Tesine: gruppi di 4 persone Libri:

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1 Tesine: gruppi di 4 persone Libri:
Titolo: Endocrinologia ed attività motorie Autori: Andrea Lenzi, Gaetano Lombardi, Enio Martino, Francesco Trimarchi Titolo: Malattie del Sistema Endocrino e del Metabolismo Autori: Faglia

2 Funzione Tiroidea e Patologia
LA TIROIDE Funzione Tiroidea e Patologia Dott.ssa Donatella Pastore

3 Che cosa è la tiroide?

4 Anatomia della Ghiandola Tiroidea
E’ un organo impari ha la forma di una farfalla ed è situata nella parte anterolaterale della trachea, nella regione anteriore del collo alla base della gola. Situata anteriormente rispetto alla laringe e alla trachea, la tiroide consta di due lobi, uno destro ed uno sinistro, tra loro congiunti da una porzione trasversale detta istmo Presenta due lobi laterali connessi dall'istmo e un lobo piramidale Posteriormente a ognuno dei due lobi tiroidei aderiscono due paratiroidi. Al di sotto della ghiandola decorrono bilateralmente, tra la tiroide e la trachea, i nervi laringei ricorrenti Anatomy of the Thyroid gland. The thyroid gland is located anterior and caudal to the cartilages of the larynx1 and is the largest endocrine gland in adults.2 It is a small, butterfly-shaped bilateral organ with 2 lobes joined by an isthmus.1,3 Each lobe is about 4 cm long.3 The normal weight of a nongoitrous adult thyroid is about 20 g,2 depending on body size and iodine supply.3 The thyroid is highly vascularized and receives blood from the superior thyroid arteries and branches of the external carotid artery.3 It is drained by corresponding veins into the internal jugular vein.3 Thyroid glandular tissue is comprised of spherical follicles that vary in size.3 Each follicle is lined with cuboidal epithelial cells1 (follicular epithelium) that encircle the inner colloid space (colloid lumen).4 References Fauci AS, et al, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York, NY: McGraw-Hill;1998:2012. 2. Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:20. 3. DeGroot LJ, Larson PR, Hennemann G. The Thyroid and Its Diseases. Chapter 1: Phylogeny, ontogeny, anatomy, and metabolic regulation of the thyroid, revised 01 August by Dumont JE, Corvilain B, and Maenhaut C. (Presented online at Accessed June 6, 2003. 4. De La Vieja D, et al. Physiol Rev. 2000;80:

5 In un adulto sano ciascun lobo misura circa cinque centimetri, mentre la tiroide raggiunge, nel suo insieme, un peso di circa venti grammi. Peso e dimensioni possono tuttavia variare, anche considerevolmente, in base all'età (calano con l'invecchiamento), al sesso (sono superiori negli uomini) e alle modificazioni ormonali (pubertà, gravidanza, allattamento, fase del ciclo mestruale, menopausa).

6 La tiroide produce e secerne tre ormoni
Due ormoni principali Tiroxina (T4 ) e triiodotironina (T3)‏ Richiesti per l’omeostasi di tutte le cellule Influenza il differenziamento, la crescita ed il metabolismo cellulare Sono considerati gli ormoni metabolici principali poiché influenzano virtualmente tutti i tessuti Calcitonina che regola l’omeostasi del calcio- fosforo The Thyroid Produces and Secretes 2 Metabolic Hormones. Triiodothyronine (T3) and tetraiodothyronine1 (or thyroxine, T4) are the 2 principal hormones of the thyroid gland.2 Chemically, they are iodothyronine hormones  iodine-containing amino acid derivatives of thyronine.2 They are the only known iodine-containing compounds with biological activity.1,2 Often referred to as the major metabolic hormones,3 the 2 thyroid hormones have profound effects on essential physiologic processes.1,3 References 1. De La Vieja D, et al. Physiol Rev. 2000;80: 2. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1383. 3. Kirsten D. Neonatal Netw. 2000;19:11-26

7 La tiroide controlla l’attività di ogni organo, di ogni tessuto, di ogni cellula
Sono regolati dalla tiroide: Metabolismo Frequenza cardiaca Livello del colesterolo Peso corporeo Consumo energetico Forza muscolare Regolarità del ciclo femminile Trofismo della cute e dei capelli Processi cognitivi e la memoria

8 Follicoli: L’unità funzionale della ghiandola Tiroidea
Nei follicoli si trovano gli elementi funzionali della tiroide: Tireoglobulina(Tg)‏ Tirosina Iodio Tiroxina (T4)‏ Triiodotironina (T3)‏ Follicles: the Functional Units of the Thyroid Gland. The follicles are the functional, secretory units of the thyroid gland.1 Follicular cells produce thick, proteinaceous colloid1,2 that fills the lumen.2,3 Colloid is composed primarily of thyroglobulin (Tg).4 Thyroglobulin is a high-molecular weight glycoprotein that facilitates the assembly of thyroid hormones within the thyroid follicular lumen.1 The amino acid tyrosine, which is incorporated within the molecular structure of Tg,1 becomes iodinated.2 Iodine is bound to tyrosyl residues in Tg at the apical surface of the follicle cells to form, in turn, monoiodotyrosine (MIT) and diiodotyrosine (DIT).1 MIT and DIT combine to form the 2 biologically active thyroid hormones, thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3).1 In addition to providing the matrix for thyroid hormone synthesis,5 the Tg molecule also stores a large supply of iodine and thyroid hormone for secretion at a steady rate or on demand.5 References Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:488. Fauci AS, et al, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1998:2012. 3. DeGroot LJ, Larson PR, Hennemann G: The Thyroid and Its Diseases. Chapter 1: Phylogeny, ontogeny, anatomy, and metabolic regulation of the thyroid, revised 01 August 2002 by Dumont JE, Corvilain B, and Maenhaut C. (Presented online at Accessed June 6, 2003. 4. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. McGraw Hill, New York; 1996:1385 5. Medeiros-Neto G, et al. Endocr Rev. 1993;14:

9 I follicoli sono strutture strettamente adese l’una all’altra
circondati da un’abbondante rete di terminazioni nervose adrenergiche. Il bordo periferico del follicolo ò costituito da un sottile strato di cellule epiteliali, cellule follicolari, che delimitano il lume (follicolare) in cui è depositata la tireoglobulina.

10 Sotto stimolo del TSH (tireotropina) le cellule si ingrandiscono e da piatte diventano cuboidali. Le cellule follicolari captano lo iodio dal sangue, sintetizzano la tireoglobulina (proteina specifica della tiroide), la iodano formando gli ormoni tiroidei e la depositano nel lume follicolare. Le cellule follicolari riassorbono quindi la tireoglobulina dal lume, previa stimolazione da parte del TSH. La Tg riassorbita viene incorporata in vescicole endocitotiche. Le cellule follicolari idrolizzanola Tg liberando così gli ormoni tiroidei.

11 La funzione tiroidea è regolata dal sistema nervoso centrale tramite l’ipotalamo e l’ipofisi
L’ipofisi attraverso la secrezione dell’ormone tireotropo (tireotropina o TSH), stimola l’attività della tiroide con la produzione degli ormoni tiroidei. Esiste poi un meccanismo di controregolazione della tiroide, per effetto del quale la T3 e la T4 possono controllare sia l’ipotalamo sia l’ipofisi. In tale modo il livello degli ormoni tiroidei si mantiene entro livelli costanti, che si definiscono fisiologici, e che si adeguano alle differenti condizioni dell’organismo. Lo iodio, un elemento essenziale per il funzionamento della tiroide, partecipa in maniera determinante al controllo della produzione e alla liberazione, nel circolo ematico, degli ormoni tiroidei, per cui è molto importante assicurarne un sufficiente apporto esterno.

12 La tiroide influenza l'attività di buona parte dell'organismo attraverso gli ormoni che produce e secerne nel circolo sanguigno. La tiroide è quindi una ghiandola endocrina; ghiandola perché sintetizza e libera ormoni, endocrina perché riversa il suo secreto nei liquidi interni all'organismo, nello specifico nel sangue. Riccamente vascolarizzata, produce due ormoni importantissimi, la triiodotironina (T3) e la tiroxina (T4) che qualcuno ha bonariamente paragonato a dei "divoratori di grassi".

13 Gli ormoni tiroidei (T4 - tiroxina - e T3 - triiodotironina -)
vengono secreti dalla tiroide in risposta all'ormone ipofisario TSH, la cui produzione è regolata dall'ormone ipotalamico TRH. TRH: ormone di rilascio del TSH, peptide ipotalamico . Stimola la secrezione ipofisaria di TSH TSH: ormone tireotropo, glicoproteina prodotta dalle cellule tireotrope dell'ipofisi, composta da una subinità α di 92 aa e da una β di 192 aa. Ha secrezione pulsatile con periodi di 2 ore, che aumenta nel periodo antecedente il sonno. Controlla la produzione di ormoni tiroidei da parte delle cellule follicolari tiroidee. Tramite feed-back negativo riduce la secrezione di TRH. La secrezione di TSH è inibita da: ormoni tiroidei, agonisti dopaminergici, analoghi della somatostatina, glucocorticoidi.

14 Sintesi degli ormoni tiroidei
Per sintetizzare gli ormoni tiroidei occorrono: 1. la TIROSINA, messa a disposizione dalla tireoglobulina (Tg) 2. lo IODIO, concentrato nel tireocita (cellula della tiroide) grazie ad un meccanismo di trasporto specifico di membrana, il NIS 3. un enzima catalizza l'organificazione dello iodio nella Tireoglobulina; questo enzima viene chiamato tireoperossidasi o TPO

15 Il TSH stimola la sintesi di ormoni tiroidei anche promuovendo la sintesi di tireoglobulina (Tg) da parte dei tireociti. La Tg è una proteina omodimerica di 660 kD ad alto contenuto di residui tirosinici, prodotta nell'apparato di Golgi e riversata sul versante apicale del tireocita. Il TSH stimola l'espressione del NIS (sodium/iodide symporter): pompa che trasporta lo IODIO all'interno del tireocita contro gradiente. Sfrutta il gradiente del sodio, che viene espulso dalla pompa Na/K ATPasi. Lo IODIO viene quindi ORGANIFICATO nei residui tirosinici della Tg grazie alla perossidazione ad opera dell'enzima tireoperossidasi (TPO) sulla membrana apicale del tireocita. Questo processo è TSH-dipendente.

16 TPO catalizza la formazione di T4 da due molecole di DIT (dioidiotirosina) e la formazione di T3 da una molecola di DIT ed una di MIT (monoiodiotirosina). Nel processo di sintesi degli ormoni tiroidei si possono formare anche molecole diverse da T3 e T4, che vengono però metabolizzate all'interno del tireocita, recuperando lo IODIO ed il residuo tirosinico. Gli ormoni tiroidei in circolo sono rappresentati soprattutto dal T4. Il T3 circolante deriva per l'80% dalla desiodazione di T4 in periferia. T4 e T3 circolano legati a proteine plasmatiche: TBG = thyroxine-binding globulin, ogni molecola lega una molecola di T4 o T3. Lega il 70% della T4 circolante e l'80% della T3 circolante. TTR = transthyretin, trasporta anche il retinolo. Lega l' 11% della T4 circolante e il 9% della T3 circolante. Albumina= Lega il 20% della T4 circolante e l' 11% della T3 circolante. La forma attiva a livello cellulare è rappresentata dal T3, che deriva per metabolizzazione del T4, cui viene tolto un atomo di iodio sull'anello esterno da parte delle DESIODASI. Gran parte del T3 si forma all'interno delle cellule bersaglio.

17 D1 (Desiodasi di tipo 1) è espressa soprattutto nel fegato e nel rene D2 è espressa soprattutto nel muscolo scheletrico e cardiaco, sistema nervoso centrale, cute, ipofisi, tiroide. D3 toglie un atomo di iodio sull'anello interno di T4 o T3, inattivandole; è espressa soprattutto in placenta, sistema nervoso centrale e fegato fetale. Il T3 ha affinità per i recettori specifici per gli ormoni tiroidei 15 volte superiore rispetto a T4.

18 As its name indicates, the sodium-iodide symporter simultaneously transports both Na+ and I- ions from extracellular fluid (i.e. blood) into the thryoid epithelial cell. This process is an example of secondard active transport. Energy is provided by the electrochemical gradient of sodium across the cell membrane; the low intracellular concentration of sodium is maintained by sodium pumps.

19 Ormone Stimolante la Tiroide (TSH)‏
Regola la produzione, secrezione degli ormoni tiroidei e la crescita della tiroide La secrezione del TSH è regolata da un meccanismo di feedback negativo mediato dal T4 e dal T3 ed è stimolata dal TRH Thyroid-Stimulating Hormone (TSH). Thyroid stimulating hormone (TSH; also called thyrotropin), a glycoprotein hormone with  and  subunits, is secreted by the anterior pituitary gland.1,2 Thyroid stimulating hormone is inhibited by thyroid hormone in a classic endocrine negative feedback loop.2 Its synthesis and release is stimulated by thyrotropin-releasing hormone (TRH), which is the major positive regulator of TSH secretion.3 TSH is the major regulator of the thyroid gland.4 Physiological roles of TSH include stimulation of various thyroid functions, eg, iodine uptake and organification, production and release of thyroid hormone from the gland, and promotion of thyroid growth.2,5 TSH-cyclic adenosine monophosphate (cAMP) is the prime regulator of iodide uptake and concentration and T3/T4 formation.6 TSH-cAMP induces the expression and activation of the 3 necessary genes encoding proteins involved in iodide uptake and thyroid hormone formation: the sodium-iodide symporter (NIS), thyroglobulin (Tg), and thyroperoxidase (TPO).6 References 1. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill;1996:1390. 2. Grossman M, et al. Endocr Rev. 1997;18: 3. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:208. 4. Nillni EA, et al. Endocr Rev. 1999;20: 5. Grossman M, et al. Mol Endocrinol. 1995;9: 6. Kohn LD, et al. Trends Endocrinol Metab. 2001;12:10-16.

20 Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide Meccanismo di feedback negativo
Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis Negative Feedback Mechanism. In this negative-feedback system, increasing levels of circulating thyroid hormone inhibit the synthesis of TSH directly at the pituitary level and indirectly at the level of the hypothalamus by reducing the secretion of TRH.1,2 TRH is the major regulator of the synthesis and secretion of TSH, and therefore it plays a central role in regulating the hypothalamic-pituitary- thyroid (HPT) axis.3 Thyroid hormone can negatively regulate TSH transcription by direct and indirect mechanisms, and can negatively regulate TRH at the transcriptional level,1,4 decreasing transcription of TSH mRNA.4 References Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000: 2. Dahl GE, et al. Endocrinology. 1994;135: 3. Nillni EA, et al. Endocr Rev. 1999;20: 4. Yen PM. Physiol Rev. 2001;81:

21 NIS

22 Biosintesi del T4 e del T3 Il processo comprende
L’assorbimento di iodio (I) con la dieta Trasporto attivo e captazione di iodio (I-) dalla ghiandola tiroidea Ossidazione dello I- in iodio molecolare e iodazione della tireoglobulina (Tg) nei residui di tirosina Accoppiamento dei residui di iodio tirosina (MIT and DIT) per formare il T4 e il T3 Proteolisi della Tg con rilascio di T4 e di T3 nella circolazione Desiodazione delle iodotirosine all'interno della cellula tiroidea con riutilizzazione dello iodio Biosynthesis of T4 and T3. The major steps in the synthesis, storage, and release of thyroid hormones are: ingestion of iodine with the diet; active transport and uptake of iodide ion (I-) by the thyroid gland; the oxidation of iodide and the iodination of tyrosyl groups of thyroglobulin (Tg); coupling of iodotyrosine residues monoiodotyrosine (MIT) and diiodotyrosine (DIT) to generate iodothyronines; storage of iodinated Tg containing MIT, DIT, T4 and T3; and the proteolysis of Tg and the release of T4 and T 3 into the blood.1,2 References Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1385. 2. Medeiros-Neto G, et al. Endocr Rev. 1993;14:

23 I OH CH2CH COOH 3 monoiodotirosina (MIT)‏ NH2 I OH CH2CH COOH 3-5 diiodotirosina (DIT)‏ I NH2 I I OH O CH2CH COOH 3,5,3’-triiodotironina (T3)‏ NH2 I I I OH O CH2CH COOH 3,5,3’,5’-Tetraiodotironina (T4)‏ I I NH2

24 Iodio Disponibile mediante l’assunzione di alcuni cibi (frutti di mare, pane, prodotti caseari), sale iodato, o supplementi dietetici, come tracce di minerale L’assunzione giornaliera di I consigliata è di 150 µg/die L’apporto cronico di basse quantità di ioduro, comporta un’alterata sintesi degli ormoni tiroidei e ridotte concentrazioni di T4 nella tiroide, nel siero e nei tessuti. Si ha così la stimolazione delle cellule ipofisarie TSH-secernenti con aumento della sintesi e secrezione del TSH. Iodine Sources. Because of the scarcity and uneven distribution of iodine in the environment, the structure of the thyroid gland is adapted to collect and store this element in order to provide a continuous supply of thyroid hormone throughout life.1 The iodine ingested with the diet is the only source for this critical component of the thyroid hormones, but thyroid function largely depends on an adequate supply of iodine to the thyroid gland.2 Iodine is a trace element present in the human body in very small amounts (15 to 20 mg).2 The only role iodine has in the body is in the synthesis of thyroid hormones. If severe enough, iodine deficiency will impair thyroid hormonogenesis.2 The recommended daily dietary allowance (intake) of iodine for children and adults (except pregnant or lactating women) is 150 g.3 References 1. Nilsson M. Biofactors. 1999;10(2-3): 2. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:52, 295. 3. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1549.

25 Carenza di iodio La carenza di iodio interessa una fascia importante della popolazione mondiale, inclusa una percentuale non certo trascurabile di italiani. Si stima infatti che a livello globale circa due miliardi di persone soffrano di carenze iodiche, di cui circa un terzo in età scolare (World Health Organization, 2007).

26 L'incidenza delle carenze iodiche non è uniforme, essendo correlata non solo al livello socio economico della popolazione, ma anche alla ricchezza del minerale nel sottosuolo, nelle acque e negli alimenti. In Italia, ad esempio, i deficit di iodio rappresentano ancora un problema sanitario importante; in alcune aree del territorio italiano, infatti, lo iodio è presente in quantità così esigue nell'ambiente e negli alimenti che il fabbisogno minimo giornaliero non può essere soddisfatto tramite la comune alimentazione. Per limitare al massimo l'incidenza delle carenze di iodio e dei relativi disturbi, è stata promulgata la legge n° 55 del 21 Marzo 2005 ("Disposizioni finalizzate alla prevenzione del gozzo endemico e di altre patologie da carenza iodica"). Il testo di questa norma prevede l'adozione di misure atte a promuovere il consumo di sale arricchito con iodio su tutto il territorio nazionale. La profilassi consale arricchito è stata infatti considerata - a ragione - il metodo di prevenzione più semplice ed economico delle carenze iodiche.

27 Trasporto attivo e captazione di I- dalla tiroide
Lo iodio si trova nell’organismo a livello ematico come anione ioduro (I-)‏ La ghiandola tiroidea trasporta lo I- ai siti attivi cellulari di produzione ormonale L’accumulo di I- nella tiroide è un processo attivo che è stimolato dal TSH e richiede energia Active Transport and I- Uptake by the Thyroid. Iodine ingested in the diet reaches the circulation in the form of the iodide anion (I-).1 Under normal circumstances, the concentration of iodine in the blood is very low (0.2 to 0.4 g/dL).1 Despite low concentrations of iodine in the blood following ingestion in the diet, the thyroid efficiently transports the iodide ion to the sites of hormone synthesis.1 The thyroid gland concentrates I- by a factor of 20 to 40 with respect to the concentration of the anion in the plasma under physiological conditions.2,3 Thus, I- accumulation in the thyroid is an active transport process that takes place against the I- electrochemical gradient, and is stimulated by TSH.1,2 References 1. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1385. 2. Dohan O, et al. Trends Endocrinol. Metab. 2000;11: 3. De La Vieja, et al. Physiol Rev. 2000;80:

28 Il trasporto attivo di Iodio è mediato dai canali simporter del Sodio-Ioduro (NIS)‏
Il NIS è una proteina di membrana (regione basale della cellula tiroidea) che media il trasporto attivo di iodio dal sangue all’interno della tiroide: Funziona concentrando lo I- che poi viene liberato per entrare nella biosintesi degli ormoni tiroidei E’ un sistema specializzato che assicura un adeguato accumulo dello I-, assunto con la dieta, nel follicolo tiroideo che è disponibile per la biosintesi del T4 e del T3 La PENDRINA (regione apicale della cellula tiroidea) trasporta lo iodio verso la colloide, dove avviene l’ormonogenesi. Iodide Active Transport is Mediated by the Sodium-Iodide Symporter (NIS). The NIS is a membrane protein located within the basolateral membrane of the follicle cells of the thyroid.1 It mediates the accumulation of iodide (I-) by the epithelium of the thyroid ("iodide trap") and active transport of I- into the thyroid ("iodide pump"), which is critical for thyroid hormone biosynthesis.2 The NIS functions by cotransporting iodide with sodium ions.3 Iodide is transported across the basolateral plasma membrane into the cytoplasm of the follicle cells against an electrochemical concentration gradient, which couples the inward ‘downhill’ translocation of Na+ to the inward ‘uphill’ translocation of I-.2 Iodide is then passively carried across the apical membrane into the colloid located in the follicular lumen.2 References 1. Eskandari S, et al. J Biol Chem. 1997;272: 2. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:52. 3. Morris JC. J Clin Endocrin. 1997;82:

29 Ossidazione dello I- e iodazione della tireoglobulina (Tg) nei residui tirosinici
Lo I- deve essere ossidato per essere in grado di legarsi con i residui tirosinici della tg La iodazione dei residui tirosinici forma residui di monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT), che sono poi accoppiati in T3 o T4 Queste azioni sono catalizzate dalla TPO (perossidasi tiroidea)‏ Oxidation of I- and Iodination of Thyroglobulin (Tg) Tyrosyl Residues. In order to effect iodination of tyrosine residues, I-, the iodinating species, must first be activated to a higher state of oxidation than the anion. The oxidation of I- to its active form is catalyzed by TPO. Once activated, I+ reacts with the tyrosine in Tg to form iodinated tyrosine residues: diiodotyrosine (DIT), which becomes T4 when coupled with a second DIT; or monoiodotyrosine (MIT) with 1 iodine, which forms T3 when coupled with 1 DIT. Both the activation and coupling steps are catalyzed by TPO.1 Reference 1. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1386.

30

31 Il NIS è stimolato dal TSH e dagli anticorpi antirecettore del TSH (malattia di Graves)

32 Tireoperossidasi (TPO)‏
La TPO catalizza differenti reazioni di ossidazione, quali: l’attivazione dello I-, la iodazione dei residui tirosinici della tireoglobulina e l’accoppiamento dei residui tirosinici La TPO ha siti di legame per lo I- e la tirosina TPO adopera la H2O2 come ossidante per attivare I- a I2 (reazione stimolata dal TSH) Thyroperoxidase (TPO). Thyroperoxidase is a membrane-bound, glycosylated, heme-containing enzyme that catalyzes both the activation of iodine and iodination of tyrosyl residues in Tg, as well as the coupling of iodotyrosyl residues in Tg to form the iodothyronine hormones, T4 and T3.1,2 The enzyme uses H2O2 as the oxidant for these reactions.2 The nature of the iodinating species was identified as hypoiodate, either as a hypoiodous acid (HOI) or as an enzyme-linked species (E-OI).2 The thyroid hormones are synthesized by the coupling of iodotyrosine residues.3 In the coupling reaction, 2 molecules of diiodotyrosine (DIT) combine with Tg to form T4. One molecule of monoiodotyrosine (MIT) and one molecule of DIT combine to form T3.3 References 1. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:63, 65. 2. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1386. 3. De Vijlder JJM et al. Eur J Endocrinol. 1998;138:

33 Proteolisi della Tg con rilascio di T4 e T3
Il T4 e il T3 sono sintetizzati ed immagazzinati nella Tg La Proteolisi è una reazione fondamentale per il rilascio degli ormoni Per liberare il T4 e il T3, la Tg è riassorbita nelle cellule follicolari in vacuoli che si fondono con i lisosomi per formare i fagolisosomi La Tg è poi idrolizzata a T4 e T3, le quali sono, poi, secrete nella circolazione Proteolysis of Tg With Release of T4 and T 3. The iodinated Tg, which contains MIT, DIT, T4, and T3, is stored in the colloid within the lumen of thyroid follicle cells.1 Proteolysis is necessary2 to release the synthesized thyroid hormones from peptide linkage within Tg.3 Proteolysis is initiated by endocytosis of colloid, which contains a high concentration of Tg3 from the follicular lumen at the cell apical surface.2 It is believed that in order for the thyroid hormones to be released, Tg must be broken down into its constituent amino acids.2 Tg forms intracellular colloid droplets that fuse with lysosomes containing proteolytic enzymes, including endopeptidases that split Tg to yield hormone-containing intermediates, and exopeptidases that act on the intermediates to release the thyroid hormones.2 The newly released hormones rapidly exit the cell at the basal membrane2 and enter the circulation.3 MIT and DIT are also released by hydrolysis of Tg, but they usually do not leave the thyroid, and instead are selectively metabolized.3 Iodothyronine-specific deiodinases can remove I- from MIT and DIT3 for reincorporation into protein2 for hormone synthesis.3 The remainder reenters the circulation.2 References 1. Yen PM. Physiol Rev. 2001;81: 2. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1387. 3. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:97-98.

34 La Sintesi degli ORMONI TIROIDEI necessita della presenza di
1) IODIO 2) TIREOGLOBULINA (Tg) 3) TIREOPEROSSIDASI (TPO) Per la sintesi degli ormoni tiroidei occorrono: la tirosina, messa a disposizione dalla tireoglobulina lo iodio che viene trasportato contro gradiente all'interno del tireocita grazie all'azione del NIS un enzima catalizzatore (tireoperossidasi) La forma attiva degli ormoni tiroidei è rappresentata dal T3, mentre il T4 è circa 15 volte meno attivo; a livello periferico esistono alcuni enzimi, chiamati desiodasi, in grado di togliere un atomo di iodio dalla tiroxina (T4) trasformandola in triiodotironina (T3).

35 Conversione del T4 a T3 nei tessuti periferici

36 Produzione di T4 e T3 T4 è il principale prodotto secretorio della ghiandola tiroidea, che è l’unica fonte di T4 La tiroide produce circa g of T4 al giorno Il T3 è derivato da due processi La produzione giornaliera di T3 è di circa g Circa l’ottanta per cento del T3 circolante è ottenuto dalla deiodazione del T4 nei tessuti periferici Circa il 20% è formato direttamente dalla secrezione tiroidea Production of T4 and T3. The thyroid gland is the sole source of endogenous T4, while only about 20% of T3 is produced in the thyroid.1 T4 is the most abundant iodothyronine in Tg and is about times more abundant than T3.2 The thyroid secretes T4 and T3 in a proportion determined by the T4/T3 ratio in thyroglobulin (Tg), which is 15:1 in humans with minimal thyroidal conversion of T4 to T3.3 Normally, the ratio of secreted T4 to T3 is about 11:1.3 The serum concentrations and daily production rates of T4 are higher than those of any other iodothyronine.2 The estimated range of normal daily production of T4 is g; for T3 the estimated range is about g.4 Normal circulating concentrations of T4 in plasma range from g/dL, while those for T3 are 100-fold less ( ng/dL).4 One third to one half of the T4 that is secreted is converted to T3.2 The production of T4 and its extrathyroidal conversion to T3 provide a more constant source of T3 than were T3 to be solely produced by the thyroid.2 T3 is produced by 2 different and relatively independent processes  about 20% via direct thyroid secretion and about 80% by extrathyroidal 5' deiodination of T4.4,5 References 1. Fauci AS et al, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1998:2013. 2. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:122. 3. Bianco AC, et al. Endocr Rev. 2002;23:38-89. 4. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996: 5. Hennemann G, et al. Endocr Rev. 2001;22:

37 T4: Come proormone del T3 Il T4 è biologicamente meno attivo nei tessuti bersaglio fino alla sua conversione in T3 L’attivazione è ottenuta con la deiodazione dello iodio 5' dell’anello esterno del T4 Il T3 poi diviene l’ormone biologicamente attivo responsabile per gli effetti maggiori dell’ormone tiroideo a livello tissutale T4 : A Prohormone for T3. T4 can be considered to be a prohormone, whose hormonal action is related to its conversion to T3 in peripheral tissues.1,2 Until T4 is deiodinated, it has no physiological effect because it does not enter the target nucleus at high enough concentrations to bind to the required thyroid receptors.3 Loss of a single iodine from the outer ring of T4 produces the active hormone T3.3 Removal of the 5' (or 3') iodine atom from the phenolic ring of iodothyronines is called 5'- deiodination.2 At least 2 iodothyronine 5'- monodeiodinases remove the 5' ring of T4 to convert it to T3.2 Three 5'-deiodinase isoenzymes have been identified: type I (D1), type II (D2), type III (D3).3-6 The deiodinases modulate the thyroid status of various tissues in response to iodine or thyroid hormone deficiency, or hormone excess.3 D1 and D2 are responsible for the greater portion of the activation of T4 to T3 in target tissues.3 D3 and also D15,6 inactivate T4 and T3 in the brain, skin, and placenta.2,6 Hormone inactivation occurs by removal of a single iodine on position 5- (or 3-) of the inner tyrosyl ring.2,5,6 This reaction, called 5-deiodination, produces metabolically inactive reverse T3 (rT3).2,6 References 1. Bogazzi F, et al. Mol Cell Endocrin. 1997;134:23-31. 2. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000: ,129, 139. 3. Bianco AC, et al. Endocr Rev. 2002:23:38-89. 4. Köhrle J. Exp Clin Endocrinol. 1994;102:63-89. 5. Köhrle J. Mol Cell Endocrinol. 1999;151: 6. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1388.

38 Siti di conversione del T4
Il fegato è il tessuto dove avviene la maggiore conversione di T4 in T3 Altri siti di conversione periferica si hanno a livello renale ed in altri tessuti periferici Sites of T4 Conversion. The major site of extrathyroidal conversion of T4 to T3 is the liver.1 In humans, D1, which is found in the liver, kidney, thyroid,1,2 and pituitary,2 generates circulating T3 for use by most peripheral target tissues.1 D2 was thought to be limited to the brain and pituitary,1 but has been found to be present in the human thyroid, heart, brain, spinal cord, skeletal muscle, and placenta.2 The distribution of D3 is mainly in the central nervous system, skin, and placenta.1,3 References 1. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996: 2. Bianco AC, et al. Endocr Rev. 2002;23:38-89. 3. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:125.

39 Fisiologia del T4 Normale metabolismo del T4
Circa il 41% viene convertito in T3 Il 38% è convertito a reverse T3 (rT3), che è metabolicamente inattivo Il 21% è metabolizzato attraverso altre vie come la coniugazione a livello epatico e l’escrezione nella bile Normali concentrazioni circolanti di T g/dL T ng/dL (~100-volte meno del T4)‏ L’azione della T3 è 3-8 volte più potente di quella della T4 T4 Disposition. In healthy individuals, about 41% of T4 is converted to T3, about 38% is converted to reverse T3 (rT3), and about 21% is metabolized via other pathways, such as conjugation in the liver and excretion in the bile. Reverse T3, which is metabolically inactive, results from removal of the iodine on position 5 of the inner ring. The normal circulating concentration of T4 is g/dL. The normal circulation concentration of T3 is about 100-fold less ( ng/dL).1 Reference 1. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1388.

40 rT3: Questa iodotironina ha un'attività metabolica minima ma è presente nel siero umano normale e, in quantità trascurabili, nella tireoglobulina. Circa il 99% della rT3 circolante deriva dalla deiodazione dell'anello interno della T4 nei tessuti periferici. I livelli di rT3 aumentano in molte circostanze nelle quali i livelli sierici di T3 si abbassano a causa della riduzione di attività della 5´D-I dell'anello esterno (p. es., nelle malattie croniche epatiche e renali, negli stati di malattia acuti e cronici, con le diete povere di carboidrati). Questo aumento della rT3 si verifica soprattutto a causa della riduzione di attività della deiodasi dell'anello esterno (5´D-I), che riduce marcatamente la clearance della rT3. Tali stati di malattia cronica, pertanto, determinano una riduzione della produzione dell'ormone attivo, la T3, e un aumento dei livelli sierici della rT3 dovuti alla riduzione della clearance della rT3.

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42 La tiroide controlla moltissime funzioni chiave del nostro organismo
La tiroide controlla moltissime funzioni chiave del nostro organismo. Anzitutto regola il metabolismo, cioè il complesso di reazioni chimiche e fisiche che permette a tutti gli organi di avere energia sufficiente per svolgere le proprie funzioni. Sovrintende al funzionamento del sistema nervoso centrale e di quello cardiocircolatorio e nell’adolescenza garantisce lo sviluppo e la maturazione dei testicoli e delle ovaie, dunque assicura la corretta funzione riproduttiva per l’uomo e la regolarità del ciclo mestruale della donna. Quando la tiroide non funziona alla perfezione, è facile avere cicli mestruali irregolari. Per questo, mantenerla in buona salute ti assicura un benessere ad ampio raggio, fisico e mentale.

43 Trasporto Ormonale

44 Trasportatori per gli ormoni tiroidei circolanti
Più del 99% del T4 circolante e del T3 è legato alle proteine trasportatrici plasmatiche Thyroxine-binding globulin (TBG), lega circa il 75% del T4 LaTranstiretina (TTR), anche chiamato thyroxine- binding prealbumin (TBPA), lega circa il 10%-15% del T4 L’albumina lega circa il 7% Il Colesterolo HDL, lega circa 3% Le concentrazioni dei trasportatori proteici possono essere influenzate da cambiamenti fisiologici, farmaci e malattie Carriers for Circulating Thyroid Hormones. Thyroid hormones are transported in the blood by carrier plasma proteins,1 which bind more than 99% of serum T4 and T3.2 Together, the carrier proteins keep the concentration of thyroid hormone constant over a wide range and provide a means for equal distribution of hormone among the tissues.2 Thyroxine-binding globulin (TBG) is the major carrier of thyroid hormones in the circulation because of its extremely high binding affinity, even though it represents only a small fraction of the total serum proteins.2 TBG binds 75% of T4,2 and has times greater affinity for T4 than T Transthyretin (TTR) binds T4, but does not significantly bind T3.4 In spite of its low binding affinity, albumin carries about 7% of T4 because of its high serum concentration.2 The thyroid hormones also bind to plasma lipoproteins, with high-density lipoproteins (HDL) being the major binders.3 HDL transports about 3% of T4 and about 6% of T3 in serum.3 The transport proteins are affected by physiological changes, pharmacologic agents, and disease.3 References 1. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996: 2. Janssen OE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: 3. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000: ,115. 4. Fauci AS, et al, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1998:2014.

45 Concetto di Ormone Libero
Soltanto gli ormoni liberi sono metabolicamente attivi e hanno effetti fisiologici L’ormone libero è una piccola percentuale del totale ormone plasmatico (circa lo 0.03% T4; 0.3% T3)‏ Concetrazioni Ormonali Totali Normalmente sono in proporzione alle concentrazioni delle proteine trasportatrici E’ opportuno avere un livello costante e appropriato di concentrazione degli ormoni liberi Free Hormone Concept. An early version of the free hormone concept (or hypothesis) stated that the free or diffusible thyroid hormone concentration in blood and extracellular tissues would determine the rate at which thyroid hormone was distributed to its point of action and the rates at which it was degraded and excreted.1 This concept, however, was shown to be only partly correct.1 The hypothesis was later modified to state that unbound serum concentrations of T4 and T3 are directly related to the amount of hormone entering the cells and to the cells’ ultimate physiologic response.2 In an equilibrium mixture containing hormone and several carrier proteins, the amount of hormone bound to a minor transport protein, such as LDL, will be proportional to the free hormone concentration.2 Only thyroid hormones in the free, unbound state are biologically active (0.03% and 0.3% of the total serum T4 and T3, respectively)3,4 and available to tissues.5 The metabolic state correlates more closely with the concentration of free hormone than total hormone in the circulation. Therefore, homeostatic regulation of thyroid function (the role of the HPT axis)6 is designed to maintain a normal concentration of free hormone.5 References Henneman G, et al. Endocr Rev. 2001;22: 2. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:115. 3. Janssen OE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: 4. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1389. 5. Fauci AS et al, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1998:2013. 6. Schussler GC. Thyroid. 2000;10:

46 Cambiamenti nelle Concentrazioni della TBG Determina il Legame ed Influenza i Livelli di T3 e T4
Aumento TBG I livelli serici di T4 e T3 totali aumentano Le concentrazioni degli ormoni liberi Free T4 (FT4), e free T3 (FT3) sono non modificate Diminuzione TBG I livelli serici di T4 e T3 totali diminuiscono Le concentrazioni di FT4 e FT3 sono non modificate Changes in TBG Concentration Determine Binding and Influence T4 and T3 Levels. Because of the high degree of binding of thyroid hormones to serum carrier proteins, such as TBG, quantitative or qualitative changes in either the concentrations of the proteins or molecular changes in the binding affinity of the hormones for the protein have significant effects on the total serum hormone levels.1 Increased concentrations of TBG cause T4 and T3 levels to increase, while FT4 and FT3 remain unchanged. When TBG levels are decreased, T4 and T3 decrease and FT4 and FT3 concentrations remain unchanged. For example, the alterations in total thyroid hormone levels in pregnancy are the direct result of the marked increase in serum TBG.2 Total T4 and T3 levels increase significantly during the first half of gestation, while there is a transient drop in FT4.2,3 References Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1389. 2. Glinoer, D. Endocr Rev. 1997;18: 3. Muller AF, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:

47 Farmaci e Condizioni che aumentano le concentrazioni di T4 e T3 aumentando la TBG
Farmaci che aumentano la TBG Contraccettivi orali ed altre somministrazioni di Estrogeni Metadone Clofibrato 5-Fluorouracile Eroin Tamossifene Condizioni che aumentano la TBG Gravidanza Infezioni/croniche attive epatite HIV Cirrosi BIliare Porfiria Acuta intermittente Fattori Genetici Drugs and Conditions That Increase Serum T4 and T3 Levels by Increasing TBG. Only the unbound thyroid hormone has metabolic activity. Because of the high degree of binding of thyroid hormones to plasma proteins, changes in the protein concentrations or the binding affinity of the hormones for the proteins can greatly affect total serum hormone levels. Certain drugs and physiologic conditions increase the binding of thyroid hormones to TBG. These drugs include estrogens, methadone, clofibrate, 5- fluorouracil, heroin, and tamoxifen. Conditions that increase the binding of thyroid hormones to TBG include liver disease, porphyria, HIV infection, and predisposed genetic determinants.1 Reference 1. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1389.

48 Farmaci e Condizioni che Diminuiscono i livelli di T4 e T3 Diminuendo i Livelli di TBG
Farmaci che diminuiscono i livelli di T4 e T3 Glucocorticoidi Androgeni L-Asparaginase Salicilati Medicazioni antiepilettiche, eg, Fenitoina, Carbamazepina Furosemide Condizioni che diminuiscono i livelli di T4 e T3 Fattori Genetici Malattie Croniche e Acute Drugs and Conditions That Decrease Serum T4 and T3 by Decreasing TBG Levels or Binding of Hormone to TBG. Glucocorticoids, androgens, L-asparaginase, salicylates, mefenamic acid, antiepileptic drugs, and furosemide decrease the binding of thyroid hormones to TBG. Acute and chronic illness and predisposed genetic determinants also decrease binding. Because the pituitary responds to and regulates circulating free hormone levels, minimal changes in free hormone concentrations are seen. Therefore, laboratory tests that measure only total hormone levels may be subject to misinterpretation.1 Reference 1. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1389.

49 Azione degli ormoni tiroidei

50 AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI
Sono necessari per lo sviluppo del sistema nervoso centrale nel feto e nelle fasi postnatali Importanti effetti sui processi di differenziazione cerebrale, in particolare su sinaptogenesi, crescita dei dendriti ed assoni, mielinizzazione e migrazione neuronale (prime settimane di vita). Sono necessari per lo sviluppo dello scheletro fetale  Sono indispensabili per la maturazione dei centri epifisari di crescita Sono indispensabili per il normale accrescimento corporeo nel bambino, e la maturazione dei vari apparati, soprattutto quello scheletrico. Azione termogenetica Effetti sul metabolismo glucidico Lipolisi e lipogenesi Sintesi proteiche Effetti sul sistema nervoso centrale Effetti sul sistema cardiovascolare

51 L’ormone tiroideo stimola non solo il metabolismo e la produzione di energia, ma tutte le attivita’ cellulari,ottimizzando in particolare le funzioni dell’apparato cardiovascolare,del sistema nervoso ed immunitario, del fegato (processi di disintossicazione) nonche’la sensibilita’ periferica all’insulina. Sono tutti aspetti di un’ottimale attivita’della ghiandola tiroide: La riduzione dei livelli di colesterolo, l’accellerazione del battito cardiaco e della frequenza respiratoria,l’aumento della capacita’contrattile del muscolo cardiaco,la riduzione della pressione, l’attivazione della concentrazione e della memoria, un buon livello di energia mattutina, la ricrescita dei capelli, la riduzione della massa grassa, un’efficiente difesa contro le infezioni, l’elasticita’della pelle.

52 Effetti degli ormoni tiroidei nell’organismo
Gonadi Scheletro S.N.C Intestino Fegato Muscolo Cuore TIROIDE

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54 Azione termogenetica Gli ormoni tiroidei contribuiscono in modo fondamentale alla spesa energetica ed alla produzione di calore, regolando direttamente il metabolismo basale. Tale azione dipende da: aumento del metabolismo ossidativo mitocondriale aumento degli enzimi respiratori e dei mitocondri ­ aumento del metabolismo basale (entità della spesa energetica di un soggetto in condizioni di riposo)  ­ aumento dell'attività metabolica di tutti i tessuti (aumento del consumo di O2, della produzione di calore e della velocità di utilizzazione delle sostanze energetiche) Normale consumo di O2 = 250 ml/min, Ipotiroidismo» 150 ml/min. Ipertiroidismo » 400 ml/min

55 Effetti sul metabolismo glucidico
Gli ormoni tiroidei:  inducono la produzione epatica di glucosio aumentano la glicogenolisi e la gluconeogenesi;  promuovono l'utilizzazione del glucosio aumentando l'attività di enzimi coinvolti nell'ossidazione del glucosio Lipolisi e lipogenesi  stimolano l'attività della lipasi ormono-sensibile → lipolisi  stimolano la sintesi e l'ossidazione del colesterolo e la sua conversione in acidi bilari  lipogenesi : favorita la sintesi di acidi grassi ( ↑sintesi di enzima malico)  effetto prevalente su lipolisi = aumenta la disponibilità di ac. grassi, che possono essere ossidati e formare ATP, utilizzato per la termogenesi

56 Sintesi proteica Aumento delle sintesi proteiche (proteine strutturali, enzimi, ormoni); effetto trofico sul muscolo Stimolano l'ossificazione endocondrale, la crescita lineare e la maturazione dei centri epifisari. Favoriscono  la maturazione e l'attività dei condrociti nella cartilagine della lamina di accrescimento. Gli effetti sulla crescita lineare sono in buona parte mediati dalla loro azione sulla secrezione di GH e di IGF-1 Hanno azione sulla matrice proteica e sulla mineralizzazione dell'osso. Nell'adulto, accelerano il rimodellamento osseo con effetto prevalente sul riassorbimento. Gli osteoblasti posseggono recettori per T3

57 Effetti sul sistema nervoso centrale
Gli ormoni tiroidei regolano lo sviluppo e la differenziazione del sistema nervoso centrale durante la vita fetale e nelle prime settimane di vita, quando assicurano una corretta mielinizzazione delle strutture nervose Deficit della funzionalità tiroidea in epoca precoce comportano gravi ripercussioni sul SNC e possono compromettere il quoziente intellettivo del soggetto. Effetti sul sistema cardiovascolare aumento del numero dei recettori β 1 adrenergici aumenta la contrattilità cardiaca aumento frequenza cardiaca aumenta l'eccitabilità della miocellula aumenta il consumo tissutale di O2 aumenta il ritorno venoso al cuore

58 Meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei
Gli ormoni tiroidei circolanti liberi, trasportati all’interno della cellula migrano nel citoplasma e si legano a un recettore nucleare specifico. La modulazione dell’espressione genica è il principale meccanismo di azione degli ormoni tiroidei tramite il legame al recettore nucleare. Il recettore si lega al TRE (thyroid hormone responsive element) sotto forma di dimero.

59 Gli ormoni tiroidei regolano l’espressione genica, la crescita, lo sviluppo e l’omeostasi delle cellule e dei tessuti inducendo e stimolando la sintesi proteica, attraverso gli specifici recettori nucleari.

60 Gli effetti degli ormoni tiroidei sono evidenti per
Sviluppo fetale Consumo di ossigeno Produzione di calore Aumento del numero dei recettori adrenergici nel muscolo cardiaco, nello scheletrico, nel tessuto adiposo e nei linfociti Controllo del centro del respiro Motilità intestinale Sintesi delle proteine strutturali del SNC Aumento della gluconeogenesi Glicogenolisi

61 Effetti biologici del consumo degli ormoni tiroidei.
L’�azione da più� tempo nota è� l’�aumento del consumo di ossigeno e la produzione di calore. Tali effetti dipendono dal fatto che T3 e T4 attivano la respirazione cellulare ed il metabolismo. A livello metabolico gli ormoni tiroidei stimolano la glicogenolisi, la neoglucogenesi ed hanno azione iperglicemizzante; sul metabolismo dei lipidi hanno un’�azione lipolitica, attraverso l’�attività� delle catecolamine. Infine a basse dosi hanno azione protidoanabolica.

62 L'azione principale di T3 e T4 è sicuramente l'aumento del metabolismo basale. Come conseguenza, si verifica un aumento della produzione di calore, fenomeno noto come effetto termogenico. Gli ormoni tiroidei aumentano il metabolismo basale nella maggior parte dei tessuti dell'organismo ad accezione del cervello, della milza e delle gonadi. Un meccanismo utilizzato da T3 e T4 per aumentare il metabolismo basale è la stimolazione dell'attività della pompa sodio-potassio. Quando la pompa è attiva viene idrolizzato ATP, quindi si libera calore. Contemporaneamente l'aumentata utilizzazione di ATP fa aumentare la velocità di ossidazione dei substrati energetici per produrre nuovo ATP, e in questo processo si genera altro calore. Inoltre T3 e T4 inducono l'aumento del numero dei mitocondri e stimolano l'attività di alcuni enzimi coinvolti nella fosforilazione ossidativa.

63 Gli Ormoni Tiroide hanno un Ruolo nella Crescita e nel Differenziamento
Gli ormoni Tiroidei Iniziano e sostengono la Crescita Stimolano la formazione di proteine E’ essenziale nello sviluppo di un sistema nervoso centrale Essenziale nella adolescenza per la crescita Ipotiroidismo non trattato congenito o cronico durante l’adolescenza può risultare in incompleto sviluppo e ritardo mentale Thyroid Hormone Plays a Major Role in Growth and Development. Thyroid hormone receptors (TRs) are critical regulators of growth, differentiation, and homeostasis.1 Through TRs, thyroid hormone initiates or sustains differentiation and growth mostly by modulating gene transcription, thereby stimulating protein formation, which has a trophic effect on tissues.2 Thyroid hormone plays a critical role in brain development.2 In addition, thyroid hormone is essential for childhood growth.2 Incomplete development and severe mental retardation can result from congenital absence of thyroid hormone or chronic iodine deficiency during childhood.2 References Lin HM, et al. J Biol Chem. 2002;277: Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1392.

64 Ormoni Tiroidei e Sistema Nervoso Centrale (CNS)‏
Gli Ormoni Tiroidei sono essenziali per il normale sviluppo, maturazione e differenziamento del SNC Diminuzione delle concentrazioni degli ormoni tiroidei può portare ad alterazioni della funzione cognitiva Pazienti con ipotiroidismo possono sviluppare alterazioni della soglia d’attenzione, rallentamenti della funzione motoria e ridotta memoria. La Terapia sostitutiva tiroidea può migliorare la funzione cognitiva quando è presente l’ipotiroidismo Thyroid Hormones and the Central Nervous System (CNS)‏ Thyroid hormones regulate neural development and the central nervous system is dependent on thyroid hormones for normal maturation and function.1 Research has found a relationship between thyroid hormones and acetylcholine, nerve growth factor, and hippocampal function.1 Changes in thyroid function may affect mood, behavior, and cognitive function.2 Cognitive disturbance is commonly associated with disorders of the thyroid, particularly hypothyroidism.2 Patients with hypothyroidism showed significant impairment in attention and ability to concentrate, slowed motor function, poor memory, and slowing of thought and speech.2 Treatment with thyroid hormone-replacement therapy may result in normalization of cognitive functions.2 References Smith JW, et al. Neurosci Behav Rev. 2002;26:45-60. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:

65 Gli ormoni tiroidei influenzano la emodinamica cardiaca
Gli ormoni tiroidei regolano la termogenesi (tessuti periferici)‏ Vasodilatazione locale Rilascio di prodotti metabolici Dimunuzione delle resistenze vascolari T3 Aumento del volume plasmatico Thyroid Hormone Influences Cardiovascular Hemodynamics. The administration of thyroid hormone causes a decrease in peripheral vascular resistance, which some investigators propose is caused by the release of local vasodilators that results from increased metabolic activity and oxygen consumption prompted by the thyroid hormone.1 A low systemic vascular resistance then decreases diastolic blood pressure, which then increases cardiac output.1 T3 administration also increases total blood volume, which produces the elevation of right atrial pressure, an increased preload, and a resulting elevated cardiac output.1 Changes in the cardiovascular system are prominent clinical consequences in thyroid dysfunction.2 Hyperthyroidism is associated with the hemodynamic changes listed above, as well as with tachycardia, increased stroke volume, increased cardiac index, cardiac hypertrophy, and increased pulse. In hypothyroidism, there is bradycardia, decreased cardiac index, pericardial effusion, increased peripheral vascular resistance, decreased pulse pressure, and elevations of mean arterial pressure.2 References Gomberg-Maitland M, et al. Am Heart J. 1998;135: 2. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1393. Effetto cardiaco inotropo e cronotropo Diminuizione della pressione arteriosa diastolica Aumento della gittata cardiaca

66 Sul cuore T4 e T3 determinano azione tachicardizzante e di incremento di pompa;
sul tubo digerente, un aumento della motilità� ma una riduzione dell’�assorbimento. Sul sistema scheletrico, l’�azione sarà� di attivazione degli osteoclasti e, quindi, di riassorbimento osseo. Azioni dirette sui mitocondri (centrali energetiche della cellula) determinano un rialzo della produzione di ATP e del consumo di ossigeno. Sembrerebbe, pertanto, che gli ormoni tiroidei piuttosto che un singolo sito di azione abbiano multiple e coordinate sedi di azione.

67 Gli ormoni tiroidei influenzano il sistema riproduttivo femminile
Una normale Funzione Tiroidea è importante per la funzione del sistema riproduttivo L’ipotiroidismo può essere associato a disordini mestruali, infertilità, rischio di aborto e altra complicazioni durante la gravidanza Thyroid Hormone Regulates the Female Reproductive System. Thyroid hormones influence the beginning of puberty and the reproductive system in females. Research has suggested that the HPT axis and the hypothalamic-pituitary–ovarian (HPO) axis are physiologically related and act together in a number of pathological conditions, including reproductive conditions.1 In addition, research has found that there are specific thyroid hormone receptors at the ovarian level that might regulate reproductive function.1 These receptors, along with the estrogen effect at the higher levels of the HPT axis, integrate the reciprocal relationship between the HPT and HPO axes.1 Abnormal thyroid levels result in delayed puberty and oligomenorrhea.1 There is a known association between hypothyroidism and infertility.2,3 Hypothyroid women who become pregnant have an increased risk of miscarriage and other obstetrical risks, eg, intrauterine fetal demise, gestational hypertension, placental abruption and poorer perinatal outcome.2,3 References Doufas AG, et al. Ann N Y Acad Sci. 2000;900:65-76. Glinoer D. Trends Endocrinol Metab. 1998;9: Glinoer D. Endocr Rev. 1997;18:

68 Gli ormoni tiroidei sono critici per un normale sviluppo e crescita corporea
Il T3 è un importante regolatore della maturazione ossea della cartilagine d’accrescimento Il T3 regola l’espressione di fattori e molecole che contribuiscono alla crescita lineare direttamente nella cartilagine d’accrescimento Il T3 può anche partecipare nella differenziazione e proliferazione degli osteoblasti e maturazione dei condrociti che porta alla ossificazione ossea Thyroid Hormone is Critical for Normal Bone Growth and Development. Thyroid hormone is an important regulator of endochondral bone formation in epiphyseal growth plates.1,2 Linear growth takes place during childhood as a result of endochondral ossification in the growth plate.3 Prepubertal growth is primarily regulated by growth hormone (GH), insulin-like growth factor (IGF)-I and by glucocorticoids (GC), and thyroid hormone.3 Locally acting IGF-I is a key determinant of endochondral ossification.3 Thyroid hormone may act on bone by stimulating GH and IGF-I or by direct effects on target genes, or by direct stimulation of IGF-I production in osteoblasts.4 The direct stimulation of IGF-I by thyroid hormone suggests that thyroid hormone may participate in osteoblast differentiation and proliferation by regulation of growth factor synthesis.4 Thyroid hormone also induces terminal differentiation of growth plate chondrocytes.2 References 1. Robson H, et al. Endocrinology. 2000;141: 2. Ballock RT, et al. J Orthop Res. 2001;19:43-49 3. Siebler T et al. Horm Res. 2001;56(Suppl 1):7-12. 4. Yen PM. Physiol Rev. 2001;81:

69 Gli ormoni tiroidei regolano l’attività mitocondriale
IL T3 è considerato il maggior regolatore dell’attività mitocondriale Un potente fattore di trascrizione T3-dependente del genoma mitocondriale induce una precoce stimolazione della trascrizione e aumenta l’espressione dei fattori di trascrizione Il T3 stimola il consumo di ossigeno a livello mitocondriale Thyroid Hormone Regulates Mitochondrial Activity. Thyroid hormone (T3) is a major regulator of mitochondrial activity that stimulates oxygen consumption by mitochondria, mitochondrial protein synthesis, and mitochondriogenesis.1 Both a nuclear and a direct extranuclear pathway are thought to be present. Data indicate that T3 exerts a short-term, early influence on protein synthesis outside the nucleus. A protein located on the mitochondrial matrix and acting as a potent T3-dependent transcription factor of the mitochondrial genome induces early stimulation of organelle gene transcription. This protein can bind to thyroid hormone response elements (TREs) and mitochondrial DNA sequences.2 T3 also increases mitochondrial expression of a mitochondrial transcription factor (TFA) encoded by a nuclear gene, and these may also function as specific mitochondrial receptors for T3.2 Both pathways stimulate mitochondriogenesis.1 The direct pathway is involved in the regulation of fuel metabolism and cell differentiation.1 References Wrutniak-Cabello C, et al. J Mol Endocrinol. 2001;26:67-77 2. Yen PM. Physiol Rev. 2001;81:

70 Gli ormoni tiroidei stimolano l’attività metabolica in molti tessuti
Gli ormoni tiroidei (specialmente il T3) regolano la percentuale del metabolismo corporeo Il T3 aumenta la percentuale del metabolismo basale Effetti termogenetici Il T3 aumenta il consumo di ossigeno dalla maggior parte dei tessuti dell’organismo Aumenta la produzione di calore corporeo Thyroid Hormones Stimulate Metabolic Activities in Most Tissues. When the existence of specific nuclear binding sites in different T3-sensitive tissues was first demonstrated, T3 binding was also observed in almost all tissues.1 Thyroid hormone receptors are expressed in virtually all tissues.1 Heart, skeletal muscle, liver, and kidney are markedly stimulated by thyroid hormone. Brain, gonads, and spleen are heat sensitive and unresponsive to the calorigenic effect of thyroid hormone.1,2 References 1. Yen PM. Physiol Rev. 2001;81: 2. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill;1996:1393.

71 Effetti metabolici del T3
Stimola la lipolisi e il rilascio degli acidi grassi liberi e del glicerolo Aumenta l’espressione degli enzimi della lipogenesi Influenza il metabolismo del Colesterolo Stimola il metabolismo del colesterolo verso la produzione degli acidi biliari Facilità la rapida rimozione delle LDL dal plasma Generalmente stimola il metabolismo dei carbidrati e la degradazione proteica Metabolic Effects of T3. Thyroid hormone (T3) plays important roles in regulating basal oxygen consumption, fat stores, and lipogenesis,1 and it stimulates lipolysis.2 Thyroid hormones stimulate metabolism of cholesterol to bile acids, and increase the specific binding of low density lipoprotein (LDL) by liver cells. Hypercholesterolemia is a characteristic feature of hypothyroid states.2 References 1. Yen PM. Physiol Rev. 2001;81: 2. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1393.

72 Asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide
TRH-TSH-T3-T4 T3-T4

73 Gli ormoni tiroidei (T3 e T4) vengono secreti dalla tiroide in risposta all'ormone ipofisario TSH, la cui produzione è a sua volta regolata dall'ormone ipotalamico TRH. Il TSH, o tireotropina, è una glicoproteina prodotta dalle cellule tireotropre dell'ipofisi. Ha secrezione pulsatile, con periodi di due ore, che aumenta nel periodo antecedente al sonno. La secrezione di ormoni tiroidei segue un ritmo circadiano; i livelli più alti di T3 e T4 si raggiungono durante la notte e le prime ore del mattino, mentre i livelli più bassi si rilevano tra le 12 e le 21. + +

74 La funzione tiroidea è regolata dall’asse Ipotalamo-Ipofisi- Tiroide
Il TRH sintetizzato dall’ipotalamo stimola le cellule ipofisarie a secernere il TSH e a sintetizzarlo. Se I livelli di T3 o di T4 sono elevati si ha una ridotta produzione di TRH. Anche la sintesi del TSH è inibita da elevati livelli e stimolata da bassi livelli di T3 o di T4

75 TRH TSH T4 e T3 Ipotalamo Ipotalamo Ipotalamo Ipofisi Ipofisi Ipofisi
Eutiroidismo Ipotiroidismo primario Ipertiroidismo Ipotalamo Ipotalamo Ipotalamo TRH TRH TRH Ipofisi Ipofisi Ipofisi TSH TSH TSH Tiroide Tiroide Tiroide T4 e T3 T4 e T3 T4 e T3

76 RIASSUMENDO AZIONE TERMOGENETICA: gli ormoni tiroidei aumentano il consumo di ossigeno a riposo, innalzando il metabolismo basale, la temperatura corporea ed il fabbisogno calorico quotidiano. EFFETTI SUL METABOLISMO GLUCIDICO: favoriscono la glicogenolisi e la gluconeogenesi, aumentano inoltre l'attività degli enzimi coinvolti nell' ossidazione del glucosio. LIPOLISI E LIPOGENESI: gli ormoni tiroidei stimolano sia la lipolisi (utilizzo di grasso a scopo energetico), sia la lipogenesi (sintesi di tessuto adiposo), con effetto prevalente sulla lipolisi

77 SINTESI PROTEICA: gli ormoni tiroidei  aumentano la sintesi proteica ed hanno pertanto un effetto trofico sul muscolo; tuttavia se sintetizzati in eccesso provocano l'effetto contrario (catabolismo muscolare) EFFETTI SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE: gli ormoni tiroidei aumentano la contrattilità miocardica (effetto ionotropo positivo), innalzano la frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo) ed aumentano il ritorno venoso al cuore; sono quindi essenziali per la funzionalità cardiaca ALTRI EFFETTI METABOLICI: gli ormoni tiroidei  aumentano la motilità intestinale, favoriscono l'assorbimento della cianocoballamina (vit. B12) e del ferro; aumentano la sintesi di eritropoietina il flusso renale e la filtrazione glomerulare; stimolano la produzione endogena di altri ormoni (GH); hanno ruolo permissivo sulle funzioni riproduttive e regolano il trofismo di cute ed annessi.

78 ORMONI TIROIDEI ED ESERCIZIO FISICO
La funzionalità tiroidea non è molto influenzata dall'attività fisica, ma risente moltissimo dello stato nutrizionale. In particolare durante il digiuno cala la sensibilità dei tessuti nei confronti degli ormoni tiroidei, una sorta di meccanismo di difesa per abbassare il metabolismo ed evitare lo spreco di energie preziose per la sopravvivenza stessa dell'organismo. Dopo prolungate sedute di allenamento è stato notato un marcato aumento di T3 e T4. Tale processo sembra sia dovuto al fatto che durante l’attività fisica vengono consumati in maniera consistente gli ormoni tiroidei e quindi per effetto dell’azione fisiologica di feedback si stimola l’ipofisi a produrre elevate quantità di TSH con conseguente aumento dei livelli plasmatici degli ormoni tiroidei

79 Disordini Tiroidei

80 MALATTIE TIROIDEE Vengono classificate in base alla funzione tiroidea (iper, ipo, eutiroidismo), sulla presenza del gozzo e delle sue caratteristiche, diffuso o nodulare e tossico e non tossico.

81 Gozzo tiroideo Gozzo non tossico: endemico, sporadico , familiare
Il termine gozzo, o struma, indica l'aumento di volume e peso della tiroide. Per gozzo non tossico si intende un aumento di dimensioni della tiroide non riferibile a processi flogistici o neoplastici e non accompagnato a ipertiroidismo o ipotiroidismo. Gozzo non tossico: endemico, sporadico , familiare

82 GOZZO ENDEMICO: quando colpisce > 5% della popolazione residente in una determinata area geografica e riconosce nella Carenza Iodica il fattore eziopatogenetico principale. Alcuni alimenti - non a caso detti "gozzigeni” - possono predisporre al disturbo se inseriti in un'alimentazione già carente di iodio; tra questi si annoverano verze, cavoli, rape ed il latte di mucche alimentate con questi vegetali. Il gozzo endemico è un gozzo non tossico, dapprima diffuso e poi, per carenza iodica protratta nel tempo, multinodulare; può trasformassi in gozzo tossico iperfunzionante se trattato con alte dosi di ioduri.

83 GOZZO SPORADICO: Il gozzo è dovuto a cause endogene, ad esempio alla presenza di un tumore o di altre patologie, o all'assunzione di farmaci antitiroidei. All'interno di una determinata popolazione, si tratta di casi isolati, da qui la denominazione "sporadico" che distingue questo tipo di gozzo da quello endemico, definito tale solo quando presente in oltre il 5% della popolazione generale o in più di due bambini in età scolare su cento.

84 GOZZO CONGENITO (familiare) : Il gozzo è causato da difetti genetici dell'ormonogenesi tiroidea (alterazioni enzimatiche ecc.).

85

86 NOTA BENE: la semplice presenza del GOZZO non è sufficiente per stabilire quale patologia affligga il paziente; l'aumento di volume della tiroide è infatti un sintomo comune sia a casi di iper, normo che ipotiroidismo.

87 Ipotiroidismo L’ipotiroidismo è un disordine causato da molteplici fattori in cui la tiroide non secerne una quantità adeguata di ormoni tiroidei Il più comune disordine tiroideo Usualmente causato da un’insufficienza primaria tiroidea Può essere anche causato da una riduzione della stimolazione della ghiandola tiroidea mediata dal TSH Hypothyroidism. Hypothyroidism, known as myxedema when severe, is the most common disorder of thyroid function.1 Most cases of hypothyroidism fall under the category of primary hypothyroidism, in which the thyroid fails to produce sufficient thyroid hormone.1 More infrequently, hypothyroidism is caused by decreased thyroidal stimulation by TSH, which is termed central, hypothyrotropic, or secondary hypothyroidism.2 References 1. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1394. 2. Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:719.

88 Ipertiroidismo L’ipertiroidismo si riferisce ad un aumento della sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei da parte della ghiandola tiroidea che causa un aumento del metabolismo nei tessuti periferici Hyperthyroidism. The term hyperthyroidism is restricted to those conditions in which thyroid hormones are excessively released as a result of gland overactivity.1,2 Iodine uptake by the gland is increased1 and there can be excessive production of body heat, increased motor activity, and increased activity of the sympathetic nervous system.2 References Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996: Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:

89 Tipici livelli degli ormoni tiroidei nei disordini
TSH T T3 Ipotiroidismo alto basso basso Ipertiroidismo basso alto alto Typical Thyroid Hormone Levels in Thyroid Disease. Measurement of the total plasma hormone concentration may not provide an accurate assessment of thyroid gland activity because total hormone concentration is affected by changes in either the amount of thyroxine-binding globulin (TBG) or the affinity of hormones to TBG in plasma.1 For more than 25 years, TSH methods have been able to detect the elevations in TSH that typify hypothyroidism.2 In the past 10 years, the sensitivity of TSH assays has increased to the extent that TSH measurement is now recognized as a more sensitive test than FT4 for detecting both hypo- and hyperthyroidism.2 However, some patients may be incorrectly or incompletely diagnosed if only TSH is measured.3 If serum TSH is high, serum FT4 should be measured to distinguish between mild thyroid failure and overt hypothyroidism.3 If serum TSH is low, both serum FT4 and FT3 should be assayed to identify overt thyrotoxicosis and T3 thyrotoxicosis.3 References 1. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill;1996:1394. 2. Thyroid. 2003;13:33-44. 3. Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:379.

90 Prevalenza delle malattie tiroidee
Le donne soffrono di disturbi tiroidei da 5 a 8 volte più degli uomini. Approssimativamente una donna su otto sviluppa un disturbo tiroideo nel corso della vita. Dall’età di 60 anni il 17% di donne soffre di ipotiroidismo. Le donne, dal 5 all’8%, sviluppano un disturbo tiroideo dopo una gravidanza. I dati ISTAT 2000 sulla percezione dello stato di salute nella popolazione indicano che: gli uomini presentano disturbi della tiroide nell’8,4 per mille e le donne nel 45,9 per mille; i disturbi tiroidei crescono progressivamente nelle varie fasce di età fino a raggiungere la massima diffusione nella fascia di età 55-64, specie per l’ipotiroidismo, per poi decrescere. Prevalenza delle malattie tiroidee

91 Q u a l i s o n o i p r i n c i p a l i f a t t o r i d i r i s c h i o ?
La familiarità per patologia tiroidea, il sesso femminile e le gravidanze, la carenza di iodio e le radiazioni assorbite nella regione del collo possono essere considerati i principali fattori di rischio per le patologie tiroidee.

92 Prevalenza delle malattie tiroidee associate all’età
L’incidenza delle malattie tiroidee aumenta con l’età Aumento del TSH, % (età in anni)‏ Maschi Femmine Prevalence of Thyroid Disease by Age. Findings from the Colorado Study showed that the incidence of thyroid disease increases dramatically with age.1 The chart indicates that over the course of 6 decades, prevalence of thyroid disease in men increases from 3% to 16%, and in women from 4% to 21%.1 The number of subjects with elevated TSH increased with advancing age.1 In spite of the high incidence of thyroid dysfunction in the elderly, there may be delay and difficulty in diagnosis because symptoms are not always obvious and may be attributed to normal aging.2 References Canaris GJ, et al. Arch Intern Med. 2000;160: Mohandas, R, et al. Postgrad Med. 2003;113:54-56, 65-68,100. Canaris GJ, et al. Arch Intern Med. 2000;160:

93 Prevalenza della malattia tiroidea dal genere
Studi condotti in varie comunità nei passati 30 anni hanno consistentemente concluso che la malattia tiroidea ha una maggiore prevalenza nelle donne rispetto agli uomini The Whickham survey, condotto nel 1970s e condotto fino al 1995, ha mostrato che la prevalenza di non diagnosticata tireotossicosi era di 4.7 per 1000 donne e da 1.6 a 2.3 per uomini I date dello studio di Framingham hanno mostrato che l’incidenza di insufficienza tiroidea nelle donne era di 5.9% e negli uomini del 2.3% Lo studio di Colorado concludeva che il numero di soggetti con aumentati livelli di TSH è maggiore tra le donne che tra gli uomini Prevalence of Thyroid Disease by Gender. The prevalence of thyroid disorders was evaluated in a number of studies. Among them, the Whickham survey, a large cross-sectional study of a mixed urban and rural area of England, was first conducted in the 1970s with a follow-up study 20 years later.1 The data showed that the prevalence of undiagnosed thyrotoxicosis was 4.7 per 1000 women and 1.6 to 2.3 per men.1 In the Framingham study, an epidemiological study conducted in Massachusetts, women (5.9%) had thyroid deficiency more often than men (2.3%).2 Nearly all studies reported a higher prevalence of hypothyroidism in women and with age.3 From data from the Colorado study, which tested attendees at a state fair for thyroid disease, it was concluded that the proportion of subjects with an elevated TSH level is greater among women and that it increases with age.3 References Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000: Sawin CT, et al. Arch Intern Med. 1985;145: Canaris GJ, et al. Arch Intern Med. 2000;160:

94 Ipotiroidismo: Tipi Ipotiroidismo primario
Insufficienza tiroidea Ipotiroidismo centrale o secondario Insufficiente secrezione di TSH, generalmente causato da lesioni sellari come tumori ipofisari o craniofaringioma Raramente congenito Ipotiroidismo centrale o terziario Da insufficiente stimolazione del TSH—ie, lesioni del peduncolo ipofisario o dell’ipotalamo E’ meno comune dell’ipotiroidismo secondario Hypothyroidism: Types. Primary hypothyroidism is most often caused by a disorder of the thyroid gland that leads to a decrease in thyroidal production and secretion of T4 and T3.1 Primary hypothyroidism is usually accompanied by increased TSH secretion.1 Less frequently, hypothyroidism is caused by decreased thyroidal stimulation by TSH, which is referred to as central, hypothyrotropic, or secondary hypothyroidism.1 This condition can be the consequence of an anatomic or functional disorder of the pituitary gland, the hypothalamus, or both. Formerly, the term secondary referred to a pituitary origin for the TSH deficiency, and tertiary referred to hypothyroidism of hypothalamic origin.1 Central hypothyroidism (CH) results from impaired stimulation by TSH of an otherwise normal thyroid gland.2 Large lesions of the intrasellar or parasellar regions account for most of the sporadic cases of acquired CH, since the secretion of TSH molecules with reduced bioactivity is a common occurrence in patients with hypothalamic-pituitary lesions.2 References 1. Braverman LE, Utiger RE, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid. 8th ed. Philadelphia, Pa; Lippincott Williams & Wilkins. 2000:719. 2. Persani L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: Bravernan LE, Utiger RE, eds. Werner & Ingbar's The Thyroid. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. Persani L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:

95 Ipotiroidismo primario: Cause sottostanti
Ipotiroidismo congenito Agenesia della tiroide Difetto della biosintesi degli ormoni tiroidei dovuto ad un difetto enzimatico Distruzione del tessuto tiroideo come risultato di Tiroidite cronica autoimmunitaria di Hashimoto Radiazioni (usualmente trattamento con radioiodio per tireotossicosi)‏ Tiroidectomia Malattie infiltrative della tiroide (eg, Emocromatosi)‏ Farmaci con azione antitiroidea (eg, lithium, iodine, iodine- containing drugs, radiographic contrast agents, interferon alpha)‏ Causa più comune tiroidite cronica di Hashimoto Primary Hypothyroidism: Underlying Causes. The underlying causes of hypothyroidism are listed in this slide.1 In 70% to 80% of cases of congenital thyroid disorder, some form of developmental abnormality is involved.1 Primary hypothyroidism may also be caused by diseases or treatments that destroy gland tissue, such as atrophic and goitrous forms of chronic autoimmune thyroiditis, radiation from 131I therapy for thyrotoxicosis or radiotherapy to the head and neck for nonthyroid malignant disease, total and subtotal thyroidectomy, and infiltrative diseases of the thyroid including amyloidosis, and scleroderma.1 In a small percentage of cases, primary hypothyroidism results from actions that interfere with thyroid hormone biosynthesis, including iodine deficiency.1 Primary hypothyroidism has also been implicated as a side effect of a number of drugs (eg, lithium, antithyroid drugs used to treat hyperthyroidism, iodine-containing drugs, some radiographic contrast agents, and interferon alpha).1 Worldwide, iodine deficiency is the most common cause of hypothyroidism. In the US, it is commonly caused by autoimmune thyroiditis (Hashimoto disease).2 References 1. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar's The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2000: 719. 2. Endocr Pract. 2002; 8:

96 Caratteristiche cliniche dell’ipotiroidismo
Stanchezza Occhi gonfi Aumento della tiroide (Gozzo)‏ Perdita della memoria/Rallentamento del pensiero Raucedine/Abbassamento della voce Malumore/irritabilità Depressione Persistente secchezza o mal di gola Inabilità a concentrarsi Capelli fini/perdita di capelli Difficoltà a deglutire Perdita di peli Rallentamento della frequenza cardiaca Clinical Features of Hypothyroidism. As shown in this slide, hypothyroidism can cause a wide range of symptoms. Symptoms include puffy eyes and problems in the throat (goiter, hoarseness, sore throat and difficulty swallowing). These occur because the thyroid becomes strained and swollen. The heart can slow down. Many women also experience menstrual irregularities and infertility. Constipation and myalgia are frequent. Other signs include: tiredness, forgetfulness, irritability, depression, poor concentration, and cold intolerance. Some additional visible clues are hair loss, dry skin, and weight gain. Elevated cholesterol and hyperlipidemia can be caused by hypothyroidism. A family history of thyroid disease or diabetes increases the chances of developing one or both diseases. The symptoms are generally related to the duration and severity of hypothyroidism, the speed with which hypothyroidism occurs, and the psychological characteristics of the patient. Other symptoms of hypothyroidism include reflex delay, ataxia, mental impairment, bradycardia, myxedema fluid tissue infiltration, and yellow skin.1 Reference 1. Endocr Pract. 2002;8: Pelle secca e rugosa Irregolarità mestruale Aumento di peso Infertilità Intolleranza al freddo costipazione Aumento del colesterolo Debolezza muscolare/crampi Storia familiare di malattie tiroide e diabete

97 Insufficienza tiroidea subclinica

98 Definizione di insufficienza tiroidea lieve
Aumento delle concentrazioni di TSH (>4.0 U/mL)‏ Normali livelli di T4 e T3 totali e liberi Pochi o no segni di ipotiroidismo Definition of Mild Thyroid Failure. Mild thyroid failure, also known as subclinical hypothyroidism, is defined as an elevated serum TSH level (>4.0 IU/mL) that occurs with normal total or free serum thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) levels1 and that is associated with few or no signs or symptoms of hypothyroidism.2 References 1. McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: 2. Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000;1001. McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000;1001.

99 L’ipotiroidismo subclinico
è una condizione rappresentata da un difetto lieve-moderato della funzione tiroidea caratterizzata da normali livelli sierici di ormoni tiroidei con un aumento della concentrazione del TSH.

100 Il valore medio di TSH di individui eutiroidei è stato stimato tra 1
Il valore medio di TSH di individui eutiroidei è stato stimato tra 1.0 e 1.5 µU/ml; il limite inferiore si colloca intorno a 0.4 µU/ml mentre quello superiore intorno a 2.5 µU/ml. E’ stato osservato che i pazienti con un valore di TSH normale-elevato ( µU/ml) sono maggiormente a rischio, soprattutto in caso di concomitante positività anticorpale, di sviluppare un ipotiroidismo in futuro. In questi pazienti si osserva, inoltre, un aumentato rischio cardiovascolare associato a valori di colesterolemia totale ed LDL più elevati rispetto a soggetti con TSH < 2 µU/ml. 

101 Cause di Modesta Insufficienza Tiroidea
Fattori esogeni: Terapia non adeguata con levotiroxina I farmaci, come il litio, le citochine, o agenti contenenti iodio (eg, amiodarone che provoca una inibizione della conversione periferica da T4 a T3)‏ Farmaci antitiroidei Terpia con I131 o Tiroidectomia subtotale Fattori endogeni Tiroidite subacuta o silente Tiroidite di Hashimoto Causes of Mild Thyroid Failure. There are several exogenous and endogenous factors that can cause mild thyroid failure.1 Exogenous factors that can cause mild thyroid failure include levothyroxine (LT4) underreplacement in patients with hypothyroidism, medications containing lithium, cytokines, or iodine, antithyroid medications, iodine 131 therapy, or a thyroidectomy.1 Endogenous factors for mild thyroid failure include previous subacute or silent thyroiditis or Hashimoto thyroiditis (HT).1 Persons with HT have high titers of thyroid peroxidase or thyroglobulin antibodies, elevated TSH in the absence of medications, and/or a positive history or examination.2 Goitrous hypothyroidism occurs in HT and when there is a severe defect in thyroid hormone production.3 References 1. Biondi B, et al. Ann Intern Med. 2002;137: 2. McCanlies E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83: 3. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1394. Biondi B, et al. Ann Intern Med. 2002;137:

102 Prevalenza ed Incidenza di Insufficienza Tiroidea Moderata
Fra il 4% e il 10% della popolazione negli studi di sorveglianza con una coorte numerosa Aumenta con l’invecchiamento E’ più comune nelle donne rispetto agli uomini Incidenza Fra il 2.1% e il 3.8% per anno sono pazienti con autoanticorpi tiroidei positivi Lo 0.3% per anno sono pazienti con autoanticorpi negativi Prevalence and Incidence of Mild Thyroid Failure. The overall prevalence of mild thyroid failure has been reported to range from 4% to 10% in large general population screening surveys and from 7% to 26% in studies of the elderly.1 The prevalence is higher in women than in men and increases with age.2 Study reviews have found that the incidence of mild thyroid failure ranges from 2.1% to 3.8% per year in thyroid antibody–positive patients, and is approximately 0.3% per year in thyroid antibody–negative patients.3 References 1. McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: 2. Caraccio N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: 3. Biondi B, et al. Ann Intern Med. 2002;137: McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Caraccio N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: Biondi B, et al. Ann Intern Med. 2002;137:

103 Popolazione a Rischio di Modesta insufficienza Tiroidea
Donne Pregresso riscontro clinico di Malattia di Graves o disfunzione associata a tiroidite postpartum Anziani Soggetti con altre malattie autoimmunitarie Storia Familiare Malattia Tiroidea Anemia Perniciosa Diabete Mellito Tipo 1 Populations at Risk for Mild Thyroid Failure. Certain patient populations are at a higher risk for developing mild thyroid failure. Women are at a higher risk than men for developing mild thyroid failure.1 The risk of developing mild thyroid failure increases with age, often reaching a peak of 21% in women and 16% in men over 74 years of age.1 Patients with a family history of thyroid disease, pernicious anemia, and diabetes mellitus also are at risk for developing mild thyroid failure.2,3 References 1. Caraccio N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: 2. Carmel R, et al. Arch Intern Med. 1982;142: 3. Perros P, et al. Diabetes Med. 1995;12: Caraccio N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: Carmel R, et al. Arch Intern Med. 1982;142: Perros P, et al. Diabetes Med. 1995;12:

104 Una modesta insufficienza tiroidea influenza la funzionalità cardiaca
La funzionalità cardiaca è modificata in pazienti con una modesta insufficienza cardiaca Queste disfunzioni possono includere Modeste anormalità nell’intervallo sistolico e nella contrattilità miocardica Disfunzione diastolica a riposo o dopo esercizio Riduzione del volume d’eiezione cardiaco dopo esercizio, indice cardiaco, e velocità massima di flusso cardiaco Il significato clinico di queste modificazioni non è chiaro Mild Thyroid Failure Affects Cardiac Function. Myocardial function has been reported in multiple studies to be subtly impaired in patients with mild thyroid failure.1 Studies designed to evaluate changes in systolic time intervals and cardiac contractility in patients with mild thyroid failure have shown different results. It can be concluded that some patients with mild thyroid failure have subtle abnormalities in systolic time intervals and myocardial contractility that improve during treatment.2 Other functional abnormalities include diastolic dysfunction at rest or with exercise, and significant impairment of exercise-related stroke volume, cardiac index, and maximal aortic flow velocity. Pulmonary testing in the same patients showed decreased vital capacity, reduced anaerobic thresholds, and decreased oxygen uptake at the anaerobic threshold.1 Myocardial texture in patients with mild thyroid failure was also shown to be abnormal by videodensitometric analysis.1 References 1. McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: 2. Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:1004. McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:1004.

105 Una modesta Insufficienza Tiroidea può Aumentare il rischio cardiaco
Una modesta insufficienza tiroidea è stata valutata come un fattore di rischio per patologia cardiovascolare associato con Aumento dei livelli serici di Colesterolo Totale e LDL (LDL-C)‏ Riduzione delle concentrazioni del Colesterolo HDL (HDL-C)‏ Aumentata incidenza di aterosclerosi aortica Aumentata incidenza di infarto miocardico Mild Thyroid Failure May Increase Cardiovascular Disease Risk. Mild thyroid failure has been extensively evaluated as a cardiovascular risk factor and found to be associated with coronary artery disease risk.1 In most studies, mild thyroid failure has been associated with increased serum levels of total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Some studies have shown a reduction in high-density lipoprotein cholesterol (HDL- C). Some reports suggested that even high-normal serum TSH values may adversely affect serum lipid and lipoprotein levels. The relationship between TSH and LDL-C appears to be most significant in individuals who have underlying insulin resistance. Patients with mild thyroid failure or even high- normal TSH values have evidence of endothelial dysfunction. A case-control study showed an association with peripheral vascular disease in elderly women. The Rotterdam study concluded that patients with mild thyroid failure have a significantly increased prevalence of aortic atherosclerosis and myocardial infarction (MI). Reference 1. McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:

106 Sintomatologia cardiovascolare dei disordini
tiroidei I disordini tiroidei possono avere importanti ripercussioni a livello cardiovascolare, determinando problemi di ipertensione e ipercolesterolemia. 

107 Sintomi cardiaci più comuni legati all’ipotiroidismo
Bradicardia (quando il cuore batte più lentamente). Gli ormoni tiroidei contribuiscono a regolare la frequenza del battito: quando questi ormoni non sono prodotti in quantità sufficiente, il numero di battiti può essere inferiore, anche di battiti rispetto a un ritmo normale. Mancanza di fiato durante l’esercizio fisico. Quando questi sintomi si riscontrano in pazienti con una malattia cardiaca, ci può essere il sospetto di un indebolimento del muscolo scheletrico o di un peggioramento di un’insufficienza cardiaca. Ipertensione diastolica (la minima). Ciò è dovuto al fatto che anche se l’ipotiroidismo rallenta il metabolismo di una persona, può però causare un indurimento delle arterie che si traduce in un aumento dei valori di pressione arteriosa diastolica al di sopra di quelli normali. Peggioramento di coronaropatia: nei pazienti con angina (dolore toracico di origine cardiaca), l’ipotiroidismo può fare aumentare i livelli di colesterolo LDL e di proteina c-reattiva: entrambi questi elementi sono considerati fattori di rischio per la malattia coronarica.

108 Sintomi di ipertiroidismo
Tachicardia (battito cardiaco accelerato). I pazienti ipertiroidei, in seguito a esercizio fisico anche di entità lieve, possono mostrare battito accelerato, sia durante l’esercizio stesso, sia a riposo. Angina: il dolore toracico si può presentare come conseguenza dell’ipertiroidismo o può aggravarsi nel caso che il disturbo sia già presente in seguito a un problema di malattia cardiaca. I soggetti con coronaropatia sono maggiormente esposti al rischio che i fenomeni anginosi si intensifichino, così come sono maggiormente esposti al rischio di andare incontro a un attacco cardiaco. Mancanza di fiato. Come nell’ipotiroidismo, anche nell’ipertiroidismo la difficoltà di respiro può essere il sintomo di debolezza muscolare o del peggioramento di un’insufficienza cardiaca. Ipertensione sistolica, dovuta al fatto che le contrazioni cardiache più intense determinano un aumento della pressione sistolica, mentre l’indebolimento dei vasi contribuisce a ridurre la pressione diastolica.

109 Alterazioni del metabolismo lipidico
Aumento del colesterolo totale Aumento delle LDL Aumento dei trigliceridi L’ipotiroidismo è una condizione pro-aterogena Fattore di rischio cardiovascolare Terapia farmacologica- Attività motoria

110 Relazione tra gli ormoni tiroidei ed il recettore delle LDL
Le Low-Density Lipoprotein (LDL) legano specificamente e trasportano meno del 1% del T4 totale circolante LDL facilita la captazione del T4 nelle cellule mediante la formazione di complessi T4-LDL che sono riconosciuti dal recettore delle LDL I recettori delle LDL sono down-regulated dall’eccesso di colesterolo e sopra regolati dall’insufficienza di colesterolo L’ipotiroidismo è usualmente accompagnato da un aumento del colesterolo totale e LDL causato da un’aumentata sintesi di colesterolo Relationship Between Thyroid Hormone and LDL Receptors. A small fraction (3%) of T4 is bound to plasma lipoproteins, primarily HDL,1 and <1% of total circulating T4 is bound to LDL.2 The T4-LDL complex is recognized by the LDL receptor, and this interaction provides an additional mode of T4 entry into peripheral cells.1 LDL receptors are down-regulated by cholesterol loading and up-regulated by cholesterol deficiency.3 Hypothyroidism is usually accompanied by dyslipidemia characterized by elevated total-LDL and LDL-C, caused by increased cholesterol synthesis and decreased activity of hepatic and lipoprotein lipases.4 The increased plasma cholesterol can be considered as an oxidation substrate for the oxidant stress. Hypothyroidism may enhance the susceptibility to oxidation of the increased LDL-C, leading to the development of foam cells (lipid-laden macrophages), which, when they accumulate in the subendothelium, constitute early atherosclerotic lesions.4 References 1. Sundaram V, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:3421 (abstract)‏ 2. Benvenga S, et al. Endocrinol. 1998;139: 3. Benvenga S, et al. Endocrinol. 1990;126: 4. Duntas LH, et al. Thyroid. 2002;12:

111 Colorado Study Cholesterol End Points
Il trattamento dell’ipotiroidismo lieve può aiutare nel trattamento dell’iperlipidemia e prevenire un’associata morbilità cardiovascolare. Quando i valori di TSH sono elevati aumentano i livelli di colesterolo. Mean Cholesterol by TSH 280 Abnormal TSH 270 267 270 Euthyroid 260 250 Mean Total Cholesterol (mg/dL)‏ 238 239 Colorado Study. Cholesterol End Points. Additional findings from the Colorado Study are shown in this chart.1 It was observed that as TSH levels rose among subjects, cholesterol levels also rose dramatically. The study concluded that regulating mild thyroid failure may aid in the treatment of hyperlipidemia and prevent associated cardiovascular morbidity. Reference 1. Canaris GJ, et al. Arch Intern Med. 2000;160: 240 226 229 230 223 216 220 209 210 200 <0.3 >5.1- >10-15 >15-20 >20-40 >40-60 >60-80 >80 10 TSH (IU/mL)‏ Canaris GJ, et al. Arch Intern Med.2000;160:

112 Quattro stadi nello sviluppo dell’ipotiroidismo
Consenso Stadio FT TSH per il trattamento Precoce Normale Normale Nessuno Secondo Normale Alti Controverso (5-10 IU/mL)‏ Terzo Normale Alti Trattare con (>10 IU/mL) LT4* Quarto Basso Alti Uniforme: (>10 IU/mL) Trattare con LT4 Four Stages in the Development of Hypothyroidism. Chu and Crapo identified 4 stages in the development of hypothyroidism. Each stage could be characterized by specific readings on tests for TRH, FT4 , and TSH. Although there was disagreement about which patients with mild thyroid failure could benefit from treatment with levothyroxine (LT4), there was some consensus that the most important group with mild thyroid failure to treat with LT4 are those with TSH levels >10 IU/mL on repeated measurement, those who have clinical symptoms or signs associated with thyroid failure, a strong family history of thyroid disease, or severe hyperlipidemia being treated with statins or fibric acid drugs, or patients who are pregnant.1,2 References 1. Chu J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 2. Glueck CJ, et al. Cur Atheroscler Rep. 2003;5:73-77. * Trattare il paziente Chu J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:

113 La percentuale di progressione di un ipotiroidismo subclinico verso un ipotiroidismo franco
L’insufficienza tiroidea è un disordine comune che frequentemente evolve verso un ipotiroidismo franco La progressione è stata documentata in circa 3% -18% di pazienti affetti per anno La progressione può richiedere anni o essere rapida La percentuale di ipotiroidismo aumenta con concentrazione aumentate di TSH ed in presenza di autoanticorpi La percentuale può aumentare in pazienti che sono stati precedentemente trattati con radioiodio o chirurgicamente The Rate of Progression of Mild Thyroid Failure to Overt Hypothyroidism. Mild thyroid failure represents an early stage of thyroid disease that commonly progresses to overt hypothyroidism.1 In the 20-year follow-up survey of the Whickham study, an estimate of the probability of the development of hypothyroidism and hyperthyroidism at a particular time showed an increase with age and antithyroid antibodies in hypothyroidism.2 Progression to overt hypothyroidism has been reported to occur in 3%-18% per year of patients with mild thyroid failure.1 Strong predictors of progression are the presence of antithyroid antibodies, serum TSH values >20 IU/mL, a history of radioiodine ablation for Graves disease, a history of external radiation therapy for nonthyroid malignancies, and chronic lithium treatment.1 Progression may take years or may occur quickly.3 References 1. McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: 2. Vanderpump MP, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1995;43:55-68. 3. Smallridge RC. Postgrad Med. 2000;107:

114 Sintomi cardiovascolari e muscolari che condizionano l’attività fisica (ipotiroidismo)
Perchè Riduzione della gittata cardiaca Bradicardia Bassa pressione Riduzione del consumo di O2 Miopatia Sindrome del tunnel carpale Quali Astenia Affanno Riduzione della forza muscolare Crampi Mialgie (dolori muscolari) Parestesie alle mani

115 Considerando le gravi sequele, soprattutto neurologiche, dell’ipotiroidismo congenito non trattato, esistono programmi di screening neonatali, consistenti nel dosaggio dei livelli di TSH e di FT4 ematici di tutti i neonati, entro i primi cinque giorni di vita.

116 La terapia dell’ipotiroidismo è medica e ha come obiettivo il ripristino dello stato di eutiroidismo, che si ottiene mediante la somministrazione di ormone tiroideo, indipendentemente dalla causa (primitivo, ipofisario o ipotalamico). Essa si basa, quasi esclusivamente, sulla somministrazione della L-tiroxina (L-T4). Nei casi di ipotiroidismo centrale, ipotalamico o ipofisario, in cui i livelli di TSH sono normali o bassi, va sempre tenuta presente la possibilità di altri deficit ormonali concomitanti, in quanto l’introduzione della terapia sostitutiva con L- T4 in pazienti con insufficienza surrenale secondaria può precipitare una crisi surrenalica acuta.

117 Farmaci a disposizione
L-tiroxina (Eutirox 25, 50, 75, 100, 125, 150; Tirosint 50, 100; Tiracrin 100): ha un ‘emivita di 7 giorni, la levotiroxina sodica è l’isomero naturale della T4, sufficiente per correggere la deficienza ormonale, perché viene convertita perifericamente in T3 e pertanto rappresenta il farmaco di prima scelta per la correzione dell’ipotiroidismo. Somministrazione in dose unica al mattino a digiuno. Triiodotironina (T3) ha breve emivita. Si lega poco alle proteine sieriche. Ha un’azione rapida, utile in urgenza, ma richiede cautela. L’utilizzo della T3 è praticamente limitato ai pazienti operati per carcinoma tiroideo nella fase di sospensione della l-tiroxina. Somministrazione tre o quattro dosi giornaliere data la sua breve emivita. 

118 L’efficace correzione dell’ipotiroidismo con trattamento sostitutivo con L-T4 consente lo svolgimento di qualunque attività fisica, anche agonistica.

119 Disordini caratterizzati da ipertiroidismo

120 Segni e Sintomi dell’ipertiroidismo
Raucedine/ abbassamento del tono della voce Nervosismo/Tremori Disturbi mentali irritabilità Persistente secchezza o mal di gola Difficoltà a deglutire Difficoltà nel dormire Palpitazioni/tachicardia Occhi sporgenti (esoftalmo)/Sguardo Fisso/alterazione della visione Ridotta fertilità Tiroide aumentata di volume (gozzo)‏ Perdita di peso Irregolarità Mestrauli/ Dismenorrea Signs and Symptoms of Hyperthyroidism. This slide shows systems of the body that are affected by hyperthyroidism. The throat region is strained with hoarseness, dryness, goiter, and difficulty swallowing.1 Rapid heartbeat occurs. There are gynecological problems: infertility, menstrual irregularities and first-trimester miscarriage, as well as excessive vomiting in pregnancy. There is sweating, heat intolerance, and frequent bowel movements. The patient may also be nervous, cranky, and sleepless. The eyes appear bulging and staring. In addition, patients with hyperthyroidism may have tremors, weight loss or gain, and alterations in appetite, changes in vision, fatigue and muscle weakness, and exertional intolerance and dyspnea. Reference 1. Endocr Pract. 2002; 8: Intolleranza al caldo Aumento della sudorazione Aumento della motilità intestinale Paralisi improvvisa Caldo, mani umide Storia familiare di malattia tiroidea e diabete Aborto spontaneo nel primo trimestre Vomito eccessivo in gravidanza

121 Ne sono affetti l'1% delle donne e lo 0,1% degli uomini.

122 Diagnosi di ipertiroidismo
La formulazione della diagnosi di ipertiroidismo non presenta generalmente particolari difficoltà. In prima battuta ci si avvale dell'esame obiettivo; il medico dovrà esaminare il collo del soggetto per valutare un eventuale ingrossamento volumetrico della ghiandola tiroidea e dovrà procedere con una verifica della presenza o meno di disturbi a livello oculare.  Si procederà quindi con le analisi ematiche per verificare i livelli di TSH (l'ormone tireostimolante), di tiroxina (F4) e di triiodotironina (FT3).  Il dosaggio del TSH è spesso indicativo perché, tranne che nei casi di tumore ipofisario TSH secernente o di resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei, esso è sempre soppresso nei pazienti affetti da ipertiroidismo. 

123

124 Ipertiroidismo cause I segni ed i sintomi possono essere causati da qualsiasi malattia che aumenta gli ormoni tiroidei in circolo Gozzo Tossico diffuso (Malattia di Graves)‏ Gozzo uninodulare e multinodulare tossico Tiroidite subacuta dolorosa Tiroidite silente Adenoma tossico Iodio o farmaci e agenti di contrasto radiologici contenenti iodio Assunzione di ormoni tiroidei Hyperthyroidism. Underlying Causes. The signs and symptoms of hyperthyroidism are caused by excessive thyroid hormone in the circulation.1 A number of disorders cause the increase in circulating thyroid hormone including toxic diffuse goiter (Graves disease), which is the most common cause;2,3 toxic uninodular and multinodular goiter;2,3 painful subacute thyroiditis, silent thyroiditis;2 toxic adenomas;3 iodine and iodine-containing drugs and radiographic contrast agents,3 trophoblastic disease including hydatidiform mole;3,4,5 and exogenous thyroid hormone ingestion.3 References 1. Endocr Pract. 2002;8: 2. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1394. 3. Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000: , 4. Yoshimura M, et al. J Endocrinol Metab. 1994;78: 5. Mestman JH. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998; 27:

125 Malattia di Graves (Gozzo tossico diffuso)
La causa più comune di ipertiroidismo E’ responsabile fra il 60% e il 90% dei casi L’incidenza della patologia è stimata tra lo 0.02% e il 0.4% della popolazione Colpisce maggiormente le femmine che i maschi, specialmente nell’età fertile La malattia di Graves è un disordine del sistema autoimmunitario probabilmente correlato con un difetto dell’immunotolleranza Ipertiroidismo dovuto a autoanticorpi diretti contro il recettore del TSH (TRAb). Graves Disease (Toxic Diffuse Goiter). Graves disease (also called toxic diffuse goiter) is the most common cause of high radioactive iodine uptake (RAIU) thyrotoxicosis.1 Its prevalence ranges from 60% to 90% of the RAIU cases, depending upon age and geographic region. Women are affected by Graves disease to a greater extent than men, and though the disease can occur at any age, it is more common between the ages of 20 and Graves disease is an autoimmune disorder characterized by hyperthyroidism1 (elevated levels of thyroid hormone, suppressed levels of TSH, and increased RAIU),2 diffuse (uniformly enlarged) goiter, and IgG antibodies that bind and activate the TSH receptor (TSH-R).1 By binding to the TSH- R, these antibodies stimulate thyroid function, thus elevating concentrations of circulating free thyroid hormones.3 The eyes show characteristic exophthalmos, which is considered to be an autoimmune- mediated inflammation of the periorbital connective tissue and extraocular muscle.1,3 The production of excessive heat, increased motor activity, and increased activity of the sympathetic nervous system causes the skin to become warm, moist, and flushed, the muscles weak and trembling, and the heart rate rapid with a forceful beat.1 Although appetite increases, there may be weight loss, insomnia, anxiety, and apprehension, heat intolerance, and increased bowel movement frequency. Older patients may experience angina, heart failure, and arrhythmias.1 Thyroid nodules are frequently seen in patients with Graves disease.4 References Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1394. Sklar C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85: Weetman AP, et al. Endocr Rev. 1994;15: Mishra A, et al. J Postgrad Med. 2001;47:

126 Il morbo di Basedow è caratterizzato dalla presenza
di gozzo diffuso e iperfunzione tiroidea, tachicardia, che possono associarsi a oftalmopatia e mixedema pretibiale (dermopatia infiltrativache insorge circa nel 5% dei pazienti con malattia di Graves e si accompagna in genere all’esoftalmo. Interessa la superficie infero-laterale degli arti inferiori ed è caratterizzata da un aspetto della cute “a buccia d’arancia”. Eziopatogenesi Predisposizione familiare (alta suscettibilità genetica) Apporto di Iodio

127 Gozzo nodulare tossico (morbo di Plummer)
Costituisce la forma di ipertiroidismo prevalente nelle aree iodocarenti e comprende il gozzo multinodulare tossico e l’adenoma tossico. Gozzo nodulare tossico: Aumentata produzione ormonale (noduli) in aree dotate di autonomia funzionale Adenoma tossico: neoplasia benigna (nodulo isolato iperfunzionante ben circoscritto da una capsula). gozzo multinodulare tossico: uno o più noduli iperfunzionanti Eziopatogenesi: mutazioni attivanti del gene del recettore del TSH.

128 Tiroidite cronica autoimmune (Tiroidite di Hashimoto)‏
Si ha quando è presente un difetto severo nella sintesi degli ormoni tiroidei E’ una malattia autoimmune infiammatoria cronica caratterizzata dall distruzione della ghiandola tiroidea per mezzo di autoanticorpi contro la tireoglobulina, la tireoperossidasi ed altri componenti del tessuto tiroideo I pazienti si presentano con ipotiroidismo, gozzo e altri segni Soggetti affetti da malattia tiroidea autoimmunitaria possono avere altre malattie autoimmunitarie Più comunemente si associa con il diabete di tipo 1 autoimmunitario Chronic Autoimmune Thyroiditis (Hashimoto Thyroiditis). Hashimoto thyroiditis (HT), also called chronic autoimmune thyroiditis or chronic goitrous thyroiditis,1 is characterized by hypothyroidism with autoantibodies directed against thyroglobulin and thyroperoxidase, as well as other components of thyroid tissue.1 When severe, HT is associated with multiple symptoms that affect the appearance and mental activity of the patient.2 The face is pale, puffy, and without expression.2 The skin is cold and dry, and the patient may complain of cold intolerance. The scalp is scaly, hair and fingernails brittle, and subcutaneous tissue appears thickened and edematous.2 The patient is lethargic, with a husky voice and slow speech, and depression may be present, along with poor appetite and diminished gastrointestinal activity.2 The coexistence of 2 or more autoimmune endocrine diseases is common1 and autoimmune thyroiditis is commonly associated with insulin-dependent (IDDM) (Type 1) diabetes mellitus,3 another autoimmune endocrine disease.4 References Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:721. 2. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill;1996:1394. 3. McCanlies E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83: 4. Matejkova-Behanova M. Endocr Reg. 2001;35:

129 Malattia Nodulare Tiroidea
I noduli tiroidei sono comuni nella popolazione generale I noduli tiroidei palpabili sono presenti nel 5% della popolazione, soprattutto donne La maggior parte dei noduli tiroidei sono benigni Meno del 10% sono maligni Soltanto 8% 10% dei pazienti con patologia nodulare tiroidea sviluppano patologia tumorale tiroidea Thyroid Nodular Disease. Thyroid nodules are the most common endocrine disorder.1,2 Although thyroid nodules commonly occur and their presence raises questions about malignancy, fewer than 5% are found to be malignant3 and only 8%-10% of patients with thyroid nodules have thyroid cancer.2 The prevalence of thyroid nodules is about 4%-7% in iodine-sufficient areas and much higher in iodine-deficient countries.2,4 Thyroid nodular disease is very common in the US, with palpable nodules occurring in approximately 5% of adults, especially women.5 The frequency of thyroid nodular disease increases throughout adult life.2 Nodules can be detected in an otherwise normal gland, but are especially prevalent in iodine-deficient areas in the form of multiple nodules in an enlarged thyroid gland (multinodular goiter).1 Toxic uninodular or multinodular goiter accounts for 10% to 40% of cases of hyperthyroidism and is more common in older patients.2 Thyroid nodules can be divided into 2 types: "hot" or autonomously functioning thyroid nodules (AFTN), and nonfunctioning or "cold" thyroid nodules (CTN).6 AFTN are characterized by nonautoimmune hyperthyroidism and nodular proliferation. CTN are without function and are less differentiated.6 A defect in the expression or structure of the NIS gene is thought to cause impaired iodide trapping in nonfunctioning CTN.1 References Tonacchera M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: 2. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill;1996:1396. 3. Bennedbaek FN, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85: 4. Tonacchera M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 5. Singer PA. Otolaryngol Clin North Am. 1996; 29: 6. Eszlinger M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:

130 Gozzo Multinodulare (MNG)‏
MNG è un aumento del volume della ghiandola contenente numerosi noduli L’incidenza di patologia tiroidea multinodulare aumenta con l’età Nella MNG i noduli hanno dimensioni differenti La maggior parte delle MNG sono asintomatiche MNG può essere tossico o non tossico La MNG tossica occorre quando sviluppano molteplici siti nodulari di autonomia funzionale iperfunzionanti; come risultato può insorgere un fenomeno di tireotossicosi La MNG tossica è più comune nell’anziano Multinodular Goiter (MNG). The thyroid gland becomes more nodular with age.1 MNG develops in an enlarged thyroid gland and is especially prevalent in populations in iodine-deficient areas.2 Thyroid enlargement may have progressed from a simple nontoxic goiter or have been associated with Hashimoto disease.3 MNG usually results from a low-grade, probably intermittent stimulus to the thyroid gland from iodine deficiency, goitrogens (foods that induce hypothyroidism and goiter in the diet such as cabbage, broccoli, cauliflower, and brussels sprouts),4 decreased thyroid hormone production, or an autoimmune disease, which causes multiplication and growth of small groups of thyroid cells.3 After Graves disease, toxic multinodular goiter (TMG) is the most common cause of hyperthyroidism5 and thyrotoxicosis in the elderly.6 TMG occurs most often in patients aged 50 or older and mainly in women, when the nodules in a nontoxic MNG become autonomous5 and function independent of TSH stimulation.7 It is very prevalent in geographic regions with iodine deficiency and rarely occurs in places where iodine intake is sufficient. Thyroid autonomy is most frequently found in TMGs.7 Patients are often asymptomatic or very mildly toxic, and have a goiter, and lab findings that indicate suppressed TSH with normal FT4 and T3 levels.5 References 1. Hurley DL, et al. Geriatrics. 1995;50:24-26,29-31. 2. Tonacchera M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: 3. Bayliss RIS, Tunbridge WMG. Thyroid Disease: the Facts. 3rd ed. Oxford, UK: Oxford University Press; 1998:121. 4. Stoewsand GS. Food Chem Toxicol. 1995;33: 5. Fisher JN. South Med J. 2002;95: 6. Vitti P, et al. J Endocrinol Invest. 2002;25(10 Suppl):16-18. 7. Krohn K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:

131 Carcinoma Tiroideo Incidenza
I tumori tiroidei sono relativamente poco frequenti se confrontati con la patologia benigna tiroidea I tumori tiroidei sono responsabili soltanto del 0.74% della patologia negli uomini e del 2.3 % nelle donne L’incidenza annuale di patologia è aumentata di quasi il 50% dal 1973 Carcinoma Tiroideo (percentuale di casi)‏ Papillare (80%)‏ Follicolare (circa il 10%)‏ Midollare (fra il 5%-10%)‏ (trasmissione genetica) Carcinoma anaplastico (1%-2%)‏ Linfoma tiroideo anaplastico (raro)‏ Metastasi di altri tumori primari (rari)‏ Thyroid Carcinoma. The annual rate of thyroid cancer in the United States has risen nearly 50% since 1973, striking approximately people.1 Thyroid cancers account for about 90% of newly diagnosed endocrine malignancies and cause about 1200 deaths each year.1,2 Thyroid carcinoma is 3 times more common in women than in men.3 Thyroid cancer mortality rates fell significantly (20%) in the US between 1973 and 1996, most likely because of early diagnosis and effective treatment of the common forms of thyroid cancer.1 The decline in mortality was seen only in women, possibly because they undergo routine medical examinations more frequently than men.1 Thyroid cancers comprise 4 carcinoma and 2 miscellaneous types (percentage of thyroid neoplasms in the US): papillary (80%), follicular (about 10%), medullary (5%-10%), and anaplastic carcinomas (1%- 2%); plus primary thyroid lymphoma and sarcoma (rare).3 Anaplastic thyroid carcinomas are invasive and almost always fatal.2 Papillary and follicular thyroid cancers are referred to as differentiated thyroid cancer (DTC), which is usually curable when discovered at an early stage.1 DTC comprises 90% of thyroid cancers and 70% of thyroid cancer deaths.1 A known cause of thyroid carcinoma is low-dose radiation exposure.4 The risk is increased in women, who have a 40% higher rate of radiation-induced thyroid cancer than men, and if radiation exposure occurs before15 years of age.4 Ninety percent of radiation-induced thyroid cancers are papillary thyroid carcinoma; the remaining 9%-10% are follicular carcinomas. Anaplastic or medullary carcinomas are rare.4 References 1. Mazzaferri E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: 2. Heaney AT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: 3. Sharma PK, Johns MM. Thyroid cancer. [eMedicine Specialties Web site]. September 14, Available at Accessed July 2, 2003. 4. Yeung S-CJ. Endocr Rev. 1998;19:

132 Terapia dell'ipertiroidismo
Le opzioni terapeutiche in caso di ipertiroidismo sono tre:  terapia farmacologica terapia radiometabolica con iodio radioattivo tiroidectomia

133 Terapia farmacologica:
Farmaci tireostatici (metimazolo, carbimazolo ecc.) e i beta-bloccanti. I farmaci tireostatici hanno la funzione di inibire la produzione di ormoni tiroidei. I beta-bloccanti si sono dimostrati efficaci nel controllo di tutte quelle manifestazione periferiche dell'ipertiroidismo quali le aritmie, i tremori, la sudorazione ecc. fino a quando non si manifestano gli effetti del trattamento con i farmaci tireostatici. Terapia radiometabolica con iodio radioattivo: Lo scopo di questa tipologia di trattamento è quello di procurare una "lesione irreversibile" alla ghiandola tiroidea iperattiva. Lo iodio viene somministrato per via orale (pillola o, più raramente, liquido). Lo iodio utilizzato per scopo terapeutico è l'isotopo 131

134 Tiroidectomia:  Il termine tiroidectomia indica l'intervento di chirurgia attraverso il quale si effettua l'asportazione della ghiandola tiroidea in modo completo (tiroidectomia totale) oppure in modo incompleto (tiroidectomia subtotale). L'intervento trova indicazione in quei casi in cui vi siano grossi gozzi che provocano ostruzione a livello delle vie respiratorie o dell'esofago con conseguenti difficoltà respiratorie o nella deglutizione oppure in quei soggetti in cui non è possibile, per svariati motivi, intervenire con la somministrazione dei farmaci antitiroidei. 

135 Gli alimenti NO Gli ipertiroidei nella fase acuta devono astenersi da alcuni cibi: Pesce e senape, soprattutto perché contengono iodio o aiutano la tiroide ad assorbirlo. Vietato il sale iodato. Più in generale, è meglio non aggiungere sale, neanche comune, ai cibi, per non favorire l’ipertensione, che spesso si accompagna all’ipertiroidismo.

136 Associazione tra Gozzo, Noduli Tiroidei e Carcinoma
Fattori di rischio associati a carcinoma nella patologia nodulare tiroidea: Noduli tiroidei solitari in pazienti con età > di 60 Terapia radiante del collo o della faccia durante l’infanzia o l’adolescenza Sintomatologia di dolore o pressione (specialmente cambiamenti nella voce)‏ I noduli solitari hanno una tendenza all’ aumento del rischio di patologia carcinomatosa se confrontati con i noduli presenti in associazione al gozzo multinodulare Association Between Goiters, Thyroid Nodules, and Thyroid Carcinoma. Thyroid carcinoma is often preceded by other thyroid abnormalities, including endemic and sporadic goiter, benign thyroid nodules, lymphocytic thyroiditis, and Graves disease.1 Data remain inconclusive regarding whether patients with these conditions should be considered at greater risk for developing thyroid carcinoma.1 Cumulative data suggest that a history of goiter or benign thyroid nodules is a thyroid carcinoma risk factor.1 Pain or tenderness in a nodule not caused by thyroiditis increases the chance of malignancy.1 Rapid enlargement of a lesion, especially in patients over 65 years of age, may indicate a malignancy.1 Nodules that continue to enlarge while the patient is receiving thyroid hormone are more likely to be malignant, as is a nodule in a man, although benign and malignant lesions are more common in women.1 The peak age for developing papillary carcinoma is about 30 years, and for follicular cancer, 45 years.1 A thyroid nodule in a very old or very young patient is more likely to contain a carcinoma.1 In one study, clinical criteria (ie, solitary versus multiple nodules, nodule size) did not verify the risk of malignancy; however, solitary nodules presented a higher but not significantly increased risk of cancer when compared to nodules within multinodular goiters.2 References Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:881,898. Papini E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:

137 ORMONI TIROIDEI ED ESERCIZIO FISICO
La funzionalità tiroidea non è molto influenzata dall'attività fisica, ma risente moltissimo dello stato nutrizionale. In particolare durante il digiuno cala la sensibilità dei tessuti nei confronti degli ormoni tiroidei, una sorta di meccanismo di difesa per abbassare il metabolismo ed evitare lo spreco di energie preziose per la sopravvivenza stessa dell'organismo.

138 Dopo un'intensa ma breve attività fisica non si sono osservate modificazioni elevate dei livelli plasmatici degli ormoni tiroidei. Solamente dopo prolungate sedute di allenamento è stato notato un marcato aumento di T3 e T4. Uno studio condotto in Norvegia da Herald E. Refsum ha mostrato elevati livelli plasmatici di T3, T4, TSH e della proteina che lega gli ormoni tiroidei TBG, in atleti che praticavano sci di fondo subito dopo una prestazione, notando che i livelli plasmatici ritornavano entro i limiti iniziali solo dopo vari giorni di recupero. Tale processo sembra sia dovuto al fatto che durante l'attività fisica vengono consumati in maniera consistente gli ormoni tiroidei e quindi per effetto dell'azione fisiologica del feed-back si stimola l'ipofisi a produrre elevate quantità di TSH con conseguente aumento dei livelli plasmatici degli ormoni tiroidei.

139 Una delle funzioni principali degli ormoni tiroidei è quella di regolare il metabolismo basale e la temperatura corporea; più è alto il livello di questi ormoni e più calorie vengono bruciate. L'utilizzo degli ormoni tiroidei nello sport ha proprio lo scopo di incrementare il metabolismo corporeo, riducendo di conseguenza le riserve adipose in eccesso. Anche molti medicinali dimagranti sono a base di precursori degli ormoni tiroidei. Ovviamente un simile approccio non è privo di effetti collaterali: introducendo gli ormoni tiroidei o i loro precursori dall'esterno si inibisce lo stimolo per la produzione endogena; quando cesserà l'assunzione del farmaco si avranno così problemi anche piuttosto seri, come ipotiroidismo, disfunzioni tiroidee o ipotiroidismo cronico (in caso di somministrazione prolungata). Durante il ciclo di assunzione sono invece comuni effetti indesiderati come tachicardia, forte sudorazione, dimagrimento eccessivo, nervosismo, diarrea, demineralizzazione ossea e problemi cardiaci.

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142 Il medico, se sospetta una condizione di ipertiroidismo esaminerà, fra l’altro, il collo del paziente per apprezzare un’eventuale aumento di volume della tiroide e verificherà la presenza o meno di disturbi oculari. Mediante un’analisi del sangue verranno inoltre determinate le concentrazioni di TSH (Thyroid Stimulating Hormone, ormone tireostimolante) e delle frazioni libere di tiroxina (fT4) e di triiodotironina (fT3). Si cercano inoltre gli anticorpi antitiroide la cui presenza è segno di una malattia autoimmune in atto. Per la formulazione di una diagnosi corretta può essere infine necessario eseguire uno o più esami di diagnostica per immagini, quali l'ecografia e la scintigrafia tiroidea.

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