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SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE Espansioni clonali di cellule linfoidi in vario stadio di differenziazione (dal linfocito nativo a quello maturo) Espressione.

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1 SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE Espansioni clonali di cellule linfoidi in vario stadio di differenziazione (dal linfocito nativo a quello maturo) Espressione leucemica Midollo osseoMalattia sistemicaAcuta/cronica Espressione linfomatosa Tessuto linfatico periferico Malattia localizzata o diffusa Alto/basso grado Immuno- secernente Gammapatie monoclonali MGUS, MM, MW, amiloidosi, Criogl. I-II Eterogeneità 1Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

2 Espressione leucemica Immuno- secernente SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE Espressione linfomatosa 2Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

3 EPIDEMIOLOGIA DEI LINFOMI Incidenza, età di insorgenza, sex ratio variabili a seconda dei vari istotipi e dellarea geografica Linfoma B diffuso a grandi cellule:15 / anno in USA 1.2 / anno in Cina Più frequenti nelladulto/anziano Prevalenza maschile Più frequenti in corso di malattie del sistema immune (immuno- deficienze primitive o acquisite, malattie autoimmuni, ecc…) 3Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

4 PRESENTAZIONI CLINICHE 4Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

5 Edema a mantellina Linfedema dello scroto e degli arti inferiori 5Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

6 EZIOLOGIA Agenti infettivi: EBV Linfoma di Burkitt endemico e sporadico; Linfoma HIV associati Linfoma di Hodgkin HHV8 Linfoma delle sierose; M. di Castleman HCV Immunocitoma, altri LNH, crioglobul. II HLTV-1 Linfoma/leucemia T HIV HP linfoma MALT gastrico B. Burgdorferi (?) cutaneous MALT Agenti chimici: pesticidi, farmaci citotossici, ciclosporina (altri immunosoppr.) Agenti fisici: radiazioni 6Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

7 FISIOPATOGENESI LINFOMI AD ALTO GRADO prevalente componente replicativa (alto indice mitotico) malattia in genere aggressiva, che richiede trattamento immediato possibilità di eradicazione LINFOMI A BASSO GRADO bassa componente replicative (basso indice mitotico) inibizione dellapoptosi (malattia da accumulo) decorso in genere cronico indolente, caratterizzato da fasi di remissione e successive ricadute; a volte si può aspettare ad iniziare il trattamento possibile evoluzione verso una forma ad alto malattie curabili ma difficilmente eradicabili 7Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

8 RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI NELLE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE Leucemia/linfoma a precursori: t(9;22) t(4;11) t(8;14) … Linfomi non Hodgkin t(14;18) (follicolare): bcl-2 t(11;14) (mantellare): bcl-1 t(8;14) (Burkitt): myc t(9;14) (immunocitoma): pax-5 t(1;14) (MALT): bcl-10 … t(2;5) (ALK linfoma): NPM-ALK t(11;18) (MALT): API2-MALT1 LLC del 13q +12q del 11q del17p … 8Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

9 RUOLO DEI MARCATORI CITOGENETICI/MOLECOLARI Inquadramento diagnostico Valore prognostico Valutazione della malattia minima residua 9Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

10 Biopsia linfonodale (no agoaspirato!) Esame istologico Esame immunoistochimico Citogenetica Analisi Molecolare Valutazione profilo genotipico Tissue microarrays LINFOMI NON HODGKIN: DIAGNOSI 10Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

11 STADIAZIONE DEI LINFOMI A cosa serve? Come si esegue una stadiazione? Che sistema classificativo si applica? 11Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

12 The Non-Hodgkins Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112. Modified Ann Arbor Staging of NHL Stage I: Involvement of a single lymph node region Stage II: Involvement of 2 lymph node regions on the same side of the diaphragm Stage III: Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm Stage IV: Multifocal involvement of 1 extralymphatic sites ± associated lymph nodes or isolated extralymphatic organ involvement with distant nodal involvement 12Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

13 Massa mediastinica bulky Interessamento mediastinico 13Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

14 14Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

15 15Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

16 16Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

17 TERAPIA Identificazione dellistotipo Definizione dello stadio Definizione del rischio Caratterizzazione clinica del paziente 17Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

18 OPZIONI TERAPEUTICHE Watch and wait Chemioterapia Radioterapia Immunoterapia (anticorpi monoclonali, vaccinoterapia) Chemioterapia sovramassimale seguita da trapianto di cellule staminali autologhe Trapianto di cellule staminali allogeniche Nuovi farmaci biologici 18Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

19 CYTOTOXIC MECHANISMS OF MONOCLONAL ANTIBODIES Effector cells/ Complement ApoptosisRadiation/ Radionuclide Toxin/Drug 19Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

20 IgG1, RITUXIMAB CD20 Rituximab CD20 Complement Killer leukocyte Malignant B cell 20Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

21 RITUXIMAB + CHEMIOTERAPIA Meccanismo dazione diverso Non resistenza crociata Non sovrapposizione di tossicità Rituximab aumenta la citotossicità di Fludarabina, Ciclofosfamide, Doxorubicina e Cisplatino Down – regulazione della proteina Bcl Fludarabina down - regola CD55, CD59 21Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

22 Sindromi linfoproliferative croniche Caratteristiche comuni Espansione della malattia più per accumulo che per attiva replicazione. Cellule arrestate in fase G0 del ciclo cellulare per meccanismo di inibizione dellapoptosi. Decorso spesso indolente. Difficile eradicazione. Possibilità di trasformazione verso una forma più aggressiva. 22Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

23 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA La LLC è una neoplasia ematologica caratterizzata dalla proliferazione ed accumulo nel sangue, midollo e tessuti linfatici, di piccoli linfociti apparentemente maturi di origine B-linfocitaria. Definizione 23Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

24 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA La più frequente forma leucemica delladulto (25% delle leucemie) e la più frequente nei paesi Occidentali. Incidenza pari a a 3 x abitanti anno (paesi occidentali), ma circa 30 x abitanti anno dopo i 70 anni Età mediana di insorgenza 65 anni M/F: 2/1 Circa il 20-30% dei pazienti ha unetà < 55 anni; 1/3 < 60 anni Rara negli orientali anche dopo immigrazione nei paesi occidentali (linfluenza genetica ha maggior importanza dei fattori ambientali nella patogenesi della malattia) Epidemiologia 24Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

25 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Patogenesi Progressivo accumulo di linfociti B monoclonali scarsamente proliferanti (arrestati in G0-G1), funzionalmente incompetenti, con prolungata sopravvivenza. Iperespressione di bcl-2 (ipometilazione del DNA) con inibizione dei meccanismi di apoptosi. Alterazioni a carico del DNA. 25Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

26 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Linfocitosi in presenza o meno di linfoadenomegalie, epato- splenomegalia; sviluppo di anemia, piastrinopenia, ipogamma- globulinemia Diagnosi spesso occasionale Decorso molto eterogeneo, spesso indolente ma progressivo Morbidità legata allo sviluppo di insufficienza midollare ed immunodeficienza Principale causa di mortalità: infezioni Complicanze autoimmuni Aspetti clinici 26Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

27 Sopravvivenza secondo lanno di diagnosi Years > –1990 < 1980 Survival Montserrat, 2003 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA 27Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

28 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Fattori prognostici negativi Stadio avanzato (Rai o Binet) Numero di linfociti iniziale > /mmc Tempo di raddoppiamento del numero dei linfociti (< 12 mesi) Cariotipo sfavorevole (11q- / 17q-) [Mutazione p53 (17q-): resistenza alla terapia] Elevati livelli di TK (>7 U/L), β2-microglobulina (>3.5 mg/L) Elevati livelli di CD23 solubile IgVH unmutated / CD38+, ZAP-70+ (origine pre-germinale) 28Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

29 ANALOGHI PURINICI 29Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

30 Morte cellulare Meccanismo dazione multiplo 1. Incorporazione di Fludara nel DNA 2. Incorporazione di Fludara in RNA 3. Inibizione della riparazione del DNA dei danni indotti da altri agenti (UV, RT, alchilanti) Arresto sintesi DNA Arresto trascrizione RNA 4. Induce lapoptosi 30Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

31 GAMMAPATIE MONOCLONALI MALATTIE DEI LINFOCITI B CARATTERIZZATE DALLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE CHE PRODUCONO GLI ANTICORPI E DALLA SINTESI E SECREZIONE DI UNA IMMUNOGLOBULINA OMOGENEA MONOCLONALE 31Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

32 32Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

33 PLASMACELLULE 33Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

34 MIELOMA MULTIPLO CRITERI DIAGNOSTICI 34Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

35 MIELOMA MULTIPLO CLINICA INTERESSAMENTO APPARATO SCHELETRICO INSUFFICIENZA RENALE MORBILITA INFETTIVA IPERCALCEMIA MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE SINDROME DA IPERVISCOSITA 35Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

36 QUADRI DEL MM E LORO PATOGENESI 36Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

37 MIELOMA MUTLIPLO CLASSIFICAZIONE IN STADI 37Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

38 MIELOMA MULTIPLO OVERALL SURVIVAL 38Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

39 LA TERAPIA NEL MIELOMA MULTIPLO TERAPIA A DOSI CONVENZIONALI: MP VAD (IFN- ) Talidomide Bortezomib Talidomide + bortezomib + desametasone Lenalidomide TERAPIA AD ALTE DOSI: Autotrapianto Doppio autotrapianto Trapianto allogenico Trapianto allogenico non mieloablativo Passato Presente 39Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

40 TALIDOMIDE 40Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

41 TALIDOMIDE STORIA: –54 viene sintetizzata –57 entra in commercio come sedativo –61 ritirata dal commercio per leffetto teratogeno –65 scoperto leffetto antiinfiammatorio e immunomodulatore nelleritema nodoso leproso –98 approvata dalla FDA come terapia dellENL 41Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

42 TALIDOMIDE MECCANISMO DAZIONE 42Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

43 TALIDOMIDE LA TALIDOMIDE NEL MIELOMA MULTIPLO: 1.La chemioterapia ad alte dosi ha consentito un prolungamento della durata della risposta e della sopravvivenza, senza però riuscire a superare la farmaco-resistenza della malattia. 2.I principi fondamentali che giustificano luso della Talidomide nel MM sono la dimostrazione della capacità antiangiogenetica del farmaco e della associazione significativa tra neoangiogenesi midollare e attività della malattia mielomatosa. 43Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

44 PROBLEMATICHE CLINICHE DEL MIELOMA SINTOMATICO Malattia ossea con dolore e fratture patologiche Ipercalcemia Insufficienza renale Anemia Infezioni ricorrenti 44Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

45 Risonanza Magnetica - Mieloma multiplo Localizzazioni scheletriche più frequenti 45 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

46 46 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

47 RADIOLOGIA TRADIZIONALE 47Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

48 PERCHE LA RMN? 1. IMPORTANTE % DI NEGATIVITA ALLRX 2. VALUTAZIONE ESTENSIONE EXTRAOSSEA Lecouvet, Br J Haematology 48Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

49 MALATTIA OSSEA NEL MIELOMA MULTIPLO QUALITA DELLA VITA DOLORE FRATTURE PATOLOGICHE: insufficienza respiratoria complicanze neurologiche IPERCALCEMIA 49Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

50 INSUFFICIENZA RENALE patogenesi 1.Lesioni tubulari secondarie alla deposizione di catene leggere 2.Iperecalcemia 3.Iperuricemia 4.Disidratazione 5. Farmaci nefrotossici 6. Infezioni urinarie concomitanti Fattori precipitanti 50Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

51 ANEMIA patogenesi 1.Infiltrazione plasmacellulare del midollo 1.Insufficienza renale con ridotta produzione di eritropoietina 3. Anemia da malattia cronica sopravvivenza dei globuli rossi citochine che inibiscono leritropoiesi ferro intrappolato nei macrofagi 51Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

52 TERAPIA DI SUPPORTO ERITROPOIETINAERITROPOIETINA DIFOSFONATIDIFOSFONATI 52 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma


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