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SCHIZOFRENIA Frequenza: 1% della popolazione Eziologia: sconosciuta, componente ereditaria Sintomi positivi: Idee fisse Allucinazioni Mania di persecuzione.

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Presentazione sul tema: "SCHIZOFRENIA Frequenza: 1% della popolazione Eziologia: sconosciuta, componente ereditaria Sintomi positivi: Idee fisse Allucinazioni Mania di persecuzione."— Transcript della presentazione:

1 SCHIZOFRENIA Frequenza: 1% della popolazione Eziologia: sconosciuta, componente ereditaria Sintomi positivi: Idee fisse Allucinazioni Mania di persecuzione Sintomi negativi: Ipoemotività Isolamento sociale Sintomi cognitivi: Disturbi del giudizio Demenza

2 TEORIE PATOGENETICHE DELLA SCHIZOFRENIA Teoria dopaminergica 1.i dopaminergici diretti o indiretti simulano i sintomi positivi 2.gli antidopaminergici (anti-D 2 ) controllano i sintomi positivi 3.studi istochimici, di binding recettoriale (post mortem) e di imaging (in vivo) unaumentata attività dopaminergica cerebrale Teoria serotoninergica 1.lLSD, agonista 5HT 2A, dà allucinazioni 2.gli antagonisti 5HT 2A sono efficaci nella schizofrenia Teoria glutammatergica 1.gli antagonisti del recettore NMDA (ketamina, fenciclidina) simulano sia i sintomi positivi che i negativi.

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4 SISTEMI DOPAMINERGICI DEL SNC nigro-striatale ipotalamo-ipofisario meso-limbico meso-corticale area ventrale-tegmentale n. accumbens ippocampo amigdala VTA striato substantia nigra

5 % di cellule attive settimane di trattamento con aloperidolo neuroni nigrostriatali neuroni mesolimbici

6 TipoSottotipoMeccanismoAntagonisti NMDACa ++ (cinetica lenta) ketamina, fenciclidina Ionotropo AMPANa, Ca ++ (cinetica rapida) - (canale ionico) KACa ++ (cinetica rapida) - Metabotropo mGlu 1-8 IP 3, DAG, AMPc- (accopp. a proteine G) Recettori del glutamato NMDA = acido N-metil-D-aspartico AMPA = acido alfa-amino-3OH-5metil-isossazol-4-propionico KA = acido kainico

7 mGlu5 NMDA D2 D1 NMDA GABA GLU DA GABA (+) (-)(-) (-)(-) (-)(-) mGlu2/3 (+) (-)(-) CORTECCIA PRE-FRONTALE SISTEMA MESO-LIMBICO GABA Glutamato Dopamina Sintomi positivi 5HT2 A attività recettori NMDA Sintomi negativi e cognitivi AMPA-KA GLU (+)

8 fenotiazine tioxanteni butirrofenoni NEUROLETTICI TIPICI catena alifatica: cloropromazina catena piperazinica: perfenazina catena piperidinica: tioridazina aloperidolo

9 ANTIPSICOTICI TIPICI: EFFETTI FARMACOLOGICI 1)Effetti comportamentali (blocco recettore D 2 ) attività spontanea, catalessia animale riflessi condizionati attività sociali apatia uomo ipoemotività aggressività 2) Effetti antimuscarinici 3) Effetti α 1 -bloccanti 4) Effetti anti istaminici (H 1 ) 5) Effetti antiserotoniregici (5HT 2 ) 6) Effetti chinidino-simili (blocco canali del Na + e del K + ) 7) Effetti convulsivanti 8) Ipotermia

10 ANTIPSICOTICI TIPICI: indicazioni cliniche Schizofrenia e altre forme maniacali Vomito (non da cinetosi) Prurito incessante (ittero colostatico) Singhiozzo patologico Neurolepto-analgesia (butirrofenoni + oppiacei)

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12 pazienti migliorati 60%94%

13 ANTIPSICOTICI TIPICI: EFFETTI INDESIDERATI sedazione, effetti antimuscarinici Neurologici acuti: distonia acuta, parkinsonismo, acatisia e. extrapiramidali cronici: discinesia tardiva Neuro-muscolarisindrome maligna da neurolettici Cardiovascolariipotensione ortostatica, aritmie cardiache Endocriniiperprolattinemia, ginecomastia/galattorrea, amenorrea disturbi della sfera sessuale (inibiz. ejaculazione, perdita libido)

14 NEUROLETTICI ATIPICI

15 FARMACOD 2 >> HT 2 HT 2 >> D 2 Effetti extrapiram. SedazioneIpotensione posturale tipici Cloropromazina Perfenazina Flufenazina Tioridazina ++++ Aloperidolo atipici Clozapina * 0+++ Olanzapina +++ Quetiapina 0++ Risperidone Aripiprazolo ** *antagonista D 4 ** agonista parziale D 2

16 80% 60% effetti extrapiramidali effetti antipsicotici Correlazione tra concentrazione plasmatica di olanzapina e occupazione dei neuroni dello striato

17 FARMACOVie metaboliche (CYPs) Cloropromazina * 2D6 Aloperidolo * 2D6, 3A4 Clozapina * 1A2, 2C19, 3A4, 2C9 Olanzapina 1A2 Quetiapina * 3A4 Risperidone * 2D6 Ziprasidone 3A4 Aripiprazolo * 2D6, 3A4 Paliperidone eliminaz. renale (59%) Proprietà farmacocinetiche * Formazione di metaboliti attivi

18 risperidone9OH-risperidone

19 VANTAGGI DEGLI ANTIPSICOTICI ATIPICI: migliorano sia i sintomi positivi che quelli negativi efficaci in alcuni pazienti refrattari (~ 30%) minori effetti extrapiramidali EFFETTI INDESIDERATI: granulocitopenia da clozapina (~ 1%) aumento di peso, iperglicemia, iperlipemia aritmie cardiache

20 gravità dei sintomi sospensione per reazioni avverse Confronto di efficacia e tollerabilità tra aloperidolo e antipsicotici atipici Br Med J 2000; 321:

21 atipici tipici a bassa potenza tipici ad alta potenza meno parkinsonismo più parkinsonismo Ruolo della dose sul rischio di effetti indesiderati extrapiramidali

22 Rischio di morte improvvisa degli antipsicotici N Engl J Med 2009; 360:

23 Rischio di morte improvvisa degli antipsicotici N Engl J Med 2009; 360:

24 RECETTORE NMDA del glutamato Agonisti diretti della glicina Inibitori del reuptake di glicina PROSPETTIVE FUTURE: nuovi farmaci

25 TALAMO CORTECCIA PRE-FRONTALE NUCLEO ACCUMBENS Trends Pharmacol Sci 2009; 30: Glu (+) Agonisti mGluR2/3 Agonisti mGluR5 PROSPETTIVE FUTURE: nuovi farmaci


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