera) 1890 Dompè-Adami (Italia) 1894 Hoffman-La Roche (Svizzera)

9 XIX SECOLO: LA SINTESI CHIMICA DEI FARMACI
Nasce con l’industria farmaceutica la sintesi chimica dei farmaci XIX SECOLO: LA SINTESI CHIMICA DEI FARMACI

10 Cronologia delle principali scoperte farmacologiche
Dal XIX al XX secolo: Cronologia delle principali scoperte farmacologiche 1864: Ac. Barbiturico (ac. malonico+urea) – A. von Baeyer 1867: Acetanilide (Antifebbrina) – C.F. Gerhardt 1884: Fenazone (Antipirina) – L. Knorr 1887: Fenacetina – A. Kast e C. Hinsberg 1888: Paracetamolo (Acetaminofene) – von Mering La leggenda racconta che von Baeyer diede quel nome perché la sintesi avvenne nel giorno di S. Barbara (barbara+urea). Il barbitale fu il primo farmaco ipnotico introdotto in terapia. L’acetanilide fu introdotta in terapia nel 1886, ma si rivelò estremamente tossica, fu comunque il capostipite di una famiglia importante di farmaci ad azione antidolorifica e antifebbrile. Dall’acetanilide all’idrossiacetanilide (paracetamolo), introdotto in terapia nel 1893 da von Mering. Il fenazone fu usato come antifebbrile e analgesico-antiinfiammatorio, fu in segiuto abbandonato per la sua tossicità a carico del midollo. Dall’aminofenazone si arrivò al noraminofenazone (Metamizolo= Novalgina). 1893: Aminofenazone (Piramidone) – F. Stoltz 1897: Ac. acetilsalicilico (Aspirina) – F. Hoffmann 1903: Barbital (Veronal) – Fischer e von Mering 1909: Salvarsan (606) – Paul Erlich

11 Paul Ehrlich ( ) è considerato il “padre” della moderna farmacologia, sia per le “intuizioni” teoriche che per le metodologie sperimentali utilizzate. Ehrlich intraprese la sua brillante carriera, che lo portò anche al premio Nobel nel 1908, studiando la fissazione dei coloranti alle cellule. A lui si deve, nel 1880, la suddivisione dei leucociti in acidofili, basofili e neutrofili. Dall’osservazione che il blu di metilene era attratto in modo diverso dalle cellule viventi, fatta da Robert Koch di cui Erlich fu allievo, ipotizzò che anche che si potesse sfruttare questa proprietà utilizzando sostanze capaci di di colpire come “proiettili magici” i germi patogeni. Concetto di recettore:: corpora non agunt nisi fixata. Nel 1898 formulò la teoria del “recettore specifico” per coloranti, tossine e farmaci. Notevoli furono anche i suoi studi nel campo immunologico e dei tumori.

12 UN FARMACO CONTRO LA SIFILIDE
Manifesto del 1884 L’origine della sifilide è ancora incerta, tuttavia sembra certo che spirochette del tipo Treponema siano state sempre presenti in Europa dando origine a forme lievi della malattia. Si deve a Colombo e ai suoi uomini l’importazione in Europa del più potente Treponema pallidum causa delle forme gravi della sifilide (10 milioni di morti tra il 1495 e il 1510). Paracelso trattava la sifilide con i sali di mercurio, probabilmente uccidendo tanti pazienti quanti ne curava. Per centinaia di anni non fu disponibile una terapia adeguata per questa terribile malattia sessuale, che ancora oggi colpisce nel mondo circa 20 milioni di persone all’anno. La prima descrizione della sifilide risale al 1519, ad opera di un tedesco Ulrich von Hutten, in seguito morto a causa della malattia. Nel 1530, Girolamo Fracastoro, medico, poeta, astronomo veronese, coniò il nome di sifilide, dal mito del pastore Sifilo. Nel suo poema, Syphylis sive morbus gallicus, descrive solo le lesioni secondarie dell’infezione, a livello cutaneo, ma nel secondo trattato De Contagione et Contagiosis Morbis , scritto 15 anni dopo, riconosce la lesione primaria, a livello degli organi sessuali Nelle Indie, il pastore Sifilo accudisce ai mille buoi e alle mille pecore del re Alcitoo, ma una tremenda siccità brucia le selve e distrugge i pascoli. Sifilo maledice il Sole e lo crede invidioso: è stato lui - pensa - che in cielo possiede un solo Ariete e un solo Toro, a mandare la calamità. Il pastore, con al seguito i sudditi di Alcitoo, rinnega il Sole e innalza altari al re più potente, a parer suo, di ogni dio. Ma i numi puniscono tanta tracotanza con una "non domabil carie" che vive e si alimenta tra le "sozze pudende". Primo a mostrare sul corpo le turpi ulcere, a passare notti insonni e convulse, è l'empio Sifilo, "sicchè Sifilide disser da lui tal peste i coloni". Il contagio si diffonde ovunque e non perdona lo stesso re Alcitoo.

13 UN FARMACO CONTRO LA SIFILIDE
A partire dall’Atoxyl (derivato dell’arsenico scoperto da Béchamp), che veniva utilizzato nelle tripanosomiasi, Erlich preparò diverse centinaia di analoghi valutandone l’attività biologica. Il trionfo di Erlich si ebbe quando provò gli analoghi dell’atoxyl sul treponema. Il composto 606, poì chiamato Salvarsan (salvare attraverso l’arsenico). Si rivelò estremamente efficace verso il treponema. In seguito, nel 1930, venne sostituito dal Mapharsen meno tossico e più efficace. Charles VIII and Francis I of France were afflicted. The murderous behavior of Ivan the Terrible is attributed to syphilis of the central nervous system. Pope Alexander VII and his nephew Peter Borgia contracted the disease. Among other victims have been the artists Benvenuto Cellini, Edouard Manet, and Toulouse-Lautrec; the writers Heinrich Heine, Jules de Goncourt, Alphonse Daudet, and Guy de Maupassant; and the composers Franz Schubert and Robert Schumann. Catherine the Great of Russia, reputed to have been syphilitic, became so frightened of the malady that she took to having her numerous lovers screened through a committee of six women for six months

14 Cronologia delle principali scoperte farmacologiche
Dal XIX al XX secolo: Cronologia delle principali scoperte farmacologiche 1911: Funk isola il fattore antiberi-beri dal riso grezzo e lo chiama vitamina 1912: Fenobarbital (Luminal) – Loewe, Juliusburger e Impens 1916: Uno studente di medicina J. McLean scopre l’eparina 1921: Banting, Best e Mcleod isolano l’insulina. L’anno dopo un ragazzo di 14 anni, L. Thompson, fu il primo paziente a dovere la sua sopravvivenza alla somministrazione di insulina. Il beri.beri era frequente in estremo oriente (in singalese significa non posso non posso, per indicare lo stato di estrema frustrazione dei malati) dopo che erano stati introdotti per la lavorazione del riso i mulini a vapore che privavano il riso dalla cuticola. Nel 1897 il medico olandese Christian Eijckman, mandato a Giava per studiare il beri-beri osservò che dei polli nutriti da un addetto disonesto con gli avanzi della mensa invece che con il loro mangime, erano andati incontro ad una sindrome neuritica paragonabile al beri-beri.Il mangime era costituito da riso non brillato. Per isolare 5 g di vitamina era necessaria una tonellata di pula! Da questa osservazione passarono 14 anni fino a che Funk, un biochimico polacco che lavorava a Londra, riuscì a produrre l’estratto puro. Il fenobarbital è stato il primo farmaco antiepilettico efficace Banting, e Mcleod vinsero per questo motivo il premio nobel nel 1923, stranamente Best fu omesso. 1928: A. Fleming scopre la penicillina

15 Alexander Fleming

16 Alexander Fleming ( ) nacque a Lochfield, una fattoria poco fuori Darvel, piccola città dell’Ayrshire in Scozia. Laureatosi in Medicina a Londra iniziò a lavorare al St. Mary’s Hospital mostrando un forte interesse per la batteriologia. La scoperta della penicillina, come è noto, avvenne per caso nel Fleming aveva preparato una piastra Petri, seminata con un ceppo batterico di Staphylococcus aureus, che venne contaminata da una muffa del genere Penicillium notatum. Fleming si accorse (pare pronunciando le parole “che strano”) che i batteri erano cresciuti su tutta la piastra tranne che nella zona circostante la muffa contaminante. Correttamente egli dedusse che la muffa aveva rilasciato una qualche sostanza che inibiva la crescita batterica.

17 Fleming chiamò la sostanza, prodotta dal Penicillium notatum, penicillina e pubblicò la sua scoperta l’anno successivo nel British Journal of Experimental Pathology. In realtà Fleming non era stato il primo a descrivere le proprietà antibatteriche del Penicillium. Prima di lui l’avevano fatto J. Burdon Sanderson nel 1870, Lister nel 1871, W. Roberts nel 1874, John Tyndall nel 1875 e D.A. Gratia nel Tuttavia a differenza dei suoi predecessori Fleming si rese maggiormente conto dell’importanza della scoperta. Forse quest’ultima osservazione non è del tutto corretta, in quanto Fleming dopo alcuni vani tentativi di isolare e produrre la penicillina abbandonò del tutto gli esperimenti nel 1932 convinto, come disse poi, che non fosse in grado di curare gravi infezioni. Tuttavia egli salvaguardò il suo “inusuale” ceppo di Penicillium notatum per gli scienziati che lo seguirono nell’opera.

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19 The Oxford University Team
Howard Florey ( ), australiano di nascita, era professore di Patologia alla W. Dunn School of Pathology Howard Florey Ernst Chain Chain lesse casualmente (nel 1938) l’articolo di Fleming sulla peniciillina revisionando la letteratura in cerca degli articoli di Fleming sul lisozima. Un passo importante dei ricercatori di Oxford furono gli esperimenti su topi vivi con infezioni batteriche. Successivamente passarono alla sperimentazione sull’uomo. Ernst Chain ( ), biochimico assistente di Florey, era un ebreo tedesco fuggito dalla Germania subito dopo l’avvento di Hitler al potere

20 Florey e Chain da tempo si interessavano di sostanze antibatteriche
Florey e Chain da tempo si interessavano di sostanze antibatteriche. Nel 1937 Chain aveva spiegato le modalità d’azione del lisozima scoperto da Fleming 15 anni prima. Dopo aver letto l’articolo del ’29 di Fleming, Chain decise di studiare a fondo la penicillina. Con sua sorpresa trovò in un laboratorio dell’Università un ceppo di Penicillium notatum di Fleming: iniziarono le ricerche. In pochi mesi si riuscì ad avere una certa quantità di penicillina relativamente pura. Nel 1940 su Lancet venne pubblicato il primo lavoro “Penicillin as a Chemotherapeutic Agent”. Nel 1941, dopo che Abraham era riuscito ad eliminare i pirogeni presenti nella penicillina, venne pubblicato, sempre su Lancet, il primo lavoro di ricerca sull’uomo.

21 Il problema a quel punto era quello di riuscire a produrre la penicillina in quantità tali da combattere le malattie batteriche a livello delle popolazioni. Florey si recò negli USA e contribuì a convincere le industrie farmaceu-tiche ad uno sforzo collaborativo che portò in breve tempo a produrre notevoli quantità di penicillina. Propaganda della penicillina durante la II guerra mondiale Più di 21 compagnie farmaceutiche si impegnarono nella produzione di penicillina, dal gennaio al marzo ’43 furono prodotte solo 400 milioni di unità di penicillina, ma alla fine della guerra le industrie USA producevano 650 miliardi di unità al mese.

22 1948 Modern Medicine Magazine
Fleming, Florey e Chain nel 1945 furono insigniti del premio Nobel per la scoperta e l’applicazione terapeutica della penicillina. L’impatto della penicillina in ambito terapeutico fu impressionante, e naturalmente si ebbe un enorme impulso anche nel campo della ricerca. Nel 1957 J.C. Sheehan del MIT riuscì ad effettuare la prima sintesi totale di una penicillina naturale. La struttura chimica della penicillina era stata determinata nel 1945 da Dorothy C. Hodgkin ( ), biochimica inglese, che vinse nel 1964 il premio Nobel per le sue tecniche di cristallografia ai raggi X . Oltre alla penicillina la Hodgkin stabilì la struttura chimica dell’insulina, della vitamina B12 e della vitamina D

23 Con la scoperta della penicillina iniziava così l’era degli antibiotici

24 Cronologia delle principali scoperte farmacologiche
Dal XIX al XX secolo: Cronologia delle principali scoperte farmacologiche 1911: Funk isola il fattore antiberi-beri dal riso grezzo e lo chiama vitamina 1912: Fenobarbital (Luminal) – Loewe, Juliusburger e Impens 1916: Uno studente di medicina J. McLean scopre l’eparina 1922: Banting a Best isolano l’insulina 1928: A. Fleming scopre la penicillina 1935: G. Domagk sintetizza il Prontosil rosso (primo sulfamidico) A Domagk, chimico e patologo tedesco, era stato assegnato il premio Nobel nel 1939 premio che dovette rifiutare a causa di un decreto nazista. Peccato che nel frattempo in Germania un omino coi baffi, Adolfo Hitler, avesse assunto il potere; e tra le altre assurdità, un decreto del Fuhrer, datato , proibiva ai cittadini del Reich di ricevere riconoscimenti dalla Fondazione Nobel. Domagk pensò di poter aggirare il divieto chiedendo il passaporto per recarsi a Stoccolma a leggere semplicemente una relazione scientifica: ottenne solo di passare qualche giorno nelle prigioni della Gestapo, mentre alla stampa tedesca veniva proibito di dare notizia del conferimento del premio. Il nazismo pretendeva di poter regolamentare anche lo studio e il progresso scientifico; ma quando uno dei prediletti di Hitler, l' SS Obergruppenfuhrer Heydrich restò vittima a Praga di un attentato ad opera dei partigiani cechi (era il 2 giugno del 1942) fu lo stesso Fuhrer a sollecitare l'uso dei sulfamidici per salvare il suo luogotenente dalle gravi ferite riportate. Heydrich morì, si dice, perché i sulfamidici furono usati in ritardo e in dosi insufficienti, soprattutto per l'opposizione del dottor Gebhart, ufficiale medico delle SS, che era scettico sull'efficacia di questi nuovi farmaci.  Solo nel 48 Domagk poté recarsi a Stoccolma; ma i rigidi regolamenti della Fondazione Nobel (il premio in danaro, non ritirato entro un anno, doveva essere incamerato dalla Fondazione) permisero di conferirgli solo un bel diploma e una medaglia d'oro. L’osservazione che il prontosil rosso (colorante azoico con gruppo sulfamidico) veniva metabolizzato a sulfanilamide portò all’immissione di quest’ultimo principio attivo sul mercato. In quel tempo non esistevano regolamentazioni per la commercializzazione dei farmaci, fu proprio un incidente legato all’uso della sulfanilamide (76 morti per avvelenamento dal solvente dietilenglicole) che portò negli USA alla prima regolamentazione Food and Drug Act e alla costituzione della FDA. D. Bovet ( ) è stato finora l’unico farmacologo italiano (anche se svizzero di nascita)a ricevere il premio Nobel (1957), oltre che per gli studi sugli antistaminici anche per quelli sui rilascianti muscolari curarosimili e sui sulfamidici (scoprì che l’azione antibatterica dei sulfamidici non era legata al colorante, ma si poteva ottenere con derivati incolori). Bovet scoprì che una amina (2-isopropil5-metilfenossietildietilamina) era in grado di proteggere le cavie da diverse dosi letali di istamina e di ridurre i sintomi dello shock anafilattico. Questa sostanza era troppo tossica per l’uomo, ma nel 1944 Bovet descrisse la pirilamina maleato che è ancora oggi uno dei più specifici ed efficaci antistaminici di questa categoria Merrit e Putnam introdussero il test delle convulsioni indotte da elettroshock negli animali da esperimento per saggiare l’efficacia degli antiepilettici, tutt’ora utilizzato Nel 1924 venne descritta una affezione emorragica nel bestiame che derivava dalla ingestione del trifoglio avariato, che era stato piantato nelle pianura del Dakota e in Canada perchè prosperava nei suoli poveri e sostituiva il granoturco nei silos. Nel 1948 un congenere sintetico il Warfarin, acronimo della Wisconsin Allumni Research Foundation, fu sintetizzato come ratticida e solo in seguito fu utilizzato come anticoagulante (1951), perché lo si considerava troppo tossico per l’uomo. 1937: Daniel Bovet realizza il primo antistaminico 1938: Merrit e Putnam introducono l’uso della fenitoina per l’epilessia 1939: Campbell e Link identificano dal trifoglio odoroso il dicumarolo

25 Cronologia delle principali scoperte farmacologiche
Dal XIX al XX secolo: Cronologia delle principali scoperte farmacologiche Dalle armi chimiche ai farmaci: Inizia l’era degli antitumorali 1942: Mecloretamina: Goodman e Gilman

26 I chirurghi egiziani regolarmente identificavano e recidevano tumori
Tumore e antitumorali I chirurghi egiziani regolarmente identificavano e recidevano tumori Ippocrate negli Aforismi parla di “cancro occulto”, introducendo il concetto di metastasi Nel 1700 il medico italiano Bernardino Ramazzini osserva la prevalenza di tumore al seno nelle monache rispetto alle donne che avevano partorito e allattato molti figli FIRST EDITION. Bernardino Ramazzini ( ) was the first to recognise the social significance of occupational diseases and this book earned him the title of ‘the father of industrial hygiene’. Gli spazzacamini erano esposti a lungo alla fuliggine e nel nostro secolo studi sperimentali hanno dimostrato il potere cancerogeno delle particelle di catrame contenute nella fuliggine. Nonostante le osservazioni di Prott l’uso “scandaloso” degli spazzacamini continuò fino alla fine dell’800. La fine di questa usanza iniziò nel 1864, con la presentazione al Parlamento inglese dello Chimney Sweepers Act, che fu osteggiato lungamente dalla lobby dei ricchi proprietari di case e delle autorità totali e bisogna attendere un atto successivo introdotto da Lord Shaftesbry nel 1875, perché la pratica sia resa definitivamente illegale. Altre associazioni tra insorgenza di tumori e esposizione ad agenti chimici furono osservate in quel periodo: 1875 Von Volkmann descrive l’alta incidenza di tumori della pelle nei lavoratori delle industrie di catrame e paraffina a Manchester, nel 1876 Joseph Bell medico di Edimburgo descrive il cancro da paraffina tra i lavoratori dell’industria di olio di scisto 1887 cancro dei filatori causato dall’olio minerale usato nelle industrie per la filatura del cotone nel Lancashire Nel 1775 il chirurgo inglese Percival Prott osserva per primo una forma di cancro professionale, quello dello scroto, tipico degli spazzacamini, gettando le basi per la moderna epidemiologia dei tumori

27 1887: Descritto il cancro dei filatori causato
Tumore e antitumorali Altre antiche associazioni tra insorgenza di tumori ed esposizioni ad agenti chimici: 1875: Von Volkmann descrive l’alta incidenza di tumori della pelle nei lavoratori delle industrie di catrame e paraffina a Manchester 1876: Joseph Bell descrive il cancro da paraffina tra i lavoratori dell’industria di olio di scisto FIRST EDITION. Bernardino Ramazzini ( ) was the first to recognise the social significance of occupational diseases and this book earned him the title of ‘the father of industrial hygiene’. Gli spazzacamini erano esposti a lungo alla fuliggine e nel nostro secolo studi sperimentali hanno dimostrato il potere cancerogeno delle particelle di catrame contenute nella fuliggine. Nonostante le osservazioni di Prott l’uso “scandaloso” degli spazzacamini continuò fino alla fine dell’800. La fine di questa usanza iniziò nel 1864, con la presentazione al Parlamento inglese dello Chimney Sweepers Act, che fu osteggiato lungamente dalla lobby dei ricchi proprietari di case e delle autorità totali e bisogna attendere un atto successivo introdotto da Lord Shaftesbry nel 1875, perché la pratica sia resa definitivamente illegale. Altre associazioni tra insorgenza di tumori e esposizione ad agenti chimici furono osservate in quel periodo: 1875 Von Volkmann descrive l’alta incidenza di tumori della pelle nei lavoratori delle industrie di catrame e paraffina a Manchester, nel 1876 Joseph Bell medico di Edimburgo descrive il cancro da paraffina tra i lavoratori dell’industria di olio di scisto 1887 cancro dei filatori causato dall’olio minerale usato nelle industrie per la filatura del cotone nel Lancashire 1887: Descritto il cancro dei filatori causato dall’olio minerale usato nelle industrie per la filatura del cotone nel Lancashire

28 Gli antiumorali Il gas mostarda, usata nel 1917dai tedeschi a Ypres e denominata in seguito iprite, produceva linfopenia e distruzione del midollo Tra le due guerre G e G condussero ricerche su questo gruppo di sostanze su animali da laboratorio e sotto il segreto militare Dopo la prima somministrazione su un paziente con il morbo di Hodgkin nel 1942, la mecloretamina (un’altra mostarda azotata) fu somministrata in ospedale a più di 150 pazienti e ne furono osservati anche i numerosi effetti avversi. Alla fine della seconda guerra mondiale i risultati furono resi pubblici ed iniziò la chemioterapia antitumorale Il gas mostarda, così chiamato per l’odore caratteristico, fu usato come arma chimica nei 1917 dai tedeschi che bombardarono le posizioni inglesi a Ypres i Belgio con granate contenenti la sostanza dagli effetti vescicanti 8chwe fu ribattezzata iprite). Si osservò in seguito che la sostanza produceva linfopenia, e distruzione del midollo osseo. Tra le due guerre si acquisirono nuove informazioni su un’altra mostarda azotata, la mecloretamina che fu studiata a fondo da Gilimann (ufficiale medico militare) e G su animali di laboratorio. I farmacologi suggerirono per primi il possibile uso nel controllo della incontrollata riproduzione di cellule nel tumore e la studiarono, in collaborazione con Dougherty nel linfoma negli animali. I risulatati non furono pubblicati in quanto coperti dal segreto militare, ma nel 1942 il farmaco fu somministrato ad un paziente con morbo di Hodgkin. Alla fine della guerra i risultati furono resi pubblici, e iniziò la chemioterapia antitumorale.

29 Altri antitumorali 1947: Metotrexate, il primo degli antimetaboliti. In seguito saranno scoperti il fluorouracile, la citarabina e la mercaptopurina 1958:Vincristina e vinblastina, alcaloidi presenti nella pervinca del madagascar (Vinca rosea) bloccano la mitosi cellulare e sono usati nel trattamento di leucemie, linfomi e cancro testicolare. 1974: Actinomicina D antibiotico prodotto da ceppi di Streptomyces che inibisce le cellule in rapida proliferazione legandosi alla doppia elica del DNA. Altri antibiotici ad attività antitumorale sono: daunorubicina e doxorubicina (prodotti da miceti), bleomicine (Streptococcus verticillus), mitomicina (Streptococcus caespitosus) Il metotrexate è usato anche nell’artrite reumatoide e nei trapianti d’organo La pervinca era studiata per valutare i possibili effetti nel diabete mellito e si osservò granulocitopenia e depressione nel midollo dei ratti

30 Cronologia delle principali scoperte farmacologiche
Dal XIX al XX secolo: Cronologia delle principali scoperte farmacologiche 1938: Merrit e Putnam introducono l’uso della fenitoina per l’epilessia 1942: Mecloretamina – Goodman e Gilman 1945: Waksman scopre la streptomicina 1945: Chorine scopre che la nicotinamide ha azione tubercolostatica 1948: Corticosteroidi – Kendall, Hench e Reichstein 1952: J. Delay e P. Deniker usano la clorpromazina (Largactil) per primi nella malattia mentale. H. Laborit la utilizza in anestesia. Le fenotiazine erano state sintetizzate nel 1883 ma utilizzate come antielmintici, antisettici ed insetticidi 1955: Il primo antidiabetico orale, la tolbutamide 1960: Vengono introdotte in clinica le benzodiazepine

31 DALL’ACACIA ALLA PILLOLA: Storia dei farmaci contraccettivi

32 La contraccezione una storia antica……
Papiro di Kahun (ca a,C.). University College London scoperto da Flinders Petrie nel 1889 nel sito Fayum di Lahun

33 Nel Papiro di Kahun, noto anche come il “papiro ginecologico”, i paragrafi trattano dei metodi contraccettivi, tra i quali si cita l’uso di un impasto a base di escrementi di coccodrillo, miele e latte acido. Sempre dall’antico Egitto ci viene la descrizione di come l’inserimento in vagina di una garza può prevenire una gravidanza (geroglifico del 1550 a.C., Museo Egizio di Berlino). Nel famoso Papiro di Ebers (ca a. C. ma forse risalente al 3000 a.C.) vengono descritti tamponi contraccettivi medicati a base di miele, datteri e punte di acacia. Oltre che meccanicamente il tampone funzionava anche chimicamente in quanto l’acacia fermentando si trasforma in acido lattico che possiede azione spermicida.

34 Di tutto e di più…… Romani e greci usavano tamponi vaginali inzuppati in erbe, corteccia di pino, galle di quercia, mirto e vino. Come contraccettivi orali (attribuiti ad Ippocrate) si utilizzavano bevande acquose contenente zolfo, solfato di rame, solfato di ferro e alluminio o preparazioni fatte con alloro, radici di peonia, semi di ortica… Di metodi contraccettivi si occupò anche Sorano, famoso ginecologo greco del II secolo operante a Roma. Nella sua opera “Gynecia” descrive la differenza tra contraccezione "atokion" e aborto "phtorion": "la prima parola indica un metodo che previene il concepimento, la seconda e' invece un rimedio che elimina il feto". Tra i suoi metodi contraccettivi ricordiamo il suggerimento di bere l’acqua in cui i fabbri tempravano i metalli, di saltare sette volte all’indietro dopo un rapporto, e l’uso di pessari imbevuti in olii e sostanze gommose.

35 Di tutto e di più…… Nel periodo imperiale a Roma, oltre alla diffusione della abluzioni anticoncezionali, si utilizzavano le vesciche natatorie di certi pesci come rudimentali preservativi. Agli arabi sembra risalire il primo dispositivo intrauterino precursore dei moderni IDU (Intra Uterine Devices). Aristotele ci descrive che i carovanieri che si apprestavano ad attraversare il deserto per impedire che i cammelli rimanessero gravide inserivano nell’utero delle femmine un filo di paglia o di crine.

36 Di tutto e di più…… Altri rimedi utilizzati nei secoli: bere acqua di lavaggio dei cadaveri, mangiare api morte; batuffoli vaginali imbevuti di olio e aceto o ai succhi di cipolla o menta piperita; Casanova descrive l’usanza di inserire un mezzo limone in vagina; infusi di scorza di salice, di foglie di noce, di zafferano, estratti di alloro, pozioni a base di polvere da sparo, acqua in cui i fabbri tempravano i forcipi, pillole di olio e mercurio. Mentre una qualche efficacia sembrano avere avuto il decotto di Stevia rebaudia preparato dagli indios del Mato Grosso e soprattutto l’estratto di Lithospermum ruderale, in uso presso i popoli indù da più di 2 millenni, per la capacità di inattivare le gonadotropine.

37 L’avvento della pillola
C. Goodyear Il XX secolo si apre così senza la disponibiltà di farmaci contraccettivi. Gli unici metodi anticoncezionali erano di tipo meccanico: il preservativo, utilizzato soprattutto per prevenire le malattie veneree, e il diaframma. Indispensabile premessa allo sviluppo di un farmaco contraccettivo furono gli studi di Knauer nel 1900 sulla natura ormonale del controllo ovarico del sistema riproduttivo. Si apriva così la via alla comprensione dei meccanismi del ciclo femminile e della riproduzione. Contributi determinanti si ebbero negli anni ’20-’30 da Allen e Corner (progesterone), Doisy (che isola e identifica l’estrogeno nel 1929), Loewe, Lange, Frank, Butenandt, Haberlandt…….... All’inizio degli anni ‘60 si arriva infine all’identificazione da parte di Jensen e coll. dei recettori intracellulari per gli estrogeni nei tessuti bersaglio.

38 L’avvento della pillola
Agli inizi degli anni ’50 la possibilità di produrre un farmaco contraccettivo era ostacolata più da ragioni etiche e religiose che non dalla mancanza delle conoscenze scientifiche. In questo senso un ruolo importante per la scoperta della “pillola” viene riconosciuto a due tra le più note donne del movimento femminista americano: Katharine McCormick e Margaret Sanger. Katharine McCormick ( ) Margaret Sanger ( ) 1914

39 L’avvento della pillola
La Sanger nel 1951 incontra Gregory Pincus e lo invita a scoprire una “pillola magica”. Un problema da risolvere è quello di trovare fondi. Un primo grant viene fornito a Pincus dalla Planned Parenthood Federation of America. Successivamente la McCormick contribuisce in maniera sostanziale con $ G. Pincus, nato nel 1903 nel New Jersey da immigrati russi di religione ebraica, era un brillante e spregiudicato ricercatore già professore ad Harvard che nel 1944 aveva fondato, insieme ad Hoagland, la Worcester Foundation for Experimental Biology. Il suo primo determinante passo fu quello di dimostrare, insieme a Chang, l’azione anti-ovulatoria del progesterone nei mammiferi.

40 L’avvento della pillola
Tuttavia il primo progestinico sintetico, il 19-norprogesterone, fu messo a punto in Messico nel 1951 da Carl Djerassi presso i laboratori della Sintex. Così come il primo progestinico attivo per via orale: il noretisterone ad opera di Miramontes. Il secondo progestinico di sintesi attivo per via orale, il noretinodrel, fu invece realizzato da Frank Colton, nei laboratori della Searle, nel 1953. Pincus e John Rock, professore di ginecologia ad Harvard, che avevano unito le loro forze effettuarono a Boston nel 1954 la prima sperimentazione su 50 donne.

41 La prima sperimentazione umana ebbe successo
La prima sperimentazione umana ebbe successo. Tuttavia per avere il permesso per la commercializzazione del farmaco era necessario effettuare un trial su larga scala. Dove andare visto che negli USA vi erano leggi contro il controllo delle nascite? Perché non andare nel Portorico, dove il problema demografico aveva assunto in quegli anni dimensioni drammatiche? E così nel 1956 Pincus e Rock sbarcarono all’aeroporto di San Juan con le valigie piene di Enovid® (il nome dato dalla Searle al farmaco), contenente 10 mg del progestinico noretinodrel e 0,15 mg dell’estrogeno mestranolo.

42 L’avvento della pillola
Pincus e Rock Iniziarono la distribuzione gratuita del farmaco e un’intensa campagna di propaganda (tennero anche conferenze in carcere). Non senza contrasti (in un paese a maggioranza di cattolici, vi furono anche manifestazioni e i due Yankee furono accusati di essere dei delinquenti che volevano sterilizzare tutte le donne), riuscirono a portare a termine i loro esperimenti e alla fine del 1957 resero noti i primi risultati: su 265 donne sposate che avevano preso la pillola solo 5 ebbero una gravidanza indesiderata. Oltre che a Portorico altri trial vennero eseguiti ad Haiti e a Mexico City. Già nel 1957 la FDA approvò l’uso della “pillola” per le irregolarità mestruali e nel 1960, infine, per il controllo delle nascite.

43 Poster che spiega l’uso della pillola, Malesia

44 Ovviamente altre industrie farmaceutiche entrano nel ricco mercato dei contraccettivi orali e sviluppano nuove formulazioni farmaceutiche.

45 In pochi anni la “pillola” si è diffusa in tutto il mondo con un impatto scientifico, sociale e culturale enorme. Negli USA entro due anni dalla sua com-mercializzazione la pillola era utilizzata da 1,2 milioni di donne, diventate 5 milioni entro 5 anni fino a superare i 10 milioni di donne all’anno. In Italia si stima che attualmente siano circa 2,5 milioni le donne che utilizzano contraccettivi orali. Cioè circa il 20% della popolazione femminile sessualmente attiva (15-44 anni).

46 Cronologia delle principali scoperte farmacologiche
Dal XIX al XX secolo: Cronologia delle principali scoperte farmacologiche : Studi e introduzione della L-Dopa per la terapia del Parkinson 1962: Primi studi sull’azione dei Ca-antagonisti 1972: Il primo anti-H2 antagonista, la burinamide – Black e coll. 1973: Propanololo (Inderal) – Prichard e Black 1976: La prima statina, la mevastatina –Endo e coll. 1977: La nifedipina (Kohlhardt, Fleckeinstein) e il captopril (Cushman) : L’avvento delle biotecnologie

47 Alcuni farmaci ottenuti con le biotecnologie disponibili in terapia
Insulina umana Somatotropina Interferone- Alteplase Eritropoietina Filgrastim Fattore VIlI Interferone-β Follitropin α e β Daclizumab Rituximab Infliximab Etanercept Basiliximab Diabete Deficit crescita Antivirale Trombosi Eritropoiesi Leucopenia Emofilia Sclerosi multipla Infertilità femm. Trapianto organi Linfoma non Hodgkin Morbo di Crohn Artrite reumatoide 1982 1984 1986 1987 1988 1991 1993 1996 1997 1998 Farmaco Applicazione Anno

48 Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci
I PRIMI “STUDI CLINICI CONTROLLATI” In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche esperienze farmacologiche fatte sull’uomo. Nell’antico Egitto a due condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non all’altro e li fece accompagnare nello stesso luogo. “quello che non aveva gustato cedro restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo”. Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite, lasciandone scoperte altre e altre ancora trattandole con rimedi più tradizionali. Il trattamento con cipolle era stato suggerito da un contadino. Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6 trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e limoni guarirono più velocemente degli altri.

49 1948: spartiacque per gli studi clinici
(da un editoriale del BMJ, 1998) Costituzione dello “Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee” in Inghilterra Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52 solo con il riposo a letto (Gruppo C). Caratteristiche dello studio: Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30) Randomizzazione nell’assegnazione ai gruppi Analisi dei risultati dopo 6 mesi Il concetto di randomizzazione è stato messo a punto dallo statistico Austin Bradford Hill in questo studio Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.

50 Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci
L’importanza del metodo Fino agli anni 30  Trial non controllati Anni  Trial controllati non randomizzati Anni  Trial controllati randomizzati Anni 80  Mega trial, review sistematiche, meta-analisi Ma è anche necessario che il metodo venga usato….. Ad esempio nel 1996 su sei riviste di chirurgia generale il 46% degli articoli erano osservazioni non controllate di pazienti e solo il 7% erano studi clinici controllati

51 Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel ‘800
Albert Neisser ( ) 1892, gli esperimenti di Neisser su prostitute non consenzienti 29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli affari sociali, educazione e medicina della Prussia che vieta la sperimentazione senza consenso Ai primi del ‘900 il medico russo Smidovich pubblica The confessions of a physician dove ricostruisce le pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti Nel 1892 Neisser professore di dermatologia e scopritore del gonococco, con ‘obiettivo di trovare un metodoper la prevenzione della sifilide, inietta a delle donne del siero di pazienti affetti da sifilide, infettandole. In seguito tutte le osservazioni di Smidovich si sono rivelate accurate anche quelle su esperimenti condotti negli USA, nei quali i soggetti, a volte bambini, sono stati ingannati circa la natura della loro ricerca. In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e giuridici delle sperimentazioni farmacologiche

52 Le tragedie della sperimentazione non etica
Dr. Joseph Mengele (1911-?) La sperimentazione umana nei lager nazisti e giapponesi Nel 1972 il New York Times dà notizia di uno studio, iniziato nel 1932, condotto a Tuskegee (Alabama) su ignari uomini neri ammalati di sifilide che non vengono trattati per seguire l’evoluzione naturale della malattia Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di armi chimiche, biologiche e atomiche su “volontari” (progionieri comuni o militari) Paradossalmente la Germania è lo stato che per primo regolamenta la sperimentazione. , attraverso una circolare del Reich del 1931 che contiene dettagliate linee guida che distinguono nettamente la ricerca a scopi terapeutici (nuovi farmaci) da quella a scopi non terapeutici (Sperimentazione umana). Questa norme non furono abrogate nel nazismo ed erano in vigore durante gli esperimenti sui campi di sterminio, e hanno gettato li basi del Codice di Norimberga, nato in seguito al processo ai medici nazisti del 46 e 47 . Mengele è tristemente famoso per gli esperimenti sui gemelli ad Auschwitz Esempio recentissimo: Nel 2003 la FDA reports that, for the past four years, experiments on cancer patients were conducted at Stratton Veterans Affairs Medical Center by Paul Kornak who had no valid medical license and who repeatedly altered data and committed numerous violations of the protocols.. Nel 1964 l’associazione medica stila la prima dichiarazione di Helsinki secondo la quale sono necessari preventivi esperimenti sugli animali e una valutazione dei rischi prima di condure una ricerca sull’uomo. Nel 1965 viene pubblicato il libro Human Guinea Pigs, di M.H. Pappworth (cavie umane) che descive oltre 500 casi di ricerca non terapeutica condotta su pazienti non in grado di dare il loro consenso (neinati, malati di mente o morenti) o noninformati. Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito

53 STORIA DELLA FARMACOLOGIA:
non solo successi!!! Non esistono, purtroppo, farmaci privi di effetti dannosi. Come abbiamo visto questa affermazione era nota già nell’antichità. Così la storia della farmacologia è anche segnata da eventi negativi, alcuni dei quali particolarmente drammatici. Forse l’evento che maggiormente ha impressionato l’opinione pubblica e che ha posto con forza all’attenzione delle autorità sanitarie il problema della sicurezza dei medicinali è il caso della talidomide. La talidomide è un sedativo-ipnotico messo in commercio nel 1957 dalla ditta tedesca Chemie Grünenthal con il nome commerciale di Contergan. Il farmaco oltre che in Germania venne commercializzato in altri 46 paesi del mondo con diverse denominazioni: Asmadion, Imidene, Quetimid, Sedoval, Valip…………. Una massiccia campagna pubblicitaria in Europa e nel mondo portò ad un rapido successo del farmaco, che si poteva anche acquistare in farmacia senza ricetta medica. La Chemie Grunenthal era una filiale di una ditta di saponette, detersivi e cosmetici. C’erano circa 70 specialità medicinali nel mondo a base di talidomide. Il farmaco venne anche associato ad altri farmaci è commercializzato per una vasta serie di indicazioni, quali l’ipertensione, l’asma la cefalea, ecc. Nel furono fatte 50 inserzioni pubblicitarie sulle riviste mediche, inviate lettere ai medici e circolari terapeutiche a farmacisti.

54 La tragedia della talidomide
Nel pubblicizzare la talidomide la ditta sottolineava in modo particolare la sua completa atossicità, raccomandandone l’uso anche per i neonati e i bambini. Il Contergan veniva anche descritto come il miglior farmaco da somministrare alle gestanti e alle madri che allattano poiché “non danneggia né la madre né il bambino”. Queste affermazioni si basavano essenzialmente sulla mancanza di tossicità acuta negli animali di laboratorio. Ma la tossicità cronica? In ogni caso il farmaco venne largamente utilizzato da molte donne gravide per trattare soprattutto fenomeni d’insonnia. Nel 1959 cominciarono ad arrivare alla ditta le prime segnalazioni di effetti avversi da talidomide, di particolare gravità erano le osservazioni di un neurologo tedesco, Ralf Voss, concernenti la possibilità di polineuriti periferiche. Simili osservazioni vennero fatte in seguito anche da altri neurologi, quali Laubenthal e Raffauf. La Chemie Grünenthal, anche in considerazione del fatto che le vendite di talidomide rappresentavano il 46% dell’intero fatturato, cercò in tutte le maniere di nascondere e minimizzare questi gravi eventi avversi. La Chemie Grunenthal tentò di convincere Laubenthal e Raffaut a non pubblicare le loro osservazioni di casi di neurite periferica, non riuscendo a convincerli agì sulla rivista che doveva pubblicare il loro articolo riuscendo a non farlo pubblicare. Furono proprio le evidenze di neuriti multiple che portarono la Food and Drug Administration a rifiutare la richiesta della Chemie Grünenthal di registrare la talidomide negli USA. In questo modo gli USA si salvarono dalla tragedia che colpì gli altri paesi del mondo. Va ricordato che il Dr. Kelsey, dell’ufficio medico della FDA, incaricato di esaminare la pratica di registrazione della talidomide nella sua valutazione negativa metteva in evidenza la possibilità di possibili rischi in gravidanza proprio perché il farmaco provocava neuriti periferiche nell’adulto.

55 La tragedia della talidomide
Ma l’anno cruciale per la talidomide e per la ditta produttrice fu il 1961, quando iniziarono i primi sospetti che il farmaco era tutt’altro che sicuro quando somministrato in gravidanza. Già alla fine del 1960 pediatri e genetisti tedeschi avevano cominciato a notare un certo numero di bambini con malformazioni non usuali, tra le quali la focomelia (dal greco phoke= pinna e melos= arto). Durante un Congresso di pediatri nel novembre del 1961, il Dr. Lenz suggerì che queste malformazioni potevano essere collegate all’uso della talidomide. Quasi contemporaneamente il ginecologo australiano McBride faceva la stessa deduzione ed inviava una lettera di 15 righe, diventata famosa, alla rivista scientifica Lancet (McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961; ii:1358).

56 La tragedia della talidomide
“Dear Sir, In recent month I have observed that the incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered of women who were given the drug thalidomide……………have any of your readers seen similar abnormalities who have taken this drug during pregnancy?” Alla lettera di McBride seguirono quelle di altri medici: il già citato Lenz, Pfeiffer e Kosenow, poco prima (26 novembre 1961) anche un quotidiano tedesco, il Welt am Sonntag, portava a conoscenza dell’opinione pubblica i sospetti di Lenz sulla talidomide. Contestualmente in Germania il farmaco veniva ritirato dal commercio. Purtroppo in alcuni paesi, tra cui l’Italia, il farmaco venne “inspiegabilmente” ritirato dal commercio con un anno di ritardo, causando la nascita di ulteriori bambini malformati.

57 La tragedia della talidomide
Complessivamente è stato stimato che da a bambini sono nati con malformazioni legate all’uso della talidomide. Nel mondo ci sono ancora circa persone sopravvissute con tali malformazioni. Non si è mai conosciuto con esattezza il numero degli aborti e dei bambini nati morti di questa tragedia. Le possibili malformazioni da talidomide sono: a livello degli arti focomelia, amelia, piede deforme e dita sopranumerarie; a livello della faccia: microtia, paralisi facciale, microftalmia; possono inoltre esserci malformazioni cardiache, spinali, urogenitali, gastrointestinali. La microtia = orecchie molto piccole Il rischio di embriopatia da esposizione alla talidomide nel primo trimestre varia dal 10 al 50%. Esposizioni ripetute nel periodo suscettibile aumentano il rischio.

58 La tragedia della talidomide
Ricordare la storia della talidomide è importante nel momento in cui questo farmaco viene riproposto in terapia per la lebbra, per le gravi ulcere aftose della bocca, in pazienti con infezione da HIV, e per alcune forme tumorali. La tragedia della talidomide, inoltre, ha suscitato un ampio dibattito su diverse importanti questioni, quali ad esempio: l’affidabilità dei test sugli animali Negli USA è stato registrato per la lebbra il comportamento dell’industria farmaceutica la necessità di sorvegliare i farmaci dopo la loro commercializzazione

59 Quale futuro per la Farmacologia?
FARMACOGENETICA Il progetto genoma umano ha aperto nuove prospettive nel campo della Farmacologia. Oltre allo sviluppo di nuovi farmaci si ipotizza anche la possibilità delle terapie individualizzate in base alle caratteristiche genetiche del singolo paziente.

60 FARMACOGENETICA (1964): studia la farmacocinetica e la farmacodinamica in relazione alla costituzione genetica individuale (parte dal fenotipo). FARMACOGENOMICA (1997): nuova area della medicina che utilizza i dati emergenti dal sequenziamento del genoma umano per predire le risposte ai farmaci e identificare nuovi bersagli molecolari per la terapia (parte dal genotipo).

61 FARMACOGENETICA Il termine farmacogenetica è stato utilizzato per la prima volta nel 1959 da Friedrich Vogel che lo definì come “Lo studio del ruolo dei geni nella risposta ai farmaci”. La farmacogenetica degli enzimi farmaco-metabolizzanti è il campo più studiato per il ruolo che assumono nella comparsa di ADR. Gli studi effettuati evidenziano che circa il 90% dei metabolizzatori deboli mostra un genotipo in accordo con il fenotipo. I polimorfismi genetici più noti e “antichi” sono relativi ai geni del G6PD e della N-acetiltransferasi. Maggiore importanza clinica stanno assumendo quelli legati al citocromo P450.

62 CITOCROMO P450 (CYP) La famiglia del gene P450 si è differenziata (in miliardi di anni) garantendo il metabolismo di un numero sempre crescente di xenobiotici. La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà enorme di reazioni nei confronti di diversi substrati. A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi sono raggruppati in famiglie e subfamiglie. Il prefisso CYP è seguito da un numero che indica la famiglia, da una lettera che indica la subfamiglia e da un secondo numero indicante il singolo isoenzima Nell’uomo si conoscono attualmente: 17 famiglie, 42 subfamiglie e 55 sequenze geniche codificanti.

63 Percentuale dei farmaci metabolizzati da parte dei principali isoenzimi del citocromo P450
CYP3A4,5,7 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP1A2 CYP2A6 CYP2E1 altri non identificati

64 ↓ attivazione profarmaco
Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del polimorfismo genetico del citocromo P450 Enzima polimorfo CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 Clearance diminuita Warfarin Fenitoina Tolbutamide FANS Diazepam Antid. Triciclici Antiaritmici SSRIs Reazione avversa Emorragie Atassia Ipoglicemia Emorragie GI (?) Sedazione Cardiotossicità Aritmie Nausea ↓ attivazione profarmaco Losartan Proguanil Tramadolo Codeina

65 I soggetti differiscono tra loro nelle risposte ai farmaci:
Buona efficacia Efficacia scarsa o nulla Reazioni avverse Pitagora (~510 A.C.): “Alcuni individui (ma non altri), dopo aver mangiato le fave, si ammalano” (‘favismo’ = deficienza di G6PD; gene su cromosoma X; >200 milioni nel mondo, ).

66 Una popolazione di soggetti con la stessa diagnosi…
…tuttavia questi soggetti hanno un differente corredo genetico…

67 soggetti con la stessa diagnosi
Non trattare: “non-responders” e “toxic-responders” Trattare: “responders” e soggetti non predisposti a tossicità

68 "Here's my sequence...” New Yorker

69 E dall’altra parte del pianeta?

70 L’ACCESSO AI FARMACI ESSENZIALI
L’altra faccia della medaglia del futuro della Farmacologia è rappresentata dal divario tra i Paesi sviluppati e quelli poveri! Nel mondo oltre due miliardi di persone non hanno accesso a cure adeguate. Le patologie dimenticate La globalizzazione: il WTO e gli accordi TRIPs Trips: sono gli accordi internazionali per la protezione dei brevetti, i diritti d’autore e la protezione delle marche e definiscono linee-guida di base per per la protezione della proprietà intellettuale che devono essere messe in atto entro il 2006 dai paesi membri dell’ OMC. I farmaci sono considerati come qualsiasi altro prodotto brevettatto, ci sono comunque delle salvaguardie che si possono inserire nelle legislazioni nazionali, come le licenze obbligatorie (Produzione del farmaco generico anche senza il consenso del detentore del brevetto) e l’importazione parallela (acquisto di un farmaco di marca ovunque lo si trovi a buon mercato, anche senza il permesso del detentore del brevetto) La brevettualità dei farmaci I costi: il risparmio con i generici La contraffazione

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