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SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE. MALATTIE NEOPLASTICHE DEL SISTEMA EMOPOIETICO CARATTERIZZATE DA UNA ABNORME PRODUZIONE DI CELLULE, MATURE O IMMATURE DELLE.

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1 SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE

2 MALATTIE NEOPLASTICHE DEL SISTEMA EMOPOIETICO CARATTERIZZATE DA UNA ABNORME PRODUZIONE DI CELLULE, MATURE O IMMATURE DELLE LINEE MIELOIDI: GRANULOMONOCITICA PIASTRINICA ERITROCITICA

3 SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE PROLIFERAZIONE CLONALE DI UNO o PIU PROGENITORI EMOPOIETICI NEL MIDOLLO OSSEO e in SEDI EXTRAMIDOLLARI Possono originare da: CELLULA STAMINALE CELLULA STAMINALE TOTIPOTENTE, NON ORIENTATA MULTIPOTENTE, ORIENTATA IN SENSO MIELOIDE

4 SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE ACUTE LEUCEMIE ACUTE SUBACUTE SINDROMI MIELODISPLASTICHE CRONICHE LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA POLICITEMIA VERA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE MIELOFIBROSI IDIOPATICA CON METAPLASIA MIELOIDE

5 SMP CRONICHE SMP SUBACUTE SPM ACUTE CARATTERISTICA: possibile trasformazione dalluna allaltra forma durante il decorso della malattia

6 CELLULA STAMINALE TOTIPOTENTE CELLULA STAMINALE MULTIPOTENTE CELLULA STAMINALE COMMITTED LMCPVTEMFI LEUCEMIE ACUTE Interrelazione ed evoluzione delle malattie mieloproliferative

7 PRINCIPALI CARATTERI BIOLOGICI E PATOGENETICI DELLE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE ACUTE PROLIFERAZIONE : INCONTROLLATA, AUTONOMA, SENZA DIFFERENZIAZIONE MATURAZIONE: MOLTO RIDOTTA O ASSENTE PRODUZIONE DI ERITROCITI, GRANULOCITI, PIASTRINE: FORTEMENTE DIFETTOSA CLINICA: ANEMIA, INFEZIONI, EMORRAGIE

8 CARATTERI BIOLOGICI E PATOGENETICI DELLE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE SUBACUTE PROLIFERAZIONE: PARZIALMENTE CONTROLLATA CON PARZIALE PROLIFERAZIONE MATURAZIONE: RIDOTTA E INEFFICACE PRODUZIONE DI ERITROCITI, GRANULOCITI, PIASTRINE: DIFETTOSA ACCUMULO DI BLASTI: MODESTO CLINICA: ANEMIA, raramente INFEZIONI ED EMORRAGIE

9 CARATTERI BIOLOGICI E PATOGENETICI DELLE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE PROLIFERAZIONE: parzialmente controllata con differenziazione MATURAZIONE: normale ACCUMULO DI BLASTI: irrilevante PRODUZIONE DI ERITROCITI, GRANULOCITI, PIASTRINE: aumentata CLINICA: secondaria allespansione del tessuto mieloide: splenomegalia ed epatomegalia e delle cellule mature :eritrocitosi, trombocitosi, leucocitosi

10 LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE DEFINIZIONE: malattia neoplastica che origina nella cellula staminale emopoietica orientata in senso mieloide

11 PATOGENESI LEUCEMIA ACUTA ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE DI GENI PREPOSTI ALLA PROLIFERAZIONE E DIFFERENZIAZIONE CELLULARE

12 INCIDENZA LAM 3,5 casi/ 1OO.OOO abitanti FREQUENZA : AUMENTA CON LETA le LAM costituiscono la quasi totalità delle LA dellanziano PREDISPOSIZIONE GENETICA (?) SECONDARIE AD ESPOSIZIONE A PESTICIDI, FARMACI, RADIAZIONI, etc.

13 LEUCEMIE ACUTE DE NOVO O PRIMARIE LEUCEMIE ACUTE SECONDARIE ALLESPOSIZIONE AD AGENTI LEUCEMOGENI LEUCEMIE ACUTE SECONDARIE ALLEVOLUZIONE DI UNA SMD Le LA de novo hanno prognosi migliore rispetto alle secondarie. Fra le LA secondarie particolare importanza hanno quelle che conseguono alla terapia di una precedente neoplasia. Tutte le LA secondarie hanno estese e marcate alterazioni del genoma, con alterazioni cromosomiche multiple e complesse

14 APPROCCIO DIAGNOSTICO INTEGRATO delle LEUCEMIE ACUTE MORFOLOGIA classificazione FAB CITOCHIMICA MICROSCOPIA IMMUNOLOGIA ELETTRONICA CITOGENETICA classificazione Morfologica, Immunologica, Citogenetica MIC

15 DIAGNOSI LA MORFOLOGICA: colorazioni panottiche di strisci di sangue periferico (blasti >10%) e di midollo osseo (blasti >20%) CITOCHIMICA: evidenza di attività enzimatiche e/o presenza di particolari sostanze ritenute specifiche per alcuni tipi cellulari IMMUNOLOGICA: evidenza di marker di superficie e/o citoplasmatici specifici per un lineage e/o per alcuni stadi di differenziazione cellulare mediante impiego di anticorpi monoclonali CITOGENETICA e MOLECOLARE: evidenza di anomalie cromosomiche e genetiche che caratterizzano sottotipi a diversa prognosi e terapia

16 CLASSIFICAZIONE FAB DIAGNOSI MORFOLOGICA esame di strisci di sangue periferico e di strisci di midollo osseo con una conta differenziale di 500 cellule LA : blasti midollari > 30% (sola eccezione LA promielocitica in cui non sempre i blasti raggiungono il 30%)

17 LEUCEMIE ACUTE NON LINFOBLASTICHE CLASSIFICAZIONE FAB M0 MIELOBLASTICA INDIFFERENZIATA M1 MIELOBLASTICA SENZA SEGNI DI MATURAZIONE M2 MIELOBLASTICA CON SEGNI DI MATURAZIONE M3 PROMIELOCITICA M4 MIELOMONOCITICA M5 MONOBLASTICA M6 ERITROBLASTICA M7 MEGACARIOBLASTICA

18 LEUCEMIA MIELOIDE INDIFFERENZIATA M0 blasti %> 90%, di piccole o medie dimensioni, elevato rapporto nucleo/citoplasma, nucleo eccentrico, cromatina lassa, più nucleoli citoplasma basofilo

19 LEUCEMIA MIELOIDE SENZA SEGNI DI MATURAZIONE M1M1 BLASTI > 90%, MEDIE O GRANDI DIMENSIONI rapporto nucleo/citoplasma variabile, nucleo ovale o rotondo con 1 o + nucleoli citoplasma talora con granulazioni MIDOLLO ipercellulato SERIE MIELOIDE maturante < 10% SERIE MONOCITARIA maturante < 10%

20 LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA CON MATURAZIONE M2 BLASTI30-89%, con aspetti di maturazione (granulazioni citoplasmatiche, corpi di Auer) COMPONENTE GRANULOCITA > 10% COMPONENTE MONOCITARIA < 20%

21 LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA M3 variante classica : promielociti atipici < 30% ampio citoplasma stipato di granulazioni rosso-porpora cosiì stipate da nascondere il nucleo (a contorni irregolari, bilobato) corpi di Auer multipli e affastellati (faggots) Variante microgranulare: cellule con nucleo reniforme, bilobato o multilobato citoplasma con fini granulazioni disperse alcuni corpi di Auer inclusioni citoplasmatiche con caratteristiche di granuli primari

22 LEUCEMIA ACUTA MIELOMONOCITICA M4 BLASTI midollari > 30% COMPONENTE GRANULOCITARIA < 20% midollo > 20% COMPONENTE MONOCITARIA sangue perif. > 5X 10 9 /l

23 LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE MONOCITICA/MONOBLASTICA M5 BLASTI midollari > 30% COMPONENTE MONOCITARIA > 80% Variante M5a : monoblasti citoplasma basofilo, abbondante, vacuolato, con fini granulazioni disperse Nucleo rotondeggiante, convoluto, cromatina lassa, grossi nucleoli prominenti Promonociti: citoplasma più basofilo, nucleoli prominenti M5b: monociti basso rapporto nucleo/citoplasma, nucleo lobulato, citoplasma debolmente basofilo Sangue Periferico: elementi monocitari più maturi di quelli midollari

24 LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE CON PREDOMINANTE DIFFERENZIAZIONE ERITROIDE - M6 ERITROBLASTI MIDOLLARI > 50% BLASTI MIDOLLARI > 30% SERIE ERITROIDE megaloblastica con aspetti di displasia (binuclòearità, carioressi, asincronie maturative nucleo- citoplasmatiche, vacuolizzazioni citoplasmatiche e presenza di elementi giganti) M6am6b Leuc. Eritroblastica Eritroleucemia immatura

25 LEUCEMIA ACUTA MEGACARIOBLASTICA M7 identificazione dellorigine megacarioblastica mediante lausilio di uno studio immunofenotipico e ultrastrutturale blasti con notevole polimorfismo, con nucleoli prominenti e citoplasma basofilo, talvolta protrusioni citoplasmatiche BLASTI midollari > 30%

26 REAZIONI CITOCHIMICHE DI PIU FREQUENTE IMPIEGO NELLA DIAGNOSI DELLE LAM RISULTATO FAB MIELOPEROSSIDASI – MPO - MO, M7 EQUIVALENTI SUDAN NERO – SBB + M1, M2, M3, M4 CLOROACETATO-ESTERASI – CAE + M2, M3, M4 ESTERASI NON SPECIFICA – NSE + M5, M4 FOSFATASI ACIDA - FA + M6, M5 PAS – acido periodico di Schiff + M6, M5 ( )

27 Marker di piu frequente riscontro nella caratterizzazione immunofenotipica delle LAM FAB ANTICORPI MONOCLONALI __________________________________________ M0CD34, CD13 e/o CD33,HLA-DR anti-MPO M1, M2 CD11. CD13, CD33, MLA-DR M3CD19, CD33 M4, M5CD11, CD13, CD33, CD14, HLA-DR, CD68 M6 Glicoforina,HLA-DR, Ag ABH M7CD41, CD42a,CD42b, CD61

28 GRUPPI DI RISCHIO IN RELAZIONE ALLE CARATTERISTICHE CITOGENETICHE FAVOREVOLE INTERMEDIO SFAVOREVOLE t(8;21) normale del(5q)/-5 Inv16+8del(7q)/-7 del(16q)+6t(9;22) t(15;17)11q233q,9q,11q,20q 21q, 17p +21 t(6;9) + 22 cariotipo complesso ( 3 anomalie non correlate) del(12p) -Y

29 ELEMENTI FONDAMENTALI PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE fra LANL e LAL (nel 90% dei casi i criteri morfologici sono sufficienti) LANLLAL Morfologia: Granulazioni Citoplasmatiche presentiassenti Citochimica: Perossidasi, esterasipositivenegative Ab monoclonali che riconoscono antigeni o determinanti antigenici positivinegativi (granulo-monocitici, mega- cariocitici, eritroblastici) Ab monoclonali che riconoscono determinanti antigenici linfoidi (T o B)negativipositivi Riarrangiamento dei genigeneralmente delle Ig o dei T cell receptor assentepresente

30 SEGNI E SINTOMI CLINICI DI ESORDIO DELLA LAM PRIMARIA (466 casi) -ASTENIA93% -CARDIOPALMO, DISPNEA55% -FEBBRE 62% -FEBBRICOLA25% -EMORRAGIE61% -DOLORI OSSEI o MUSCOLARI23% -SUDORAZIONE PROFUSA 8% -SPLENOMEGALIA18% -EPATOMEGALIA11% -LINFOADENOMEGALIA 9% -IPERTROFIA GENGIVALE11% -INTERESSAMENTO CUTANEO 5% -SINTOMI E SEGNI NEUROLOGICI 1%

31 GRADI DI ANEMIA NELLE LAM PRIMARIE (466 casi) % GRAVE Hb < 7 g/dl15 MODERATAHb 7 – 10 g/dl57 LIEVEHb 10 – 12 g/dl21 ASSENTEHb > 12 g/dl 7

32 GRADI DI LEUCOCITOSI NELLE LAM PRIMARIE (466 CASI) % MASSIVA> / L13 MARCATA50 – / L17 MODERATA10 – / L29 ASSENTE< / L 41

33 GRADI DI PIASTRINOPENIA NELLE LAM PRIMARIE (466 casi) % GRAVE< / L23 MODERATA20 – / L38 LIEVE50 – / L22 ASSENTE> / L17

34 ESAMI DI LABORATORIO NELLA LAM IPERURICEMIA IPERPOTASSIEMIA IPOCALCEMIA

35 LEUCEMIE ACUTE QUADRO CLINICO FASI AVANZATE DI MALATTIA E CORRELATO A: -ANEMIA BATTERICHE -NEUTROPENIA INFEZIONI VIRALI MICOTICHE -PIASTRINOPENIA EMORRAGIE

36 LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI ETA> 60 anni COMPROMISSIONE o fegato, rene, INSUFFICIENZA cuore, SNC, DI ALTRI ORGANIapp. respiratorio, alterazioni metabol. LEUCOCITOSI > 100 x 10 9 /L CITOTIPO MORFOLOGICOM0,M5, M6, M7 IMMUNOFENOTIPOLeucemie ibride CARIOTIPOt(9;22), (Ph1); t(4:11) alterazioni cromosomiche complesse

37 TERAPIA DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI TERAPIA INIZIALE POLICHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE INTENSIFICAZIONE CONSOLIDAMENTO Base: CITOSINA ARABINOSIDE, ANTRACICLINE Altri farmaci: MITOXANTRONE, AMSACRINA, VP 16, 6-THIOGUANINA, CICLOFOSFAMIDE Risultati della terapia iniziale 15-20% resistenti o rapida ricaduta 15-20%exitus per complicanze prima della remissione o durante il consolidamento 60-70%remissione stabile

38 SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE SUBACUTE SINDROMI MIELODISPLASTICHE Malattie primitive e clonali dellemopoiesi, eterogenee per caratteristiche biologiche, cliniche e di durata, che hanno come comune denominatore la displasia dellemopoiesi, cioè alterazioni della forma, della proliferazione e delle funzioni delle cellule emopoietiche.

39 CARATTERISTICHE GENERALI DELLE SMD ANEMIA di grado variabile, normocitica o macrocitica, con anomalie non specifiche degli eritrociti, reticolocitopenia, sideremia elevata e, talora, bilirubina non coniugata lievemente aumentata (eritropoiesi inefficace) PIASTRINE ridotte o normali, raramente aumentate, con anomalie morfologiche e funzionali non specifiche LEUCOCITI normali o ridotti o aumentati, con o senza granulocitopenia, con o senza anomalie morfologiche e funzionali non specifiche dei granulociti neutrofili. Il numero dei monociti può essere aumentato. Possono essere presenti blasti in periferia

40 SMD: CARATTERISTICHE GENERALI MIDOLLO : ipercellulare ( talora normo o ipocellulare) con o senza fibrosi. DISERITROPOIESI costante, con o senza sideroblasti a corolla. TROMBOCITOPOIESI e GRANULOCITOPOIESI displastiche. Possibile aumento di PRECURSORI ATIPICI o di BLASTI CARIOTIPO : spesso alterato, con interessamento più frequente dei cromosomi 5, 7, 8.

41 MIELODISPLASIE o DISPLASIE EMOPOIETICHE COSTITUZIONALI ACQUISITE, REVERSIBILI, NON CLONALI ACQUISITE, IRREVERSIBILI, CLONALI

42 MIELODISPLASIE COSTITUZIONALI: -SINDROME DI FANCONI -ANEMIE DISERITROPOIETICHE CONGENITE

43 MIELODISPLASIE ACQUISITE, REVERSIBILI, NON CLONALI, SECONDARIE A: DEFICIT VITAMINICI (B12, FOLATI) FARMACI ALCOOL INFEZIONI MALATTIE CRONICHE

44 *MIELODISPLASIE ACQUISITE, IRREVERSIBILI, CLONALI, SECONDARIE A: agenti ignoti, non riconosciuti ( invecchiamento) esposizione a mutageni iatrogeni (chemioterapia, radioterapia) esposizione a mutageni ambientali, lavorativi, ecc. * queste forme costituiscono il gruppo delle SMD propriamente dette

45 CLASSIFICAZIONE DELLE SMD ARSC :ANEMIA REFRATTARIA CON SIDEROBLASTI A COROLLA AR : ANEMIA REFRATTARIA AREB : ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DI BLASTI AREB-t: ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DI BLASTI IN TRASFORMAZIONE LMMoC : LEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA

46 PRINCIPALI CARATTERISTICHE EMATOMIDOLLARI DELLE SMD SIDEROBLASTI A COROLLA ARSC> 15% AR<15% AREB+ - AREB-T+ - LMMoC+ -

47 CARATTERISTICHE EMATOMIDOLLARI DELLE SMD BLASTI NEL SANGUE PERIFERICO ARSC0 AR0 AREB<5% AREB-T5 – 10% LMMoC<5%

48 CARATTERISTICHE EMATOMIDOLLARI DELLE SMD MONOCITI NEL SANGUE ARSC AR < 1 x 10 9 /L AREB AREB-T LMMoC > 1 x 10 9 /L

49 SINTESI DEL DECORSO DELLE SINDROMI MIELODISPLASTICHE sopravvivenza sopravvivenza progressione mediana a 5 anni verso LA ARSC >6 aa. 70% <10% AR 5 aa 50% 20% LMMc 2,5 aa. 20% 30-40% AREB 1,2 aa <5% 40-50% AREB-T 0,6 aa. 50%

50 SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA POLICITEMIA VERA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE MIELOFIBROSI IDIOPATICA CON METAPLASIA MIELOIDE

51 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA DEFINIZIONE SINDROME MIELOPROLIFERATIVA CRONICA, DERIVATA DALLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA DELLA CELLULA STAMINALE TOTIPOTENTE E CARATTERIZZATA DA UNA PREVALENTE IPERPLASIA DELLA LINEA GRANULOCITARIA

52 LMC : EPIDEMIOLOGIA PIU FREQUENTE NEL SESSO MASCHILE INCIDENZA MAGGIORE IV e V DECENNIO DI VITA range : anni rara nel bambino

53 LEUCEMIA MIELODE CRONICA EZIOPATOGENESI Caratterizzata da uno specifico rimaneggiamento del genoma : traslocazione reciproca di una parte delle braccia lunghe del cromosoma 9 (9q) e di una parte delle braccia lunghe del cromosoma 22 (22q) accorciamento cromosoma 22 CROMOSOMA PHILADELPHIA formazione di un nuovo gene sul Ph1

54 Gene di fusione BCR/ABL Il gene che si forma sul cromosoma Ph1 non esiste nelle cellule normali Origina dalla fusione di un oncogene cellulare (ABL) normalmente situato nelle braccia lunghe del cromosoma 9, con sequenze geniche normalmente situate in una regione precisa del cromosoma 22 detta breakpoint cluster region (BCR) perché è in essa che avvengono con maggiore frequenza le rotture del cromosoma. Il gene di fusione BCR/ABL è specifico di queste cellule neoplastiche e ne costituisce il principale marker biologico e diagnostico Le prove che la malattia leucemica Ph1+ nasce da una cellula staminale totipotente stanno nella dimostrazione che lalterazione cromosomica Ph1 e genica (BCR/ABL) si ritrovano contemporaneamente nelle cellule di tutte le linee ( granulomonocitica, eritrocitica, piastrinica e linfocitica B)

55 Lorigine della LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA nella cellula staminale totipotente spiega come nel corso della malattia possono comparire cellule blastiche di ogni linea dal mieloblasto al linfoblasto B, dal monoblasto alleritroblasto, al megacarioblasto La progenie della cellula staminale Ph1 differenzia e matura prevalentemente lungo la linea granulocitaria determinandone unespansione con caratteristiche tumorali, ma conservando capacità maturative sostanzialmente normali La granulocitopoiesi pertanto si ipertrofizza mantenendo il suo ordinamento piramidale: questo avviene sia nel midollo osseo che nella milza e nel fegato.

56 LMC FASE CRONICA F Le cellule Ph+ differenziano e aumentano i precursori e i blasti A maturano con efficienza nel midollo e nel sangue periferico S progressivamente minoreSi accentua la fibrosi midollare E Compaiono altre anomalie delIl numero di leucociti e piastrine Cariotipodiventa sempre più difficile da A Il volume splenico cresce controllare C C compaiono febbre, dolori ossei e muscolari, sudorazioni E astenia, calo ponderale L si sviluppa il quadro clinico ed ematologico di leucemia acuta, E che può avere fenotipo mieloide, linfoide, ibrido o R multilineare A T LMC FASE BLASTICA A

57 ESEMPLIFICAZIONE DELLA METAMORFOSI DELLA LMC dalla fase vronica a quella blastica, attraverso una fase detta accelerata fasi cronica accelerata blastica Febbre ± Dolori ossei e muscolari Sudorazioni profuse notturne Astenia Splenomegalia

58 LMC : FASI DI MALATTIA cronica accelerata blastica Anemia Piastrinopenia o piastrinosi Leucocitosi instabile o crescente

59 LMC : FASI DI MALATTIA cronica accelerata blastica Alterazioni Formula leucocitaria * ** fibrosi Midollo osseo blastosi Anomalie aggiuntive del cariotipo *Aumento del numero dei precursori con atipie morfologiche, e comparsa di eritroblasti e nuclei di megacariociti ** blasti circolanti > 10%

60 CLINICA FASE CRONICA LMC Diagnosi casuale in un terzo dei casi: leucocitosi di grado variabile splenomegalia di entità variabile i sintomi dipendono da: > volume della milza > espansione granulociti > espansione piastrine

61 SPLENOMEGALIA: SENSAZIONE DI PESO IPOCONDRIO DX SENSAZIONE DI RIPIENEZZA GASTRICA DOLORE VIOLENTO IPOCONDRIO SX INFARTI SPLENICI

62 LEUCOCITOSI E/O TROMBOCITOSI OCCLUSIONE VASI RETINICI E CEREBRALI SCOTOMI, ACUFENI, FOSFENI, VERTIGINI OCCLUSIONE VASI CAVERNOSI PRIAPISMO

63 AUMENTO PRODUZIONE ACIDO URICO (secondario elevata massa cellulare) Atralgie Coliche renali Insufficienza renale

64 LABORATORIO LMC – FASE FLORIDA Sangue Periferico EMOCROMO: - MODESTA ANEMIA NORMOCROMICANORMOCITICA(globuli rossi senza anomalie) - LEUCOCITOSI VARIABILE (> 25 X 10 9 ) - CONTA PIASTRINICA: NORMALE 60% AUMENTATA 30%

65 LMC : FORMULA LEUCOCITARIA - prevalgono i granulociti neutrofili maturi senza anomalie morfologiche significative -Elementi immaturi della serie granulocitaria neutrofila mieloblasti, promielociti, mielociti, metamielociti - possibile aumento percentuale di eosinofili, monociti e in particolare dei basofili

66 CITOCHIMICA FOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA: RIDOTTA O ASSENTE Importante nella diagnosi differenziale vs. altre SMC

67 LMC : MIDOLLO OSSEO MIDOLLO IPERCELLULATO, aumento del rapporto mielo/eritroide (lincremento della serie mieloide è sostenuto soprattutto dalla proliferazione di promielociti, mielociti ed elementi granulocitari giovani) Serie megacariocitaria iperrappresentata talora con aspetti displastici serie eritroide : talora con riduzione relativa frequente riscontro di cellule pseudoGaucher derivanti dal sovraccarico di elementi degenerati e fagocitati

68 LMC : FASE ACCELERATA Sangue periferico Incremento percentuale ed assoluto dei blasti e comparsa di anomalie maturative quali neutrofili con mancata segmentazione nucleare (pseudo.Pelger) incremento dei basofili Accentuazione dellanemia con anisopoichilocitosi delle emazie ed aumento degli eritroblasti in periferia piastrinopenia

69 LMC : FASE ACCELERATA Midollo osseo: Incremento della quota blastica stesse anomali morfologiche rilevabili a livello periferico

70 LMC : CRISI BLASTICA Sangue periferico: Blastosi assoluta con segni di insufficienza midollare a carico della serie eritroide e piastrinica crisi blastiche, di tipo: mieloblastico mielomonocitico e monocitico megacioblastico (rare) eritroblastico (rare) promielocitico eosinofilo basofilo crisi blastiche di tipo linfoide (25-30% dei casi) non rare le forme miste linfoidi e mieloidi

71 LMC : CRISI BLASTICA MIDOLLO OSSEO Incremento degli elementi blastici oltre il 30%, fino a sostituzione completa del tessuto midollare blasti con caratteristiche morfologiche che possono essere di tipo: - mieloide - mielomonocitico - monocitico - megacarioblastico - linfoide - misto( linfoide e mieloide) marcata depressione delle altre filiere

72 LMC: CRISI BLASTICA CITOCHIMICA Blasti con caratteristiche citochimiche proprie del tipo cellulare coinvolto nella trasformazione blastica

73 LMC: CRISI BLASTICA IMMUNOLOGIA BLASTI CON CARATTERISTICHE IMMUNOLOGICHE PROPRIE DEL TIPO CELLULARE COINVOLTO NELLA TRASFORMAZIONE BLASTICA -CRISI BLASTICA DI TIPO MIELOIDE: CD33+, CD13+,CD11b+/-, DR+,CD34+/- -CB MONOCITARIA (CD14, CD11c+/-) -CB MEGACARIOCITARIA CD41a+, CD61+ -CB ERITROIDE : Ab monoclonali anti-glicoforina -CB LINFOIDE: CD19+, TdT+, HLA-DR+, CD10+ e c + (pre-B) -CB MISTE BIFENOTIPICHE :marcatori mieloidi e linfoidi

74 TEST BIOCHIMICI VIT. B12 aumentata di 10 – 20 volte livelli proporzionali al numero dei globuli bianchi i neutrofili contengono nei granuli specifiche proteine leganti la Vit B12, tra cui la TRANSCOBALAMINA I e TRANSCOBALAMINA III

75 TEST BIOCHIMICI -IPERURICEMIA per aumentata lisi cellulare, soprattutto dopo terapia citoriduttiva - LDH per aumento degli elementi leucemici proliferanti - LISOZIMA SIERICO ed URINARIO, enzima contenuto nelle granulazioni specifiche degli elementi mieloidi e monocitari

76 POLICITEMIA VERA (PV) DEFINIZIONE: Disordine proliferativo della cellula staminale totipotente, caratterizzato da un aumento della massa ematica e da splenomegalia in assenza di cause apparenti

77 EZIOPATOGENESI PV ipotesi Fattore responsabile abnorme sensibilità di proliferazione incontrollata delle cellule midollari delle cellule midollari allazione di fattori di crescita, in particolare delleritropoietina

78 CELLULE STAMINALI NELLA PV CELLULE STAMINALI NEOPLASTICHE proliferazione proliferazione CELLULE STAMINALI NORMALI

79 CLASSIFICAZIONE EZIOPATOLOGICA DELLE ERITROCITOSI ERITROCITOSI ASSOLUTE PRIMITIVE SECONDARIE - diminuita ossigenazione tissutale - iperproduzione primitiva di Eritropoietina ERITROCITOSI SECONDARIE

80 ERITROCITOSI ASSOLUTE PRIMITIVE POLICITEMIA VERA ERITROCITOSI PURA FAMIGLIARE

81 ERITROCITOSI ASSOLUTE SECONDARIE DIMINUITA OSSIGENAZIONE TISSUTALE Grandi altezze Malattie polmonari croniche (enfisema, fibrotorace) Ipoventilazione primitiva o dei grandi obesi (sindrome di Pickwich) Alterazione dei vasi polmonari (sindrome di Ayerza Arillaga) Anomalie congenite cardiovascolari con shunt destro-sinistro Cardiopatie acquisite con scompenso cardiaco Emoglobinopatie ad alta affinità per lossigeno (metemoglobinemia ereditaria enzimopenica, sulfoemoglobinemia, emoglobina M) Carbossiemoglobinemia (eritrocitosi dei fumatori) Diminuzione congenita del 2,3 DPG eritrocitario

82 ERITROCITOSI ASSOLUTE SECONDARIE IPERPRODUZIONE DI ERITROPOIETINA Cisti renali Idronefrosi Carcinoma renale Adenoma corticosurrenale Feocromocitoma Emangioblastoma cerebellare Carcinoma ovarico Carcinoma polmonare

83 ERITROCITOSI SECONDARIE PSEUDO-POLIGLOBULIA - Sindrome di Gaisbock, eritrocitosi relativa o spuria: incremento dellematocrito in assenza di un aumento della massa eritrocitaria

84 numero eritrociti : 7-10 X /l SANGUE concentrazione Hb (18-24 g/dl) PERIFERICO ematocrito (55-80%) PV striscio periferico: eritrociti morfologicamente normali, talora alcuni eritroblasti Alterazioni morfologiche degli eritrociti nelle fasi evolutive della malattia : anisocitosi, poichilocitosi, elissocitosi, policromatofilia Leucocitosi (15X 10 9 /l)) neutrofila, con percentuale di mielociti e metamielociti < 5% incremento assoluto e percentuale di eosinofili e basofili piastrine : X 10 9 /l anomalie morfologiche e funzionali delle piastrine (piastrine giganti)

85 MIDOLLO OSSEO PV Fase iniziale:cellularita aumentata senza grossolane anomalie maturative e diminuzione della componente adiposa Fasi avanzate: incremento fibrosi midollare simile, per linsufficienza midollare, alla mielofibrosi idiopatica, con metaplasia mieloide epatica e splenica, citopenia, anisopoichilocitosi delle emazie, incremento della quota blastica Fase terminale: evoluzione in leucemia acuta mieloide (soprattutto nei pazienti trattati con chemioterapia o con P 32 )

86 PV : CITOCHIMICA FOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA: SCORE ELEVATO DD nei confronti di LMC CITOGENETICA: Fase florida : cariotipo normale Fase di accelerazione e di trasformazione leucemica: - anomalie quali –5/5q o –7/7q- (possibile origine secondaria: trattamento citostatico)

87 TEST DI LABORATORIO PV VIT. B12 : normale o aumentata capacità legante Vit.B12 sierica per incremento delle proteine leganti la vitamina (transcobalamina III) presenti nelle granulazioni secondarie degli elementi granulocitari Eritropoietina sierica : o N VES : massa eritrocitaria, valutata mediante marcatura di eritrociti del paziente con 51Cr è: > 36 ml/Kg nel maschio > 32 ml/Kg nella femmina

88 TEST DI LABORATORIO PV SATURAZIONE ARTERIOSA di O2 : > 92% VISCOSITA EMATICA : > 5 volte il normale ( Ht) ISTAMINA SIERICA ed URINARIA :

89 CRITERI PER LA DIAGNOSI DI PV CRITERI MAGGIORI A1 : massa eritrocitaria aumentata > 36 ml/Kg maschio > 32 ml/Kg femmina A2 : saturazione arteriosa O2 > 92% A3 : splenomegalia palpabile A4 : marker di clonalità (cariotipo anomalo, etc.)

90 POLICITEMIA VERA: DIAGNOSI CRITERI MINORI B1 TROMBOCITOSI (>400 x 10 9 /L) B2 LEUCOCITOSI (> 12 x 10 9 /L) B3 FOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA B4 B12 SIERICA : > 900 pg/ml

91 POLICITEMIA VERA : DIAGNOSI La diagnosi di PV può essere posta quando sono soddisfatti contemporaneamente: 3 CRITERI A oppure quando sono presenti i CRITERI A1 e A2 e 2 CRITERI B

92 INDAGINI DA EFFETTUARE NEI SOGGETTI CON ERITROCITOSI ASSOLUTA I FASE Esame emocromocitometrico con formula leucocitaria Emogasanalisi Ferritina B12 e Folati Creatinina Test di funzionalità epatica Uricemia Eritropoietina sierica

93 INDAGINI DA EFFETTUARE NEI SOGGETTI CON ERITROCITOSI ASSOLUTA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE Cariotipo Colonie BFU-E Curva di dissociazione O2 Prove spirometriche Rx torace Ecocardiogramma Analisi delle mutazioni del recettore dellEPO

94 DECORSO DELLA PV FASE ASINTOMATICA eritrocitosi FASE ERITROCITOSICA eritrocitosi( piastrinosi, leucocitosi) splenomegalia, trombosi, emorragia, prurito FASE SPENTA crasi ematica stabile nessuna terapia METAPLASIA MIELOIDE anemia, piastrinosi o piastrinopenia, leucocitos splenomegalia, febbre, calo ponderale LEUCEMIA ACUTA LAM o altri tipi di LA

95 QUADRO CLINICO PV Cefalea, prurito, acufeni, vertigini, scotomi, acrocianosi, parestesie,trombosi CAUSE DI MORTE CARDIOVASCOLARIEMORRAGICHE Trombosi arteriose (IMA) intestinali Trombosi venose( ictus, emoboliacerebrali trombosi splancnica) NEOPLASIEALTRE LAMmielodisplasia Ca mammellamielofibrosi Ca colon Ca polmone

96 TERAPIA PV SALASSOTERAPIA BUSULFANO IDROSSIUREA INTERFERONI ANAGRELIDE

97 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE DEFINIZIONE Malattia clonale caratterizzata da iperplasia megacariocitaria e da trombocitosi periferica

98 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE EZIOPATOGENESI Proliferazione incontrollata, clonale della cellula staminale totipotente a prevalente differenziazione megacariocitaria ipersensibilità delle CFU-Meg ai fattori di crescita

99 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE EPIDEMIOLOGIA ETA MEDIA : 50 ANNI SESSO : uguale rapporto M/F

100 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE SANGUE PERIFERICO -piastrinosi : > 600 x 10 9 /L -STRISCIO PERIFERICO: aggregati piastrinici, piastrine con alterazioni morfologiche (megapiastrine con granulazioni), frammenti megacariocitari -Nel 50% dei casi modesta leucocitosi con piccola percentuale di mielociti e metamielociti; modesta basofilia -Anemia (se presente) microcitica, ipocromica, iposideremica (per stillicidio ematico, soprattutto gastrointestinale)

101 MIDOLLO OSSEO -spiccata iperplasia megacariocitaria -Megacariociti di grandi dimensioni, atipici ed organizzati in cluster -Serie mieloide ed eritroide iperplastiche (talora il quadro è difficilmente distinguibile dalla policitemia vera)

102 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE CITOCHIMICA FOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA: - SCORE NORMALE o AUMENTATO

103 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE CITOGENETICA Cariotipo generalmente normale

104 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE TEST DI LABORATORIO -FUNZIONALITA PIASTRINICA: - AUMENTO AGGREGABILITA IN PLASMA RICCO NON DILUITO - RIDUZIONE DELLAGGREGABILITA PIASTRINICA IN PLASMA RICCO DILUITO -ANOMALIA DELLA REAZIONE DI RILASCIO DEI GRANULI DI DEPOSITO -ANOMALIA DELLE SUBUNITA PLASMATICHE DEL FATTORE DI von WILLEBRAND anomalie non presenti nelle forme secondarie

105 TROMBOCITOSI SECONDARIE (TS) SPLENECTOMIA o AGENESIA SPLENICA NEOPLASIE (soprattutto polmonari) INTERVENTI CHIRURGICI MALATTIE RENALI CRONICHE FASE POST-EMORRAGICA SIDEROPENIA DA SANGUINAMENTO CRONICO INFEZIONI Condizioni di trombocitosi transitoria

106 CRITERI PER LA DIAGNOSI DI TE piastrinosi : > 600 X 109/l Hb normale e massa esritrocitaria normale assenza del Cromosoma Philadelphia Iperplasia megacariocitaria Assenza di fibrosi midollare Reazione leucoeritroblastica splenomegalia assenza di altre cause di trombocitosi

107 PRINCIPALI CARATTERISTICHE DI LABORATORIO DI TE E TS TETS Progressivo delle piastrine+- Trombosi/emorragie+- Splenomegalia+- Fisbrosi midollare+- Cluster megacariociti (midollo osseo)+- Anomalie citogenetiche+/-- Incremento PCR e IL-6-+

108 CLINICA esordio asintomatico e diagnosi casuale manifestazioni trombotiche venose e arteriose in 1/3 dei pazienti (a carico di tutti i distretti):incidenza correlata alletà e alla storia clinica manifestazioni emorragiche: più frequenti a carico dellapparato gastroenterico manifestazioni neurologiche: cefalea, parestesie, instabilità, disartria, vertigini, scotomi, transitoria cecità, crisi sincopali eritromelalgia: trombosi del microcircolo di piedi e dita splenomegalia di grado modesto (60% dei pazienti) Epatomegalia (40%)

109 STRATIFICAZIONE PER RISCHIO DELLA TE RISCHIO BASSO INTERMEDIO ALTO Età 60 aa età 60 aa. precedenti An neg per trombosi assenza di fattori trombosi di alto o basso rischio PLT 1500 x10 9 /L NO fattori Rischio per malattie cardiovascolari

110 DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON ALTRE SMC PV : massa eritrocitaria aumentata, piastrinosi di grado minore rispetto TE MIELOFISBROSI IDIOPATICA: quadro midollare con fibrosi diffusa e cluster di megacariociti; eritrociti a goccia LMC : iperplasia granulocitaria con iperplasia trilineare positività cromosoma Philadelphia positività BCR

111 EVOLUZIONE TROMBOCITEMIA ESSENZIALE METAPLASIA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA EXITUS trombosi, emorragie

112 TERAPIA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE IDROSSIUREA OINTERFERONI ANAGRELIDE (IMIDAZOCHINAZOLINA)

113 MIELOFIBROSI IDIOPATICA CON METAPLASIA MIELOIDE DEFINIZIONE SINDROME MIELOPROLIFERATIVA CRONICA CARATTERIZZATA DA: FIBROSI MIDOLLARE PRESENZA NEL SANGUE PERIFERICO DI ELEMENTI IMMATURI DELLA LINEA GRANULOCITARIA ED ERITROBLASTICA SPLENOMEGALIA (METAPLASIA MIELOIDE PREVALENTEMENTE SPLENOEPATICA)

114 MIELOFIBROSI PATOGENESI IPERSENSIBILITA DEI PRECURSORI GRANULOCITARI E MEGACARIOCITARI AI FATTORI DI CRESCITA

115 SANGUE PERIFERICO ANEMIA - NORMOCROMICA, NORMOCITICA : - insufficienza midollare ed eritropoiesi inefficace - espansione del volume plasmatico - sequestro splenico - EMOLITICA - MACROCITICA: -consumo di folati per ematopoiesi

116 STRISCIO PERIFERICO spiccata anisopoichilocitosi numerosi dacriociti Emazie pinzettate (pinced red cells) Elementi con punteggiature basofile eritroblasti orto e policromatici

117 MIELOFIBROSI SANGUE PERIFERICO leucocitosi neutrofila con piccola percentuale di mielociti e promielociti e talvolta di blasti (1-5%) neutrofili con anomalie morfologiche nucleari iposegmentazione ipersegmentazione anomalia di Pelger-Huet e granulazioni abnormi frequente modesta basofilia neutropenia (15% dei casi)

118 MIELOFIBROSI SANGUE PERIFERICO PIASTRINE aumentate (30% dei casi) normali lievemente ridotte anomalie morfologiche piastriniche: gigantismo granulazioni abnormi micromegacariociti frammenti di megacariociti circolanti

119 MIELOFIBROSI: MIDOLLO OSSEO AGOASPIRATO : punctio sicca fibrosi midollare BOM : fase iniziale iperplasia mieloide e megacariocitaria incremento della trama reticolinica argentofila Presenza di collagene di tipo III per effetto della stimolazione dei fibroblasti da parte di fattori di crescita liberati dalle granulazioni dei megacariociti anomalie morfologiche dei megacariociti: macro- micromegacariociti, nuclei nudi, anomala lobulazione nucleare sinusoidi dilatati per aumento fibre reticoliniche

120 BOM MIELOFIBROSI FASE EVOLUTIVA INCREMENTO PRODUZIONE DI COLLAGENE NEOGENESI OSSEA CON OSTEOSCLEROSI GRAVE RIDUZIONE DELLEMOPOIESI MIDOLLARE SVILUPPO SEDI DI EMOPOIESI EXTRAMIDOLLARE METAPLASIA MIELOIDE polpa rossa della milza, dei linfonodi, del fegato (micromegacariociti intrasinusoidali)

121 MIELOFIBROSI IDIOPATICA CLASSIFICAZIONE IN STADI CELLULARITA GRADO DI FIBROSI STADIO I : ipercellularità trilineare, aumento dei megacariociti, incremento focale fibre reticolari STADIO II : midollo ipocellulare, scomparsa componente adiposa, ispessimento del reticolo STADIO III: midollo ipocellulare, ispessimento del reticolo, comparsa del collagene, neogenesi ossea STADIO IV : marcata ipocellularità, fibrosi diffusa, incremento della neogenesi ossea

122 MIELOFIBROSI IDIOPATICA CITOCHIMICA FOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA SCORE NORMALE o AUMENTATO

123 MIELOFIBROSI IDIOPATICA CITOGENETICA FASE CRONICA: anomalie citogenetiche 30-75% dei casi significato prognostico: non ben definito sopravvivenze minori (?) ANOMALIE CITOGENETICHE PIU FREQUENTI: (75% delle anomalie presenti nella fase cronica di MI) delezione braccio lungo del cromosoma 13 del(20q) parziale trisomia del braccio lungo del cromosoma 1

124 MIELOFIBROSI IDIOPATICA CITOGENETICA FASE DI EVOLUZIONE LEUCEMICA ANOMALIE CITOGENETICHE 90% TRISOMIA 8

125 MIELOFIBROSI IDIOPATICA TEST DI LABORATORIO URICEMIA e URICOSURIA LDH incremento massa granulocitaria VIT. B12 incremento massa granulocitaria BILIRUBINA eritropoiesi inefficace ANOMALIE FUNZIONALI GRANULOCITARIE: alterata fagocitosi, suscettibilità alle infezioni ANOMALIE PIASTRINICHE: adesività ed aggregazione in vitro

126 MIELOFIBROSI IDIOPATICA TEST DI LABORATORIO ANOMALIE IMMUNOLOGICHE: ipogammaglobulinemia ipergammaglobulinemia immunocomplessi circolanti crioglobuline Ab anti-nucleo Ab anti-muscolo liscio Ab anti-fosfolipidi fattore reumatoide positività test di Coombs

127 MIELOFIBROSI IDIOPATICA CON METAPLASIA MIELOIDE LEUCEMIA ACUTA EXITUS (10-15%) (trombosi, emorragie)


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