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CM VLDL IDL LDL HDL Composizione delle lipoproteine Principale B-48 B-100 B-100 B-100 A-I Apoproteina Principale TG TG CE CE CE Lipide CM= chilomicroniTG=trigliceridi.

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3 CM VLDL IDL LDL HDL Composizione delle lipoproteine Principale B-48 B-100 B-100 B-100 A-I Apoproteina Principale TG TG CE CE CE Lipide CM= chilomicroniTG=trigliceridi VLDL= very low density lipoproteinCE= esteri del colesterolo IDL= intermediate density lipoprotein LDL= low density lipoprotein HDL= high density lipoprotein

4 Funzioni delle apolipoproteine Funzione strutturale: ApoB-48, ApoB-100, ApoA-I Cofattori enzimatici: ApoC-II (lipoproteina lipasi) e ApoA-I (LCAT nelle HDL) Ligandi per i recettori delle lipoproteine nei tessuti: ApoE (recettore dei residui dei chilomicroni), ApoB- 100 e ApoE (recettore delle LDL), ApoA-I (recettore delle HDL)

5 grasso alimentare FEGATO tessuti periferici intestino muscolo t. adiposo muscolo t. adiposo chilomicroni residui di chilomicroni VLDL IDL LDL HDL VIA ESOGENA VIA ENDOGENA Protein- lipasi Protein- lipasi recettore colesterolo acidi biliari ac. grassi

6 TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO ABCA1, ABCG1 = trasportatori per lefflusso di colesterolo LCAT = lecitina:colesterolo acil-transferasi (esterifica il colesterolo) CEPT = proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo FC = colesterolo libero PL = fosfolipidi

7 Classificazione di Frederickson delle dislipidemie lipoproteina aspettocolesterolotrigliceridi TIPO elevata siero I chilomicronilattescente IIa LDL limpido IIb LDL + VLDL limpido III IDL torbido IV VLDL torbido V chilomicroni lattescente + VLDL Tipo IIa e IIb = elevato rischio cardiovascolare Tipo III e IV = moderato rischio cardiovascolare Tipo IV e V = rischio di pancreatite

8 infiltrazione sottoendolteliale di LDL-C ossidazione di LCD-C endotelio stimolato a produrre: citochine chemiotattiche e molecole di adesione LDL-C LDL-C ossidate MCP-1 VCAM-1 strie lipidiche

9 monociti cellule schiumose fattori di crescita infiltrazione sottoendolteliale di monociti fagocitosi delle LDL-C cellule schiumose liberazione di fattori di crescita attivazione delle cellule m.liscie

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12 CLASSI DI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI STATINE atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina FIBRATI gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato RESINE colestiramina, colestipolo inibitori dell assorbimento ezetimibe di colesterolo derivati dell niacina, acipimox ac. nicotinico ac. grassi omega-3 poli-insaturi

13 FEGATO T. ADIPOSO lipidi alimentari colesterolotrigliceridi HMG-CoA chilomicroni sali biliari VLDL recettore LDL VLDL IDL LDL FFA trigliceridi INTESTINO lipoprotein-lipasi lipasi HMG-CoA reduttasi statine resine, ezetimibe ac. nicotinico fibrati ac. nicotinico fibrati + APOA-I APOA-II APOC-III HDL uptake epatico ac. nicotinico omega-3 inibiz. sintesi clearance

14 statine _

15 lipoprotein-lipasi, APOA-I, APOA-II APOC-III (inibitore lipoprotein-lipasi) PPAR-α inattivo PPAR-α attivo

16 VLDLLDL HDL Lp(a) statine fibrati ( ) resine e ezetimibe ac.nicotinico omega-3

17 Statina potenzalipofiliabiodisp. enzima T½ escr.renale relativaorale metabol. LOVA2 + <5 % CYP3A4 2-3 h 10 % PRAVA2 18 % sulfoc. 1-2 h 47 % SIMVA4 + <5 % CYP3A4 2-3 h 0 % FLUVA % CYP2C h 0 % ATORVA % CYP3A h <2 % ROSUVA16 ± 20 %CYP2C9 (10%) h 10 % escrez. biliare 80% Statina potenzalipofiliabiodisp. enzima T½ escr.renale relativaorale metabol. LOVA2 + <5 % CYP3A4 2-3 h 10 % PRAVA2 18 % sulfoc. 1-2 h 47 % SIMVA4 + <5 % CYP3A4 2-3 h 0 % FLUVA % CYP2C h 0 % ATORVA % CYP3A h <2 % ROSUVA16 ± 20 %CYP2C9 (10%) h 10 % escrez. biliare 80% CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE DELLE STATINE CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE DELLE STATINE

18 dati ottenuti da: BMJ 2003; 326: (media da 164 trials) 5mg10mg20mg40mg80mg

19 MECCANISMO DAZIONE DELLE STATINE MECCANISMO DAZIONE DELLE STATINE 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) acido mevalonico farnesil-pirofosfato COLESTEROLO PROTEINE PRENILATE squalene HMG-CoA reduttasi STATINE geranil-geranil-pirofosfato eNOS, t-PA PAI-1, ET-1 proliferazione e migrazione eNOS angiogenesi crescita e proliferazione cellulare

20 MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE STABILIZZAZIONE DELLA PLACCA EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI AZIONE ANTIOSSIDANTE SULLE LDL EFFETTI SULLA COAGULAZIONE MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE STABILIZZAZIONE DELLA PLACCA EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI AZIONE ANTIOSSIDANTE SULLE LDL EFFETTI SULLA COAGULAZIONE EFFETTI NON LIPIDICI DELLE STATINE

21 Clin Ther 2009; 31: : 25 studi; pts

22 Clin Ther 2009; 31:

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24 Prevenzione secondaria

25 Heart Protection Study (Lancet 2002; 360:7-22) Prevenzione primaria e secondaria

26 36% reduction HR = 0.64 ( ) Atorvastatin 10 mgNumber of events100 PlaceboNumber of events 154 p= Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (Lancet 2003; 361: ) Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (Lancet 2003; 361: ) Prevenzione primaria

27 TNT Lancet 2006; 919: 28Prevenzione secondaria

28 Lancet 2005; 366: : 14 studi, pts

29 Studio AURORA (NEJM 2009; 360: ) Insufficienza renale in dialisi: ROSUVASTATINA 10 mg/die

30 Studio GISSI-HF (Lancet 2008; 372: ) Insufficienza cardiaca cronica: ROSUVASTATINA 10 mg/die

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33 Arch Intern Med 2005; 165:

34 Meta-analisi: omega-3 in prevenzione secondaria Am J Med 2002; 112:

35 BIP study: bezafibrato in prevenzione primaria Circulation 2000; 102: Endpoint: infarto miocardico fatale o non fatale o morte improvvisa

36 VA-HIT study: gemfibrozil in prevenzione secondaria N Engl J Med 1999; 341: Endpoint: infarto miocardico non fatale o morte coronarica

37 VA-HIT study: gemfibrozil in prevenzione secondaria N Engl J Med 1999; 341:

38 Coronary Drug Project: niacina in prevenzione secondaria J Am Coll Cardiol 1986; 8: Endpoint: mortalità al lungo termine durata trattamento

39 AIM-HIGH study: niacina+simvastatina vs simvastatina in prevenzione secondaria N Engl J Med 2011; 365: Endpoint: infarto miocardico non fatale o morte coronarica o stroke o sindrome coronarica acuta o rivascolarizzazione Pz con HDL-C + trigliceridi

40 TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO ABCA1, ABCG1 = trasportatori per lefflusso di colesterolo LCAT = lecitina:colesterolo acil-transferasi (esterifica il colesterolo) CEPT = proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo FC = colesterolo libero PL = fosfolipidi _ torcetrapib anacetrapib probucolo +

41 IPOLIPEMIZZANTI: EFFETTI INDESIDERATI STATINE transaminasi, mialgie, miopatia (rara), cefalea, interazioni farmacologiche FIBRATI disturbi gastro-int., rash cutaneo, alopecia, artimie, miopatia, colelitiasi. RESINE costipazione, statorrea, interazioni f. ezetimibe transaminasi (raro) derivati dellrush cutaneo, prurito, vomito, diarrea, ac. nicotinico transaminasi, iperglicemia, iperuricemia omega-3 transaminasi, iperglicemia (transitori)

42 Farmaci dotati di miotossicità : Fibrati (gemfibrozil, etc.) Derivati dellacido nicotinico (acipimox, etc.) Farmaci che inibiscono il metabolismo delle statine : Antibiotici macrolidi (eritromicina, etc.) Antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo, etc.) Ciclosporina Farmaci anti-retrovirali (indinavir, ritonavir, etc.) Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem) Amiodarone Colchicina Succo di pompelmo Farmaci dotati di miotossicità : Fibrati (gemfibrozil, etc.) Derivati dellacido nicotinico (acipimox, etc.) Farmaci che inibiscono il metabolismo delle statine : Antibiotici macrolidi (eritromicina, etc.) Antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo, etc.) Ciclosporina Farmaci anti-retrovirali (indinavir, ritonavir, etc.) Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem) Amiodarone Colchicina Succo di pompelmo INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CHE POTENZIANO LA MIOTOSSICITA DA STATINE INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CHE POTENZIANO LA MIOTOSSICITA DA STATINE

43 Clin Pharmacol Ther 2007; 81: * * Antagonista PGD2


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