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EPILESSIA Definizione: manifestazioni motorie/sensoriali parossistiche prodotte da una eccessiva scarica di neuroni cerebrali. Frequenza: 0.5% della popolazione.

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1 EPILESSIA Definizione: manifestazioni motorie/sensoriali parossistiche prodotte da una eccessiva scarica di neuroni cerebrali. Frequenza: 0.5% della popolazione Sintomatologia: dipende dalla sede iniziale e dalla diffusione semplice (senza perdita di coscienza) parziale complessa (con perdita di coscienza) ( 60%) secondariamente generalizzata Tipi di epilessia tonico-clonica (grande male) generalizzata assenza (piccolo male) ( 40%) altre forme (crisi miocloniche, atoniche, s. di West, s. di Lennox-Gastaut ) Fattori scatenanti: alcool, stress, febbre, farmaci

2 FARMACI EPILETTOGENI: neurolettici antidepressivi psicostimolanti (amfetamine, cocaina, metil-xantine) anestetici locali oppioidi antibiotici (penicilline, fluorochinoloni)

3 F T O Fro. Tem. Occ. sndx ELETTROENCEFALOGRAMMA

4 MODELLI SPERIMENTALI DI EPILESSIA Ceppi di animali predisposti geneticamente Applicazione corticale di sostanze irritanti (penicillina, Al, Co) Pentilentetrazolo (s.c.) piccolo male Stimolazione elettrica generalizzata altre forme Stimolazione elettrica a bassa intensità localizzata (s. limbico) [kindling]

5 Depolarizzazioni parossistiche dei neuroni applicazione corticale di penicillina applicazione per ionoforesi nel nucleo caudato di NMDA (analogo del glutamato)

6 FARMACI ANTIEPILETTICI meccanismi dazione Bloccanti i canali del Na + (inattivati) : fenitoina, fosfenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, lamotrigina, topiramato, zonisamide, lacosamide tipo T: etosuccimide, valproato, zonisamide Bloccanti i canali del Ca ++ tipo N & P/Q: lamotrigina Ligandi subunità 2 δ (canale del Ca ++ ) : gabapentina, pregabalin Farmaci GABA-ergici: barbiturici, benzodiazepine, valproato, tiagabina, vigabatrina, zonisamide Ligandi proteina vescicolare SV 2 A: levetiracetam Antagonosti recettori glutamato: topiramato (AMPA), felbamato (NMDA) Attivatori dei canali del K + : retigabina

7 Mayo Clin Proc 2012; 87: Canale del Na a riposo (chiuso) Canale del Na atttivato (aperto) Canale del Na inattivato (chiuso)

8 Canali del Ca ++ voltaggio-dipendenti Tipolocalizzazionesoglia durata apertura Lcuore, m.liscio, neuroni alta lunga Nneuroni (pre-sinaptici) alta media P/Qneuroni (pre-sinaptici) alta lunga Rneuroni altamolto breve Tcuore, neuroni bassa breve

9 Subunità dei canali del calcio

10 TIAGABINA VIGABATRINA BENZODIAZEPINE BARBITURICI

11 Mayo Clin Proc 2012; 87: Meccanismi dazione degli antiepilettici Retigabina

12 Mayo Clin Proc 2012; 87: Meccanismi dazione degli antiepilettici

13 fenitoina etosuccimide valproato di Na carbamazepina fenobarbital primidone

14

15 ANTIEPILETTICI ed ENZIMI MICROSOMIALI EPATICI FARMACO enzima enzima enzima metabolizzante indottoinibito fenobarbitalCYP2C9, 2C19 CYP2C, 3A, UGT - primidoneCYP2C9, 2C19 CYP2C, 3A, UGT - fenitoina*CYP2C9, 2C19 CYP2C, 3A, UGT - carbamazepinaCYP1A2, 2C9, 3A4/5 CYP2C, 3A, UGT oxcarbazepina UGT CYP3A (debole) CYP2C19 etosuccimide ? - - ac. valproicoCYP2C9, 2C19, UGT -CYP2C9, UGT, epossido idrolasi lamotrigina UGT UGT - gabapentina** pregabalin** tiagabina CYP3A4 - - topiramato ? CYP3ACYP2C19 levetiracetam** zonisamide CYP3A4, UGT - - rufinamide esterasi, UGTCYP3A4, UGT (debole) - * cinetica saturabile, polimorfismo CY2C9CYP= citocromo P450; UGT=UDP-glucuronil-transferasi ** eliminazione renale

16 Severe phenytoin intoxication in a subject homozygous for CYP2C9*3 (Brandolese et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 391-4)

17 INTERAZIONI TRA ANTIEPILETTICI Induttori/inibitoriIndotti/inibiti Barbituriciac. valproico, etosuccimide, Fenitoinafelbamato, topiramato, Carbamazepinalamotrigina Ac. Valproicofenobarbital, lamotrigina, carbamazepina-epossido Oxcarbazepinafenitoina, lamotrigina Topiramatofenitoina carbamazepina-epossido, Felbamatofenitoina, fenobarbital, ac. valproico

18 Livelli plasmatici terapeutici ( g/mL)

19 FARMACI ANTIEPILETTICI spettro dazione Tutte le forme Forme parzialiAssenzeStato di male parziali e e generalizzate epilettico generalizzate tonico-cloniche ac. valproico carbamazepinaetosuccimidediazepam fenitoinaclonazepamlorazepam valproatovalproatofosfenitoina fenobarbitalclonazepam lamotrigina **lamotrigina vigabatrina § zonisamide § gabapentina, pregabalin § tiagabina § levetiracetam § topiramato § ** felbamato § ** rufinamide ** retigabina § § associati ad altri farmaci ** s. di Lennox-Gastaut

20 EFFICACIA TERAPEUTICA DEGLI ANTIEPILETTICI La monoterapia alle dosi massime tollerate è efficace nel ~ 50% dei casi Se inefficacie si può usare un altro farmaco con differente meccanismo (efficacia: +14%) * Se inefficacie si possono associare due farmaci con differente meccanismo (efficacia: +3%) * Se la terapia è pienamente efficace per almeno 2 anni si può sospendere il trattamento (assenza di recidive nel 44-88% dei casi) ** La sospensione deve essere molto lenta e graduale (mesi) * N Engl J Med 2000; 342: ** N Engl J Med 2008; 359:

21 Altre INDICAZIONI CLINICHE degli antiepilettici sindrome bipolare (carbamazepina, ac. valproico) nevralgia del trigemino (carbamazepina) dolore neuropatico (gabapentina, pregabalin) emicrania (ac. valproico, topiramato, lamotrigina)

22 Organo/tessuto bersaglio Effetti indesideratiFarmaci responsabili S.N.C. sedazionetutti aggravamento alla sospensionetutti atassia, nistagmo, diplopiafenitoina, carbamazepina difetti campo visivovigabatrina S.N.P. neuropatiabarbiturici, fenitoina Tratto gastro- intestinale ipertrofia gengivalefenitoina epatitevalproato, fenitoina, felbamato porfiriabarbiturici Cute rash eritematosifenitoina, carbamazepina, lamotrigina (s. S-J) irsutismofenitoina perdita capellivalproato Tessuto osseo osteomalaciafenitoina, barbiturici, carbamazepina Sangue e t. linfatico anemiafenitoina, carbamazepina, barbiturici, felbamato leucopeniafenitoina, carbamazepina, etosuximide trombocitopeniavalproato linfoadenopatiafenitoina Sistema endocrino iperglicemia ( insulina)fenitoina iponatriemia da diluizione ( ADH)carbamazepina Embrione-feto palatoschisi, labbro leporinofenitoina, lamotrigina, topiramato spina bifidavalproato ipospadiatopiramato emorragie ( vit. K)fenitoina, barbiturici

23 N Engl J Med 2009; 360:


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