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Prurito: fisiopatologia e studi sul controllo Prurito: fisiopatologia e studi sul controllo Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II.

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1 Prurito: fisiopatologia e studi sul controllo Prurito: fisiopatologia e studi sul controllo Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II

2 Il prurito Il prurito può essere definito come una può essere definito come una sensazione cutanea spiacevole che induce al grattamento che induce al grattamento

3 - può associarsi a condizioni fisiologiche - può associarsi a condizioni fisiologiche gravidanza gravidanza menopausa menopausa senescenza senescenza

4 può essere dovuto a diverse può essere dovuto a diverse patologie dermatologiche patologie dermatologiche presentarsi in presentarsi in assenza di alterazioni cutanee assenza di alterazioni cutanee accompagnare o precedere accompagnare o precedere patologie sistemiche patologie sistemiche

5 Molteplice natura di questo sintomo Molteplice natura di questo sintomo 2 - approccio olistico 2 - approccio olistico di trattamento di trattamento 1 - Interdisciplinarietà degli studi 1 - Interdisciplinarietà degli studi

6 I recenti studi hanno dimostrato che I recenti studi hanno dimostrato che istamina istamina non è il più importante mediatore non è il più importante mediatore nella elicitazione del prurito Questo spiega in parte la scarsa efficacia Questo spiega in parte la scarsa efficacia degli antistaminici degli antistaminici MEDIATORI PERIFERICI DEL PRURITO Mast cell mediators other than histamine induce pruritus in atopic dermatitis patients: a dermal microdialysis study. Rukwied R et al. - Br J Dermatol 142: 1114–1120. (2000)

7 NeuropepetidiSerotoninaAcetilcolina Bradichinina BradichininaProstaglandine Mediatori di recente identificati di recente identificati o in precedenza trascurati Proteasi NeurotrofineCitochineEndocannabinoidiOppioidi The neurobiology of itch Ikoma A.- Nature Reviews Neuroscience 7, (July 2006) | hanno un ruolo nel prurito a parte l'istamina

8 Endocannabinoidi Endocannabinoidi amine (N–acetiletanolamine) amine (N–acetiletanolamine) prodotte da neuroni e cheratinociti prodotte da neuroni e cheratinociti

9 Sistemi recettoriali coinvolti nel prurito coinvolti nel prurito TRP TRP espressi largamente espressi largamente ( (TRP = transient receptor potential receptor) detector molecolari di stimoli fisici e chimici recettori di caldo e freddo The neurobiology of itch Ikoma A.- Nature Reviews Neuroscience 7, (July 2006) | Cortright, D. N. & Szallasi, A. Biochemical pharmacology of the vanilloid receptor TRPV1. An update. Eur. J. Biochem. 271, 1814–1819 (2004).

10 TRPV1 TRPV1 neuroni afferenti primari neuroni afferenti primari cheratinociti - cellule dendritiche –mastociti attivazione rilascio di neuropeptidi e citochine citochine The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Caterina, M. J. & Julius, D. - Annu. Rev. Neurosci. 24, 487–517 (2001). Activation of epidermal vanilloid receptor-1 induces release of proinflammatory mediator Activation of epidermal vanilloid receptor-1 induces release of proinflammatory mediator human keratinocytes. Southall, M. D. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 304, 217–222 (2003) Sistemi recettoriali coinvolti nel prurito coinvolti nel prurito

11 arteriole - fibre muscolari arteriole - fibre muscolari endotelio venulare e capillare endotelio venulare e capillare follicoli piliferi follicoli piliferi ghiandole sudoripare ghiandole sudoripare Recettori Recettori Oppioidi (endorfine, encefaline e dinorfine) Oppioidi (endorfine, encefaline e dinorfine) Vanillici Vanillici di Citochine di Citochine del peptide CGRP……… del peptide CGRP……… Sistemi recettoriali coinvolti nel prurito coinvolti nel prurito The neurobiology of itch - Ikoma A.- Nature Reviews Neuroscience 7, (July 2006)

12 epidermide - basaleepidermide - basale giunzione dermoepidermicagiunzione dermoepidermica nel derma papillarenel derma papillare terminazioni libere terminazioni libere delle fibre nervose delle fibre nervose C amieliniche afferenti C amieliniche afferenti recettori H1eH2 -TRP - oppioidi - cannabinoidi….. H1eH2 -TRP - oppioidi - cannabinoidi….. (pruricettori) (pruricettori)

13 neuropeptidi neuropeptidi peptide intestinale vasoattivo VIP peptide intestinale vasoattivo VIP somatostatina somatostatina peptide correlato al gene della calcitonina CGRP peptide correlato al gene della calcitonina CGRP neurotensina neurotensina bradichinina bradichinina peptidi derivati dalla proopiomelanocortina - alfa-MSH sostanza P ……. altri neuromediatori acetilcolina - catecolamine acetilcolina - catecolamine Le fibre nervose possono liberare mediatori The neurobiology of itch - Ikoma A.- Nature Reviews Neuroscience 7, (July 2006)

14 Sostanza P con ruolo nel prurito neuropeptide con ruolo nel prurito in malattie cutanee infiammatorie Dermatite atopica - Prurigo nodulare – Psoriasi pr. Neurophysiology of Pruritus- Cutaneous Elicitation of Itch - Arch Dermatol. 2003;139: Stander S et al. – Yosipovitch, G., Greaves, M. & Schmelz, M. Itch. Lancet 361, 690–694 (2003).

15 CGRP peptide correlato CGRP peptide correlato al gene della calcitonina al gene della calcitonina nella cute lesionale Dermatite atopica, Eczema nummulare Prurigo nodulare Mast cells, nerves and neuropeptides in atopic dermatitis and nummular eczema. Jarvikallio A, Arch Dermatol Res. 2003;295:2-7 Neurophysiology of Pruritus- Cutaneous Elicitation of Itch - Stander S et al.- Arch Dermatol. 2003;139: CGRP-immunoreactive nerves in prurigo nodularis: an exploration of neurogenic inflammation. Liang Y, et al. J Cutan Pathol. 2000;27:

16 attivano specifici recettori su: cheratinociti mastociti mastociti cellule di Langerhans cellule di Langerhans endotelio microvasale endotelio microvasale fibroblasti fibroblasti cellule immunitarie…… cellule immunitarie…… Le fibre nervose The neurobiology of itch Ikoma A.- Nature Reviews Neuroscience 7, (July 2006) |

17 rete nervosa periferica rete nervosa periferica strutture cellulari cutanee strutture cellulari cutanee risposta immunitaria ed infiammatoria risposta immunitaria ed infiammatoria sono sistemi associati sono sistemi associati usano lo stesso linguaggio usano lo stesso linguaggio delle citochine delle citochine e dei neurotrasmettitori e dei neurotrasmettitori un nuovo concetto: un nuovo concetto: sistema neuroimmunocutaneo sistema neuroimmunocutaneo How best to fight that nasty itch - from new insights into the neuroimmunological, neuroendocrine, and neurophysiological bases of pruritus to novel therapeutic approaches Biro T et al. Experimental Dermatology 14 (3): Mar 2005 PRURITO E INFIAMMAZIONE: patologie dermatologiche

18 I neuropeptidi intervengono come modulatori neurogeni di reazioni infiammatorie nella patogenesi di affezioni cutanee

19 Neurormoni come la prolattina l'MSH e l'ormone adrenocorticotropo sono anche espressi nella pelle Neuromediatori e Neurormoni possono essere secreti dalle cellule cutanee che esprimono anche i recettori Le funzioni delle cellule epidermiche e dermiche sono modulate da queste sostanze

20 Citochine IL-2, IL-4, IL-6 IL-31 Dermatite Atopica IL-31 Dermatite Atopica Prostaglandine E1 - E2 potenziano gli effetti di altri mediatori potenziano gli effetti di altri mediatori es. PGE2 aumenta la es. PGE2 aumenta la sensibilità alla istamina sensibilità alla istamina Neurotrofina - 4 ( cheratinociti) altamente espressa nella Dermatite Atopica Mediatori PRURITO E INFIAMMAZIONE The neurobiology of itch Ikoma A.- Nature Reviews Neuroscience 7, (July 2006)

21 PRURITO E INFIAMMAZIONE Dermatite atopica cute lesionale Proteasi Triptasi mastocitaria Triptasi mastocitaria attiva il recettore PAR2 provocando prurito Arch Dermatol. 2003;139: Neurophysiology of Pruritus- Cutaneous Elicitation of Itch - Stander S et al.

22 NGF liberato da cheratinociti, mastociti e altri elementi cellulari up regulation di sostanza P e altri neuropeptidi direttamente collegato alla rete neurale periferica e al prurito PRURITO E INFIAMMAZIONE Nature Reviews Neuroscience 7, July 2006-The neurobiology of itch Ikoma A.et al.

23 NGF Dermatite atopica Dermatite atopica Psoriasi lesioni pruriginose Psoriasi lesioni pruriginose Prurigo nodulare Prurigo nodulare incremento della densità delle fibre n. incremento della densità delle fibre n. PRURITO E INFIAMMAZIONE NGF e Sostanza P Dermatite Atopica livelli plasmatici Dermatite Atopica livelli plasmatici Toyoda, M. et al. Nerve growth factor and substance P are useful plasma markers of disease activity in atopic dermatitis.- Br. J. Dermatol. 147, 71–79(2002).

24 PRURITO E INFIAMMAZIONE NGF e Sostanza P Dermatite Atopica livelli plasmatici Dermatite Atopica livelli plasmatici Nerve growth factor and substance P are useful plasma markers of disease activity in atopic dermatitis Toyoda, M. et al..- Br. J. Dermatol. 147, 71–79(2002). Br. J. Dermatol. 147, 71–79(2002).

25 COLESTASI EPATICA DIABETE DIABETE TIREOTOSSICOSI IPOPARATIROIDISMO PRURITO UREMICO POLICITEMIA RUBRA VERA CONDIZIONI ASSOCIATE A PRURITO NEOPLASIE VISCERALI PATOLOGIE SISTEMICHE PATOLOGIE SISTEMICHE

26 terminazioni nervose della cute terminazioni nervose della cute proliferazione proliferazione in tutta l'epidermide l'epidermide (normalmente raggiungono soltanto il basale) (normalmente raggiungono soltanto il basale)

27 Il prurito di lunga durata, continuo Prurito cronico Prurito cronico ( xerodermia, dermatite atopica,orticaria,psoriasi, etc.) presenta rilievo clinico, complessità sintomatica e patogenetica presenta rilievo clinico, complessità sintomatica e patogenetica diverse dal prurito episodico es. nella reazione da puntura di insetto es. nella reazione da puntura di insetto Prurito acuto

28 Indipendentemente dai fattori determinanti Indipendentemente dai fattori determinanti periferici periferici il prurito è il prurito è modulato e registrato modulato e registrato in alcune regioni del SNC in alcune regioni del SNC con meccanismi mediati da con meccanismi mediati da neuropeptidi: neuropeptidi: oppioidi - serotonina - oppioidi - serotonina - acetilcolina …….. acetilcolina …….. ELABORAZIONE CENTRALE DEL PRURITO

29 oltre alla sensibilizzazione periferica oltre alla sensibilizzazione periferica si instaura una si instaura una sensibilizzazione centrale sensibilizzazione centrale PRURITO CRONICO

30 Finora si era affermata la idea del prurito come versione subliminale di dolore come versione subliminale di dolore (teoria della intensità dello stimolo) eccitazione debole eccitazione debole di nocicettori polimodali ? di nocicettori polimodali ?

31 Gli ultimi studi Gli ultimi studi hanno fornito la base per una specifica via neuronale del prurito specifica via neuronale del prurito distinta dalle vie del dolore distinta dalle vie del dolore Via neuronale prurito-specifica Via neuronale prurito-specifica

32 Vie distinte tra prurito e dolore

33 vie distinte tra prurito e dolore…… vie distinte tra prurito e dolore…… tuttavia vi è complessa interazione tra i processi del dolore del prurito tra i processi del dolore del prurito realizzata dai realizzata dai mediatori periferici e/o recettori mediatori periferici e/o recettori orientante gli approcci terapeutici orientante gli approcci terapeutici Via neuronale prurito-specifica Via neuronale prurito-specifica

34 1- mediatori della infiammazione bradichinina, serotonina, bradichinina, serotonina, prostaglandine …… prostaglandine …… attivano sia le 'fibre del prurito' attivano sia le 'fibre del prurito' (pruricettori) che del dolore 2 - alcuni recettori ( PAR2, TRP ) sono target di mediatori sono target di mediatori sia di tipo analgesico che pruritico sia di tipo analgesico che pruritico 3 - il fattore di crescita NGF sensibilizza le terminazioni nervose periferiche le terminazioni nervose periferiche sia nel prurito cronico che nel dolore sia nel prurito cronico che nel dolore Via neuronale prurito-specifica Via neuronale prurito-specifica Neurophysiology of Pruritus Interaction of Itch and Pain- Ikoma,A. et al.- Arch Dermatol. 2003;139:

35 la inibizione del dolore prurito prurito es. oppioidi es. oppioidi ad azione epidurale e spinale ad azione epidurale e spinale prurito come effetto collaterale prurito come effetto collaterale Via neuronale prurito-specifica Via neuronale prurito-specifica Itch-mediators and mechanisms.- Schmelz M.-J Dermatol Sci 2002 Feb;28(2):91-6

36 dolore inibizione del prurito spiega il controllo del prurito per grattamento ? Via neuronale prurito-specifica Via neuronale prurito-specifica

37 La sensazione del prurito La sensazione del prurito appare basata appare basata su una attività elevata della via del prurito della via del prurito e un basso livello e un basso livello di attività della via del dolore di attività della via del dolore Neurophysiology of Pruritus:Interaction of Itch and Pain - Arch Dermatol. 2003;139: Ikoma A et al. Neurophysiology of Pruritus:Interaction of Itch and Pain - Arch Dermatol. 2003;139: Ikoma A et al.

38 La attivazione relativa delle due vie delle due vie determinerebbe alla fine la modalità della sensazione percepita e spiegherebbe i diversi e spiegherebbe i diversi tipi clinici di prurito e dolore Neurophysiology of Pruritus:Interaction of Itch and Pain - Arch Dermatol. 2003;139: Ikoma A et al. Neurophysiology of Pruritus:Interaction of Itch and Pain - Arch Dermatol. 2003;139: Ikoma A et al.

39 PRURITO SENILE PRURITO SENILE larga percentuale di soggetti larga percentuale di soggetti al di sopra dei 70 anni al di sopra dei 70 anni

40 Prurito senile idiopatico in un terzo dei pazienti anzianiin un terzo dei pazienti anziani affetti da prurito non sono identificabili affetti da prurito non sono identificabili malattia sistemichemalattia sistemiche dermatosidermatosi effetti secondari di farmacieffetti secondari di farmaci topici o sistemici topici o sistemici

41 disturbi neuro-cerebralidisturbi neuro-cerebrali con concausa con concausa nella xerosi cutanea nella xerosi cutanea accentuata ? accentuata ?

42 legato a condizioni socio-psicologiche emarginazione, senso di inutilità e difficoltà diverse,etc. (E.Panconesi ) (E.Panconesi ) ragioni del prurito nella età avanzata

43 la stimolazione della cute col grattamento….. la stimolazione della cute col grattamento….. canale volto canale volto a compensare e contrastare i processi di indebolimento di degenerazione cerebrale ripetendo il vissuto dei primi mesi di vita quando la stimolazione esterna provvedeva ad arricchire provvedeva ad arricchire la struttura del SNC in maturazione la struttura del SNC in maturazione (R. Molinari) ragioni del prurito nella età avanzata

44 in una ottica Freudiana in una ottica Freudiana la pelle riacquisirebbe in toto la pelle riacquisirebbe in toto la sua funzione erogena infantile ….grattamento soddisfarebbe un soddisfarebbe un meccanismo inconscio…. meccanismo inconscio…. (R. Bassi) ragioni del prurito nella età avanzata

45 perdita di integrità del corneo perdita di lipidi superficiali disidratazione fino al 50% alterazione della coesione tra cheratinociti e della cheratinizzazione pH

46

47 profonda alterazione profonda alterazione di alcuni strati della epidermide di alcuni strati della epidermide e pertanto e pertanto maggiore vulnerabilità della area maggiore vulnerabilità della area

48 attivazione attivazione delle terminazioni libere delle terminazioni libere delle fibre nervose afferenti delle fibre nervose afferenti giunzione dermoepidermica e strato basale alterazione alterazione della soglia di sensibilità cutanea della soglia di sensibilità cutanea

49 nella età avanzata nella età avanzata il prurito può originare a livello centrale (con percezione a livello cutaneo) (con percezione a livello cutaneo) per disfunzione delle aree centrali per disfunzione delle aree centrali che processano che processano la informazione sensoriale la informazione sensoriale aterosclerosi? aterosclerosi? PRURITO AD ORIGINE CENTRALE Prurito neurogeno

50 alterazione dei neuroni alterazione dei neuroni in neuropatie o alterazioni periferiche in neuropatie o alterazioni periferiche (es.prurito post-erpetico, (es.prurito post-erpetico, notalgia parestesica, prurito brachioradiale…) notalgia parestesica, prurito brachioradiale…) o per focolai degenerativi del SNC (es. tumori, sclerosi o per focolai degenerativi del SNC (es. tumori, sclerosi multipla..) multipla..) combinazione con sensazione combinazione con sensazione di bruciore e puntoria di bruciore e puntoria Prurito neuropatico

51 PRURITO PSICOGENO ansia, depressione anche nellanzianoansia, depressione anche nellanziano possono indurre crisi di prurito possono indurre crisi di prurito episodico episodico lichen simplex nuca due terzi inferiori delle gambe lateralmente o aree genito-perineali aree genito-perineali

52 La ricca rete di La ricca rete di terminazioni nervose terminazioni nervose di alcune aree di alcune aree le rende più suscettibili al prurito le rende più suscettibili al prurito ano-perineale ano-perineale scrotale scrotale vulvare vulvare anoperineale scrotale vulvare PRURITO PSICOGENO

53 anche nella età avanzata anche nella età avanzata prurito cronico può essere correlato a prurito cronico può essere correlato a situazioni psicotiche (comportamenti autolesionistici) situazioni psicotiche (comportamenti autolesionistici) disordini ossessivo-compulsivi disordini ossessivo-compulsivi Delirio parassitofobico di EKBOM Delirio parassitofobico di EKBOM PRURITO PSICOGENO

54 Il prurito può avere Il prurito può avere soglia di attivazione variabile soglia di attivazione variabile molto influenzata da tonici nervini molto influenzata da tonici nervini ( caffè,tè,etc.) ( caffè,tè,etc.) FATTORI INFLUENZANTI IL PRURITO

55 PROGRAMMA TERAPEUTICO PROGRAMMA TERAPEUTICO più promettente più promettente appare costituito dalla appare costituito dalla combinazione di combinazione di farmaci agenti centralmente sulla sensazione del prurito e di farmaci ad azione e di farmaci ad azionetopica e di controllo della infiammazione

56 interazione antagonistica interazione antagonistica tra prurito e dolore tra prurito e dolore controllo dei pruricettori controllo dei pruricettori della rete periferica della rete periferica Orientamenti nella terapia del prurito

57 La elaborazione centrale del prurito deve essere presa in considerazione nel prurito di lunga durata Arch Dermatol. 2003;139: Neurophysiology of Pruritus- Cutaneous Elicitation of Itch – Stander S et al.

58 MIRTAZAPINA MIRTAZAPINA serotoninergico antidepressivo efficace - senza effetti collaterali importanti efficace - senza effetti collaterali importanti Prurito neurogeno Prurito cronico notturno Prurito neurogeno Prurito cronico notturno Psoriasi Psoriasi Linfoma a celluleT Linfoma a celluleT Mirtazapine for reducing nocturnal itch in patients with chronic pruritus: a pilot study. J Am Acad Dermatol Jun;50(6): Hundley JL,Yosipovitch GHundley JLYosipovitch G Mirtazapine and gabapentin for reducing pruritus in cutaneous T-cell lymphoma.- J Am Acad Dermatol Sep;55(3): Demierre MF, Taverna J Demierre MFTaverna JDemierre MFTaverna J Treating itch in psoriasis.- Dermatol Nurs Jun;18(3): Dawn A, Yosipovitch G Dawn AYosipovitch GDawn AYosipovitch G Itch in systemic disease: therapeutic options - Dermatol Ther Jul-Aug;18(4): Greaves MW. Itch in systemic disease: therapeutic options - Dermatol Ther Jul-Aug;18(4): Greaves MW. Greaves MW Greaves MW

59 Gli oppioidi Endorfine, encefaline e dinorfine con l'attivazione di recettori miu, kappa e delta riducono la eccitabilità neuronale e la sensibilità delle terminazioni nervose periferiche

60 Antagonisti dei recettori miu-oppioiodi ad effetto centrale prurito sperimentale controllo prurito cronico Arch Dermatol. 2003;139: Neurophysiology of Pruritus- Cutaneous Elicitation of Itch – Stander S et al.

61 es. GABAPENTINGABAPENTIN PREGABALINPREGABALIN analogo strutturale del GABA analogo strutturale del GABA ad azione diversa modulatore di neurotrasmettitori attività analgesica ansiolitica Efficacy of gabapentin in the management of pruritus of unknown origin. Arch. Dermatol. 141, 1507–1509 (2005). Yesudian, P. D. & Wilson, N. J. Mirtazapine and gabapentin for reducing pruritus in cutaneous T-cell lymphoma.Demierre MF,Taverna J- J Am Acad Dermatol Sep;55(3): Pregabalin: in the treatment of generalised anxiety disorder. CNS Drugs. 2006;20(8):685-93; discussion Frampton JE, Foster RH Frampton JEFoster RHFrampton JEFoster RH

62 controllo centrale e periferico del prurito diverse condizioni e Prurito aquagenico Prurigo nodulare rapidamente efficace con pochi effetti collaterali non rilevanti NALTREXONE antagonista miu-oppioide prurito sperimentale

63 Effect of oral naltrexone on pruritus in cholestatic patients. Effect of oral naltrexone on pruritus in cholestatic patients. World J Gastroenterol Feb 21;12(7): – Mansour-Ghanaei F et al. ì Successful treatment of refractory aquagenic pruritus with naltrexone J Cutan Med Surg Oct;9(5):215-6 –Ingber S Cohen PD J Cutan Med Surg Oct;9(5):215-6 –Ingber S Cohen PD Oral naltrexone treatment for cholestatic pruritus: a double-blind, placebo-controlled study. Gastroenterology Oct;113(4): Wolfhagen FH et al. Randomised crossover trial of naltrexone in uraemic pruritus Lancet Dec 7;348(9041): – Peer G et al. Metze D et al. - J Am Acad Dermatol Oct;41(4): Efficacy and safety of naltrexone, an oral opiate receptor antagonist, in pruritus in internal and dermatological diseases.

64 es. NALBUPHINE es. NALBUPHINE attività nel prurito cronico Pruritus - Interaction of Itch and Pain – Arch Dermatol. 2003;139: Ikoma A et al. Agonisti K-oppioidi Agonisti K-oppioidi azione centrale

65 efficace nel efficace nel prurito cronico Dawn, A. G. & Yosipovitch, G. Butorphanol for treatment of intractable pruritus. J. Am. Acad. Dermatol. 54, 527–531 (2006). Dawn, A. G. & Yosipovitch, G. Butorphanol for treatment of intractable pruritus. J. Am. Acad. Dermatol. 54, 527–531 (2006). BUTORPHANOL

66 PAROXETINA PAROXETINA antidepressivo antidepressivo riduzione del prurito riduzione del prurito al di fuori di disordini psichiatrici prurito cronico ( e dolore neuropatico) Gupta, M. A. & Guptat, A. K. The use of antidepressant drugs in dermatology. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 15, 512–518 (2001). Zylicz, Z. et al.Paroxetine in the treatment of severe non-dermatological pruritus: a randomized, controlled trial. J. Pain Symptom Manage. 26, 1105–1112 (2003)

67 Preliminary observation with dronabinol in patients with intractable pruritus secondary to cholestatic liver disease.Am J Gastroenterol Aug;97(8): Neffgwobrien CB Preliminary observation with dronabinol in patients with intractable pruritus secondary to cholestatic liver disease.Am J Gastroenterol Aug;97(8): Neffgwobrien CB DRONABINOL delta-9-tetrahydrocannabinol (delta-9-THC) nel prurito colestatico ZAFIRLUKAST antagonista recettoriale del leucotriene antagonista recettoriale del leucotriene attività antipruriginosa nella DA attività antipruriginosa nella DA The leukotriene antagonist zafirlukast as a therapeutic agent for atopic dermatitis. Arch Dermatol. 1998;134: Carucci JA, et al. Treatment of AD with zafirlukast - Dermatol Online J Nov;5(2):10- Zabawski EJ et al.

68 sistemi recettoriali sistemi recettoriali della rete di fibre afferenti della rete di fibre afferenti recettori H1 e H2 recettori H1 e H2 TRP TRP oppioidi oppioidi cannabinoidi…….. cannabinoidi…….. TOPICI PER IL PRURITO

69 PAR2 (recettore attivato da triptasi) obiettivo terapeutico obiettivo terapeutico nel trattamento nel trattamento della infiammazione neurogena cutanea e del prurito e del prurito Proteinase-activated receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin. Neurosci Jul 16;23(15): Steinhoff M et.al-

70 PAR2 è aumentato sulle fibre nervose afferenti primarie nella dermatite atopica partecipa ai fenomeni infiammatori J Neurosci Jul 16;23(15): Steinhoff M et.al - Proteinase-activated receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin.

71 TRP (TRP = transient receptor potential receptor) detector molecolari di stimoli fisici e chimici attivazione dei recettori del freddo neuronali : obiettivo per il controllo del prurito effetto antipruriginoso del freddo Steinhoff, M. et al. Neurophysiological, neuroimmunological and neuroendocrine basis of pruritus. J. Invest. Dermatol. 2006

72 TRPM8 può essere attivato dal FREDDO o dal MENTOLO TRPV3 e TRPV1 sono attivabili da CANFORA con effetto antipruriginoso Peier, A. M. et al. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 108, 705–715 (2002). The Nature Reviews Neuroscience 7, (July 2006) The neurobiology of itch- Ikoma A et al.

73 Agents that specifically affect the cutaneous nerve endings are often beneficial for use in patients affected by dermatitis for use in patients affected by dermatitis Agents such as Agents such as pramoxine, phenol, camphor, and menthol J Drugs Dermatol Apr;2(2):143-6 Burkhart CG, Burkhart HR.

74 Capsaicin and menthol in the treatment of itch and pain: recently cloned receptors provide the key. Anand P. - Cutis Feb;73(2): Menthol: a natural analgesic compound. Galeotti N. et al. Gut.2003.Sep;52(9): Ca++ channel blocker- properties mediated through a selective activation of kappa-opioid receptors Local anaesthetic activity of (+)- and (-)-menthol Galeotti N et al. Neurosci Lett 2002 Apr 12;322(3):145-8

75 Topici in studio Topici in studio Agonisti dei recettori CB1 e CB2 Agonisti dei recettori CB1 e CB2 dei cannabinoidi dei cannabinoidi Endocannabinoidi Endocannabinoidi Distribution of cannabinoid receptor 1 (CB1) and 2 (CB2) on sensory nerve fibers and adnexal structures in human skin. J. Dermatol. Sci. 38, 177–188 (2005). Stander, S. et al. CB2 cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulating peripheral release of endogenous opioids. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 3093–3098 (2005). Ibrahim, M. M. et al. Efficacy and tolerance of the cream containing structured physiological lipids with endocannabinoids in the treatment of uremic pruritus: a preliminary study.Acta Dermatovenerol Croat. 2005;13(2): Szepietowski JC, et al. Efficacy and tolerance of the cream containing structured physiological lipids with endocannabinoids in the treatment of uremic pruritus: a preliminary study.Acta Dermatovenerol Croat. 2005;13(2): Szepietowski JC, et al.

76 An evaluation of the moisturizing and anti-itch effects of An evaluation of the moisturizing and anti-itch effects of a lactic acid and pramoxine hydrochloride cream.Cutis Feb;73(2):135-9 Grove G, Zerweck C Grove GZerweck C Grove GZerweck C Effect of topical pramoxine on experimentally induced pruritus in humans. Cutis Feb;73(2): Grove G, Grove GGrove G Zerweck C Zerweck C

77 La applicazione di agonisti del recettore TRP1 è stata proposta per lesioni pruriginose o dolorose es. neuralgia posterpetica Meier, T. et al. Efficacy of lidocaine patch 5% in the treatment of focal peripheral neuropathic pain syndromes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Pain 106, 151–158 (2003)

78 The effect of topically applied salicylic compounds on serotonin-induced scratching behaviour in hairless rats Thomsen JS, et al -Exp Dermatol 2002: 11: 370–375

79 Topical application of Topical application of diethylamine salicylate and salicylamide diethylamine salicylate and salicylamide The antipruritic effect The antipruritic effect related to the slow drug release of the two substances…….. drug release of the two substances…….. as the reservoirs as the reservoirs provided a constant supply of the drug into the skin provided a constant supply of the drug into the skin ………..possess different skin penetration characteristics ……. slowly absorbed through skin in contrast to salicylic acid and butyl salicylate in contrast to salicylic acid and butyl salicylate

80 An evaluation of the moisturizing and anti-itch effects of a lactic acid and pramoxine hydrochloride cream. Grove G, Zerweck C. Cutis Feb;73(2):135-9.

81 CAPSAICINA (da Capsicum sp.) composto del gruppo vanillico Recettori TRPV 1 delle fibre nervose (transient receptor potential - TRP) Arch Dermatol. 2003;139: Neurophysiology of Pruritus-Interaction of Itch and Pain Ikoma A etal. alta concentrazione effetto neurotossico che distrugge le terminazioni delle fibre C Il risultato è abolizione della sensazione del prurito finché le terminazioni nervose non sono rigenerate

82 CAPSAICINA La ripetuta applicazione per parecchi giorni per parecchi giorni induce desensibilizzazione delle fibre nervose inibizione dellaccumulo di neuropeptidi e soppressione della percezione dolorosa e del prurito

83 CONDIZIONI ASSOCIATE A PRURITO Il prurito può essere associato a Il prurito può essere associato a - patologia dermatologica - patologia dermatologica - malattie sistemiche - malattie sistemiche - può essere importante - può essere importante segno rivelatore segno rivelatore di altre patologie anche gravi di altre patologie anche gravi

84 COLESTASI EPATICA COLESTASI EPATICA sintomo frequente e precoce sintomo frequente e precoce inizialmente alle estremità inizialmente alle estremità (in particolare regioni palmo-plantari) (in particolare regioni palmo-plantari) e nelle sedi di pressione e nelle sedi di pressione - può diffondersi successivamente CONDIZIONI ASSOCIATE A PRURITO

85

86 DIABETE DIABETE spesso localizzato spesso localizzato a livello anogenitale a livello anogenitale più frequente di quello più frequente di quello generalizzato generalizzato

87 PRURITO GRAVIDICO PRURITO GRAVIDICO generalizzato e senza lesioni cutaneegeneralizzato e senza lesioni cutanee è considerato legato a colestasi anitterica è considerato legato a colestasi anitterica possibile concentrazione elevata possibile concentrazione elevata serica e cutanea serica e cutanea di acidi biliari di acidi biliari

88 TIREOTOSSICOSI TIREOTOSSICOSI può costituire sintomo può costituire sintomo d'esordio d'esordio

89 il prurito in questa condizione il prurito in questa condizione può essere legato alla conseguente può essere legato alla conseguente secchezza della cute secchezza della cute IPOPARATIROIDISMO

90 PRURITO UREMICO PRURITO UREMICO in pazienti con uremia in pazienti con uremia correlato alla insufficienza renale correlato alla insufficienza renale cronica cronica può essere localizzato o può essere localizzato o generalizzato generalizzato

91 Patogenesi del Prurito Uremico Nella insufficienza renale cronica la cute può mostrare la cute può mostrare microangiopatiamicroangiopatia atrofia delle ghiandole sebacee ed eccrineatrofia delle ghiandole sebacee ed eccrine Riduzione lipidi di superficie Riduzione lipidi di superficie con perdita di integrità del corneo con perdita di integrità del corneo xerosi

92 Inoltre può contribuire Inoltre può contribuire accumulo e degranulazione di mastcellule accumulo e degranulazione di mastcellule Correlati con la intensità Correlati con la intensità del prurito sarebbero del prurito sarebbero mediatori della infiammazione e in particolare citochine pruritogenemediatori della infiammazione e in particolare citochine pruritogene

93 I pazienti uremici accumulano notevoli quantità di I pazienti uremici accumulano notevoli quantità di metaboliti inattivi dell'ormone paratiroideo metaboliti inattivi dell'ormone paratiroideo ai quali anche potrebbe essere legato l'effetto patogeno ai quali anche potrebbe essere legato l'effetto patogeno

94 La diminuzione della sudorazione La diminuzione della sudorazione può ridurre la normale eliminazione con può ridurre la normale eliminazione con accumulo in superficie accumulo in superficie di sostanze probabilmente pruritogene : di sostanze probabilmente pruritogene : elettroliti, lattato, urea, elettroliti, lattato, urea, aminoacidi, proteine, lipidi e altre aminoacidi, proteine, lipidi e altre

95 coinvolte coinvolte terminazioni nervose della cute terminazioni nervose della cute proliferazione di fibre in tutta proliferazione di fibre in tutta l'epidermide l'epidermide ( normalmente raggiungono soltanto lo strato basale) ( normalmente raggiungono soltanto lo strato basale)

96 In pazienti in emodialisi cronicaIn pazienti in emodialisi cronica il 60% circa può avere prurito il 60% circa può avere prurito che è messo in rapporto che è messo in rapporto con la emodialisi stessa con la emodialisi stessa

97 il prurito sarebbe dovuto il prurito sarebbe dovuto a diversi fattori a diversi fattori inclusa la formazione di inclusa la formazione di metaboliti tossici metaboliti tossici in corso di dialisi in corso di dialisi o anche a una condizione di iperparatiroidismo secondario o anche a una condizione di iperparatiroidismo secondario presente in alcuni casi presente in alcuni casi

98 - probabilmente a causa - probabilmente a causa dell'accumulo di dell'accumulo di sostanze pruritogene sostanze pruritogene particolarmente con membrane per dialisi permeabili particolarmente con membrane per dialisi permeabili

99 Questo sintomo sarebbe minore Questo sintomo sarebbe minore con la dialisi peritoneale con la dialisi peritoneale probabilmente per una più efficace eliminazione probabilmente per una più efficace eliminazione di sostanze pruritogene di sostanze pruritogene

100 Lichen – Prurigo nodulare eczema, etc eczema, etc Patologie dermatologiche accompagnate accompagnate da prurito: da prurito:

101 Condizioni peculiari Condizioni peculiari dove linteressamento della cute dove linteressamento della cute può essere molto limitato può essere molto limitato tanto da non essere rilevato tanto da non essere rilevato CONDIZIONI DERMATOLOGICHE CON PRURITO CONDIZIONI DERMATOLOGICHE CON PRURITO

102 SCABBIA SCABBIA PARASSITOSI INTESTINALI PARASSITOSI INTESTINALI CONDIZIONI DERMATOLOGICHE CON PRURITO CONDIZIONI DERMATOLOGICHE CON PRURITO

103 ispessimento della cute ispessimento della cute lichenificazione lichenificazione trauma meccanico ripetitivo da grattamento della cute trauma meccanico ripetitivo da grattamento della cute

104 es. neoplasia tiroidea o endocrina multipla prurito monolaterale al dorso NEOPLASIE VISCERALI

105 In alcune In alcune DERMATOSI BOLLOSE AUTOIMMUNI DERMATOSI BOLLOSE AUTOIMMUNI pemfigoide, dermatite erpetiforme etc. pemfigoide, dermatite erpetiforme etc. il prurito può comparire anche il prurito può comparire anche alcuni mesi prima alcuni mesi prima delle manifestazioni cutanee delle manifestazioni cutanee LINFOMA DI HODGKIN LINFOMA DI HODGKIN anche qualche anno prima anche qualche anno prima

106 CONDIZIONI ASSOCIATE A PRURITO POLICITEMIA RUBRA VERA POLICITEMIA RUBRA VERA può precedere anche di molto tempo la comparsa della malattiapuò precedere anche di molto tempo la comparsa della malattia viene elicitato da contatto con acqua caldaviene elicitato da contatto con acqua calda

107 DERMATITI IATROGENE DERMATITI IATROGENE PRURIGINOSE PRURIGINOSE farmaci, preparati erboristici, etc. farmaci, preparati erboristici, etc.

108 PRURITO AQUAGENICO PRURITO AQUAGENICO provocato provocato dopo qualche minuto o qualche ora dopo qualche minuto o qualche ora dal contatto con acqua dal contatto con acqua indipendentemente dalla temperatura indipendentemente dalla temperatura

109

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111 PRURIGO NODULARE PRURIGO NODULARE rararara caratterizzata da noduli multipli intensamente pruriginosicaratterizzata da noduli multipli intensamente pruriginosi escoriati escoriati alle superfici estensorie degli artialle superfici estensorie degli arti e altre sedi e altre sedi secondari a grattamentosecondari a grattamento

112 PRURITO PSICOGENO PRURITO PSICOGENO Ansia, depressioneAnsia, depressione e anche situazioni psicotiche e anche situazioni psicotiche possono indurre crisi di prurito possono indurre crisi di prurito a volte accompagnate da escoriazioni a volte accompagnate da escoriazioni provocate da comportamenti provocate da comportamenti autolesionistici autolesionistici

113

114 La diagnosi di prurito psicogeno può essere formulata solo dopo esclusione di ogni possibile causa organica La diagnosi di prurito psicogeno può essere formulata solo dopo esclusione di ogni possibile causa organica

115 Il prurito può essere correlato ad un disturbo psichiatrico in soggetti disturbo psichiatrico in soggetti emotivamente labili o depressi emotivamente labili o depressi Delirio parassitofobico di EKBOM

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118 Prurito senza lesioni cutaneePrurito senza lesioni cutanee può indirizzare verso una elmintiasi intestinale può indirizzare verso una elmintiasi intestinale spesso associato ad eosinofilia spesso associato ad eosinofilia

119 DIAGNOSTICA Particolare attenzione deve essere posta al prurito non accompagnato da lesioni cutanee Particolare attenzione deve essere posta al prurito non accompagnato da lesioni cutanee

120 Può essere episodico episodico frequente frequente continuo continuo

121 DIAGNOSTICA Nella anamnesi vanno esaminati Nella anamnesi vanno esaminati la durata la durata il decorso il decorso eventuali variazioni eventuali variazioni ambientali ambientali e stagionali e stagionali e presenza di altri sintomi generali

122 DIAGNOSTICA DIAGNOSTICA L esame obiettivo del paziente deve comprendere valutazione del tipoL esame obiettivo del paziente deve comprendere valutazione del tipo e distribuzione delle lesioni cutanee eventualmente presenti e distribuzione delle lesioni cutanee eventualmente presenti

123 Le variazioni di Le variazioni di temperatura o di umidità ambientale temperatura o di umidità ambientale condizionano il prurito condizionano il prurito influenzando influenzando sudorazione sudorazione e idratazione cutanea e idratazione cutanea

124 Il prurito può avere soglia di attivazione variabilesoglia di attivazione variabile molto influenzata da tonici nervini molto influenzata da tonici nervini ( caffè,tè,etc.) ( caffè,tè,etc.)

125 TERAPIA Le strategie terapeutiche derivano dalla derivano dalla valutazione delle diverse possibilità causali valutazione delle diverse possibilità causali

126 Il paziente con prurito generalizzato idiopatico Il paziente con prurito generalizzato idiopatico va tenuto sotto osservazione anche per mesi va tenuto sotto osservazione anche per mesi

127 Esami di laboratorio di base emocromo con formulaemocromo con formula azotemia azotemia creatininacreatinina enzimi epatici,bilirubinaenzimi epatici,bilirubina T 4T 4 TSHTSH Anticorpi anti-TireoperossidasiAnticorpi anti-Tireoperossidasi Anticorpi anti -TireoglobulinaAnticorpi anti -Tireoglobulina ricerca parassiti fecaliricerca parassiti fecali

128 Topici Topici Polidocanolo (Laureth 9) MentoloCanfora Sistemici Sistemici Cortisonici - Infiammazione e prurito Idrossizina - Atarax Cinnarizina e Flunarizina -Stugeron- Sibelium Gabapentin – Neurontin Antistaminici …… Orticaria (mediatore istamina) TERAPIE consolidate

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