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Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

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Presentazione sul tema: "Ematologia - 4 -linfomi e mieloma"— Transcript della presentazione:

1 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE Espansioni clonali di cellule linfoidi in vario stadio di differenziazione (dal linfocito nativo a quello maturo) Espressione leucemica Midollo osseo Malattia sistemica Acuta/cronica Espressione linfomatosa Tessuto linfatico periferico Malattia localizzata o diffusa Alto/basso grado Immuno-secernente Gammapatie monoclonali MGUS, MM, MW, amiloidosi, Criogl. I-II Eterogeneità Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

2 SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE
Espressione leucemica Espressione linfomatosa Immuno- secernente Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

3 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
EPIDEMIOLOGIA DEI LINFOMI Incidenza, età di insorgenza, sex ratio variabili a seconda dei vari istotipi e dell’area geografica Linfoma B diffuso a grandi cellule: 15 / anno in USA 1.2 / anno in Cina Più frequenti nell’adulto/anziano Prevalenza maschile Più frequenti in corso di malattie del sistema immune (immuno- deficienze primitive o acquisite, malattie autoimmuni, ecc…) Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

4 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
PRESENTAZIONI CLINICHE Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

5 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
Edema a mantellina Linfedema dello scroto e degli arti inferiori Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

6 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
EZIOLOGIA Agenti infettivi: EBV  Linfoma di Burkitt endemico e sporadico;  Linfoma HIV associati  Linfoma di Hodgkin HHV8  Linfoma delle sierose; M. di Castleman HCV  Immunocitoma, altri LNH, crioglobul. II HLTV-1  Linfoma/leucemia T HIV HP  linfoma MALT gastrico B. Burgdorferi (?)  cutaneous MALT Agenti chimici: pesticidi, farmaci citotossici, ciclosporina (altri immunosoppr.) Agenti fisici: radiazioni Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

7 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
FISIOPATOGENESI LINFOMI AD ALTO GRADO prevalente componente replicativa (alto indice mitotico) malattia in genere aggressiva, che richiede trattamento immediato possibilità di eradicazione LINFOMI A BASSO GRADO bassa componente replicative (basso indice mitotico) inibizione dell’apoptosi (malattia da accumulo) decorso in genere cronico indolente, caratterizzato da fasi di remissione e successive ricadute; a volte si può aspettare ad iniziare il trattamento possibile evoluzione verso una forma ad alto malattie curabili ma difficilmente eradicabili Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

8 RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI NELLE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE
Linfomi non Hodgkin t(14;18) (follicolare): bcl-2 t(11;14) (mantellare): bcl-1 t(8;14) (Burkitt): myc t(9;14) (immunocitoma): pax-5 t(1;14) (MALT): bcl-10 t(2;5) (ALK linfoma): NPM-ALK t(11;18) (MALT): API2-MALT1 Leucemia/linfoma a precursori: t(9;22) t(4;11) t(8;14) LLC del 13q +12q del 11q del17p Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

9 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
RUOLO DEI MARCATORI CITOGENETICI/MOLECOLARI Inquadramento diagnostico Valore prognostico Valutazione della malattia minima residua Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

10 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
LINFOMI NON HODGKIN: DIAGNOSI Biopsia linfonodale (no agoaspirato!) Esame istologico Esame immunoistochimico Citogenetica Analisi Molecolare Valutazione profilo genotipico Tissue microarrays Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

11 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
STADIAZIONE DEI LINFOMI A cosa serve? Come si esegue una stadiazione? Che sistema classificativo si applica? Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

12 Modified Ann Arbor Staging of NHL
Stage I: Involvement of a single lymph node region Stage II: Involvement of 2 lymph node regions on the same side of the diaphragm Stage III: Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm Stage IV: Multifocal involvement of 1 extralymphatic sites ± associated lymph nodes or isolated extralymphatic organ involvement with distant nodal involvement The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

13 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
Interessamento mediastinico Massa mediastinica bulky Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

14 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

15 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

16 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

17 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
TERAPIA Identificazione dell’istotipo Definizione dello stadio Definizione del rischio Caratterizzazione clinica del paziente Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

18 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
OPZIONI TERAPEUTICHE “Watch and wait” Chemioterapia Radioterapia Immunoterapia (anticorpi monoclonali, vaccinoterapia) Chemioterapia sovramassimale seguita da trapianto di cellule staminali autologhe Trapianto di cellule staminali allogeniche Nuovi farmaci “biologici” Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

19 CYTOTOXIC MECHANISMS OF MONOCLONAL ANTIBODIES
Effector cells/ Complement Apoptosis Radiation/ Radionuclide Toxin/Drug Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

20 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
RITUXIMAB IgG1, k Malignant B cell CD20 Killer leukocyte CD20 Complement Rituximab Rituximab Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

21 RITUXIMAB + CHEMIOTERAPIA
Meccanismo d’azione diverso Non resistenza crociata Non sovrapposizione di tossicità Rituximab aumenta la citotossicità di Fludarabina, Ciclofosfamide, Doxorubicina e Cisplatino Down – regulazione della proteina Bcl Fludarabina down - regola CD55, CD59 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

22 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
Sindromi linfoproliferative croniche Caratteristiche comuni Espansione della malattia più per accumulo che per attiva replicazione. Cellule arrestate in fase G0 del ciclo cellulare per meccanismo di inibizione dell’apoptosi. Decorso spesso indolente. Difficile eradicazione. Possibilità di trasformazione verso una forma più aggressiva. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

23 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Definizione La LLC è una neoplasia ematologica caratterizzata dalla proliferazione ed accumulo nel sangue, midollo e tessuti linfatici, di piccoli linfociti apparentemente maturi di origine B-linfocitaria. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

24 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Epidemiologia La più frequente forma leucemica dell’adulto (25% delle leucemie) e la più frequente nei paesi Occidentali. Incidenza pari a a 3 x abitanti anno (paesi occidentali), ma circa 30 x abitanti anno dopo i 70 anni Età mediana di insorgenza 65 anni M/F: 2/1 Circa il 20-30% dei pazienti ha un’età < 55 anni; 1/3 < 60 anni Rara negli orientali anche dopo immigrazione nei paesi occidentali (l’influenza genetica ha maggior importanza dei fattori ambientali nella patogenesi della malattia) Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

25 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Patogenesi Progressivo accumulo di linfociti B monoclonali scarsamente proliferanti (arrestati in G0-G1), funzionalmente incompetenti, con prolungata sopravvivenza. Iperespressione di bcl-2 (ipometilazione del DNA) con inibizione dei meccanismi di apoptosi. Alterazioni a carico del DNA. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

26 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Aspetti clinici Linfocitosi in presenza o meno di linfoadenomegalie, epato-splenomegalia; sviluppo di anemia, piastrinopenia, ipogamma-globulinemia Diagnosi spesso occasionale Decorso molto eterogeneo, spesso indolente ma progressivo Morbidità legata allo sviluppo di insufficienza midollare ed immunodeficienza Principale causa di mortalità: infezioni Complicanze autoimmuni Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

27 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Sopravvivenza secondo l’anno di diagnosi 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 > 1990 Survival 1980–1990 < 1980 4 8 12 16 20 Years Ematologia - 4 -linfomi e mieloma Montserrat, 2003

28 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Fattori prognostici negativi Stadio avanzato (Rai o Binet) Numero di linfociti iniziale > /mmc Tempo di raddoppiamento del numero dei linfociti (< 12 mesi) Cariotipo sfavorevole (11q- / 17q-) [Mutazione p53 (17q-): resistenza alla terapia] Elevati livelli di TK (>7 U/L), β2-microglobulina (>3.5 mg/L) Elevati livelli di CD23 solubile IgVH unmutated / CD38+, ZAP-70+ (origine pre-germinale) Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

29 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
ANALOGHI PURINICI Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

30 Meccanismo d’azione “multiplo”
1. Incorporazione di Fludara nel DNA Arresto sintesi DNA 2. Incorporazione di Fludara in RNA Arresto trascrizione RNA Morte cellulare 3. Inibizione della riparazione del DNA dei danni indotti da altri agenti (UV, RT, alchilanti) 4. Induce l’apoptosi Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

31 GAMMAPATIE MONOCLONALI
MALATTIE DEI LINFOCITI B CARATTERIZZATE DALLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE CHE PRODUCONO GLI ANTICORPI E DALLA SINTESI E SECREZIONE DI UNA IMMUNOGLOBULINA OMOGENEA MONOCLONALE Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

32 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

33 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
PLASMACELLULE Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

34 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
MIELOMA MULTIPLO CRITERI DIAGNOSTICI Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

35 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
MIELOMA MULTIPLO CLINICA INTERESSAMENTO APPARATO SCHELETRICO INSUFFICIENZA RENALE MORBILITA’ INFETTIVA IPERCALCEMIA MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE SINDROME DA IPERVISCOSITA’ Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

36 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
QUADRI DEL MM E LORO PATOGENESI Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

37 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
MIELOMA MUTLIPLO CLASSIFICAZIONE IN STADI Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

38 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
MIELOMA MULTIPLO OVERALL SURVIVAL Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

39 LA TERAPIA NEL MIELOMA MULTIPLO
TERAPIA A DOSI CONVENZIONALI: MP VAD (IFN-) Talidomide Bortezomib Talidomide + bortezomib + desametasone Lenalidomide TERAPIA AD ALTE DOSI: Autotrapianto Doppio autotrapianto Trapianto allogenico Trapianto allogenico non mieloablativo Passato Presente Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

40 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
TALIDOMIDE Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

41 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
TALIDOMIDE STORIA: ’54 viene sintetizzata ’57 entra in commercio come sedativo ’61 ritirata dal commercio per l’effetto teratogeno ’65 scoperto l’effetto antiinfiammatorio e immunomodulatore nell’eritema nodoso leproso ’98 approvata dalla FDA come terapia dell’ENL Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

42 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
TALIDOMIDE MECCANISMO D’AZIONE Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

43 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
TALIDOMIDE LA TALIDOMIDE NEL MIELOMA MULTIPLO: La chemioterapia ad alte dosi ha consentito un prolungamento della durata della risposta e della sopravvivenza, senza però riuscire a superare la farmaco-resistenza della malattia. I principi fondamentali che giustificano l’uso della Talidomide nel MM sono la dimostrazione della capacità antiangiogenetica del farmaco e della associazione significativa tra neoangiogenesi midollare e attività della malattia mielomatosa. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

44 PROBLEMATICHE CLINICHE DEL MIELOMA SINTOMATICO
Malattia ossea con dolore e fratture patologiche Ipercalcemia Insufficienza renale Anemia Infezioni ricorrenti Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

45 Localizzazioni scheletriche più frequenti
Risonanza Magnetica - Mieloma multiplo Localizzazioni scheletriche più frequenti Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

46 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

47 RADIOLOGIA TRADIZIONALE
Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

48 PERCHE’ LA RMN? 1. IMPORTANTE % DI NEGATIVITA’ ALL’RX
Lecouvet, Br J Haematology 2. VALUTAZIONE ESTENSIONE EXTRAOSSEA Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

49 MALATTIA OSSEA NEL MIELOMA MULTIPLO QUALITA’ DELLA VITA
DOLORE FRATTURE PATOLOGICHE: insufficienza respiratoria complicanze neurologiche IPERCALCEMIA Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

50 INSUFFICIENZA RENALE patogenesi
Lesioni tubulari secondarie alla deposizione di catene leggere Iperecalcemia Iperuricemia Disidratazione 5. Farmaci nefrotossici 6. Infezioni urinarie concomitanti Fattori precipitanti Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

51 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
ANEMIA patogenesi Infiltrazione plasmacellulare del midollo Insufficienza renale con ridotta produzione di eritropoietina 3. Anemia da malattia cronica citochine che inibiscono l’eritropoiesi ferro intrappolato nei macrofagi sopravvivenza dei globuli rossi Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

52 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
TERAPIA DI SUPPORTO ERITROPOIETINA DIFOSFONATI Ematologia - 4 -linfomi e mieloma


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