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LA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA Dalla terapia empirica alla terapia biologica.

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1 LA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA Dalla terapia empirica alla terapia biologica

2 La nostra comprensione dei meccanismi che regolano la funzione immunitaria è abbastanza sofisticata, ma la comprensione dei fattori che scatenano e sostengono la maggior parte delle malattie infiammatorie reumatiche è rimasta a lungo rudimentale. I trigger immunologici delle malattie reumatiche ed i meccanismi funzionalmente rilevanti dei farmaci immunosoppressori erano poco caratterizzati e così la terapia ha avuto unevoluzione empirica piuttosto che in modo mirato, basato su unipotesi patogenetica

3 Una migliore comprensione della patogenesi delle malattie autoimmuni insieme ad un notevole avanzamento biotecnologico ha migliorato la nostra capacità di usare agenti biologici per colpire selettivamente elementi patogenetici appropriati della risposta immune senza causare una immunosoppressione generalizzata

4 Cytokines Increased cytokine production (IL-1, IL-6) Increased adhesion molecules Increased production of MMP B cell Macrophage T cell Synoviocyte Increased inflammation Cell migration Tissue remodeling Cytokines Cytokines involved are: GM-CSF, IFN-, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-2, IL-17, TGF-β, TNF. GM-CSF = granulocyte-macrophage colony-stimulating factor.

5 IL-15 GM-CSF M-CSF TNF- Cytokine Network HLA-DR Complement Metalloproteinases Fibroblast Metalloproteinases Prostaglandins Complement Adhesion molecule expression IL-1 TNF- IL-10 IL-1Ra IL-1 TNF- IL-8 IL-6 GM-CSF Macrophage FGF Firestein GS. In: Rheumatology. 2nd ed. 1998:

6 IL-1 TNF- MIP-3 MCPs RANTES MCP-1 IP-10 IL-8 E-selettina CTACK ICAM-1 VCAM-1 TARC 4 1 CL A LFA-1 (CD18/CD11a) CCR4 CCR6 CCR10 MIP-3 Fractalkine CX3CR1 MDC TARC CTACK Reclutamento dei linfociti T nella cute psoriasica Vaso dermico 2. Attivazione integrine e adesione stabile 3. Migrazione transendoteliale 1. Rotolamento e adesione iniziale Attivazione cellule endoteliali

7 nucleo TACE (ADAM17) nucleo Biologia del TNF- TNF- di membrana dimero trimero monomero TNF-R1 (p55) TNF-R2(p75) sTNF-R1 Stimolo sTNF-R2 TACE TNF- trimero 26kDa 17kDa Trasferimento del ligando TNF- solubile 3-AU-mRNA

8 Farmaci immunosoppressori convenzionali Glucocorticoidi Agenti alchilanti Antimetaboliti Inibitori della calcineurina Antimalarici Sulfasalazina

9 GLUCOCORTICOIDI Gli effetti dei glucocorticoidi (GCS) sono mediati dal legame ai recettori citoplasmatici dei GCS nelle cellule bersaglio I recettori per i GCS, che sono espressi in quasi tutti i tipi di cellule umane, ivi compresi linfociti, moniciti e polinucleati, sono membri di una superfamiglia di recettori per altri ormoni steroidei, come gli estrogeni e la vitamina D I GCS si legano ai recettori glucocorticoidi (GR) del citosol, che sono associati a due molecole di heat shock protein 90 (Hsp90)

10 GLUCOCORTICOIDI Il complesso GCS-GR trasloca nel nucleo e si lega ai glucocorticoid response elements (GRE ed nGRE) nelle sequenze promoter dei geni bersaglio, dando come risultato unaumentata (GER) o dimunuita (nGRE) trascrizione I GR attivati inoltre interagiscono con altri fattori di trascrizione I GCS dimunuiscono lattività del nuclear factor kB attraverso laumentata trascrizione del suo inibitore, IkB I GCS inoltre regolano eventi post-trascrizionali, di sintesi proteica e di secrezione

11 GLUCOCORTICOIDI I GSC sopprimono linfiammazione attraverso la riduzione dellessudato infiammatorio, la riduzione della produzione di mediatori infiammatori, la riduzione del reclutamento di cellule infiammatorie nel sito di infiammazione e la ridotta attivazione delle cellule infiammatorie. In generali i GCS sopprimono in maggior misura limunità cellulare rispetto a quella umorale INIBIZIONE DELLA SINTESI DI PROSTAGLANDINE attraverso la stimoalzione di lipocortina-1, che inibisce la sintesi di eicosanoidi

12 GLUCOCORTICOIDI I GCS inibiscono la trascrizione di TNF-, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IFN-, GMCSF. Non ne riducono solo la sintesi, ma riducono indirettamente la loro azione contrastando gli effetti dei fattori di attivazione trascrizionale, come AP-1 I GCS inibiscono lespressione delle molecole di adesione, come ICAM-1 ed ELAM-1, sia direttamente che attraverso linibizione di citokine come TNF- ed IL-1 I GCS inducono la sintesi di ACE ed endopeptidasi che degradano la bradikinina: diminuiscono la permeabilità vascolare; inibiscono lisoenzima inducibile NO-sintasi

13 GLUCOCORTICOIDI neutrofili numero, traffico, funzione relativamente inalterata macrofagi- monociti numero, traffico, fagocitosi ed effetto battericida, inibizione della presentazione dellAg, release citokine, release eicosan linfociti numero, traffico, produzione di citokine, proliferazione e attivazione compromessa, scarso effetto su sintesi Ig eosinofili numero, apoptosi basofili numero, rilascio di mediatori

14 GLUCOCORTICOIDI Buon assorbimento orale, intramuscolare, intrasinoviale, cutaneo. La somministrazione con il cibo ritarda il picco di concentrazione, ma non influisce sulla biodisponibilità Eliminazione prevalentemente epatica: idrossilazione, coniugazione, escrezione con le urine La differenza di emivita plasmatica fra i diversi GCS è minima E notevole invece la differenza tra la potenza e la durata degli effetti biologici

15 GLUCOCORTICOIDI I GCS si possono dividere, in base alla durata dellefftto biologico in: SHORT-ACTING (8-12 ore): cortisolo e cortisone INTERMEDIATE-ACTING (12-36 ore): prednisone, prednisolone e methylprednisolone LONG-ACTING (36-72 ore): desametasone

16 GLUCOCORTICOIDI farmacoPotenza GCPotenza MCDose equiv. mg Idrocortisone1120 Cortisone Prednisone40.85 Prednisolone40.85 Mprednisolone50.54 Desametasone

17 GLUCOCORTICOIDI I GCS sono indicati nel trattamento della maggior parte delle malattie autommuni- reumatologiche. Nellartrite reumatoide (ed altre artriti infiamatorie) la dose di GCS da utilizzare è generalmente bassa ( 10 mg/die Pd equivalente) In caso di LES, Vasculiti sistemiche, Polimiosite (ma non nella Sclerosi sistemica o nella sindrome di Sjogren non complicata da vsaculite) la dose iniziale è in genere = 1 mg/Kg/die

18 GLUCOCORTICOIDI Un problema maggiore, ormai dal punto di vista storico, è costituito dalluso prolungato di dosi elevate di GCS. Attualmente si cerca di ovviare a questo problema: –Associando allo steroide un farmaco immunosoppressore, quando se ne preveda luso prolungato (> 10 mg/die per > 60 giorni) –Iniziando il tapering dello steroide dopo 2-4 settimane di terapia e cercando di arrivare ad una dose equivalente di 15 mg die entro 2-3 mesi.

19 GLUCOCORTICOIDI Il trattamento con dosi elevate e pulsate di GCS è utilizzato, in genere in combinazione con altri immunosoppressori, per trattare serie complicanze del LES (nefrite, interessamento SNC), o delle vasculiti I dati che ne suggeriscono lefficacia derivano largamente da studi non controlati I vantaggi sono costituiti dalla assenza di soppressione dellasse ipotalamo-ipofisi-surrene e di sviluppo di osteoporosi

20 GLUCOCORTICOIDI La terapia pulsata che prevede la somministrazione di 1 g di Methylprednisolone per 3 giorni consecutivi determina una risposta clinica che dura 4-12 settimane (esistono schemi che utilizzano dosi inferiori) Questo schema è generalmente sicuro se il farmaco viene infuso lentamente (1-2 ore). Complicanze possibili: serie aritmie,, flushing, aumento PA, cefalea, iperglicemia

21 GLUCOCORTICOIDI La somministrazione intramuscolare di un GC long-acting (Mpd acetato) determina una bassa concentrazione di GC circolante per alcune settimane e rappresenta una modalità alternativa di trattamento dei flares di malattie infiammatorie rispetto alla somministrazione orale seguita da tapering graduale Questo tipo di terapia può essere utilizzato anche negli attacchi acuti di gotta, in alternativa allindometacina

22 GLUCOCORTICOIDI La somministrazione di GCS a durata dazione intermedia a giorni alterni sembra efficace nel ridurre alcuni effetti colaterali, come il ritardo di crescita nei bambini, la minor inibizione dellasse HPA, la riduzione delle manifestazioni cushingoidi. Tuittavia non previene losteoporosi. Il trattamento a giorni alterni va riservato alle fasi di stabilità di malattia Nella maggioranza dei pazienti tuttavia la somministrazione quotidiana di GCS è più efficace

23 GLUCOCORTICOIDI La somministrazione di GCS intra- articolare e nei tessuti molli è piuttosto utilizzata dai reumatologi, in particolare nel trattamento delle forme oligoarticolari

24 GLUCOCORTICOIDI Una copertura supplementare con GCS deve essere considerata in ogni paziente che abbia ricevuto un trattamento steroideo di durata > di alcune settimane nel corso dellanno precedente in caso di chirurgia o situazione di malattia severa La secrezione fisiologica di cortisolo in corso di chirurgia maggiore è approssimativamente par a mg/die La dose di idrocortisone comunemente somministrata è di 100 mg con linduzione anestetica seguita da 100 mg ogni 6 hr per 72 hr

25 GLUCOCORTICOIDI I glucocorticoidi orali a bassa dose (<10mg Pd o equivalente) o liniezione locale sono molto efficaci e rapidi nel controllo dei sintomi nell AR. Molti pazienti sono funzionalmente dipendenti dai GC e li continuano a lungo termine Recenti evidenze suggeriscono che basse dosi di GC riducono la velocità di progressione del danno radiologico e quindi sembrano avere un potenziale azione di fondo

26 GLUCORTICOIDI Effetti collaterali della terapia con GCS IMMUNOLOGICI: –Aumentata suscettibilità alle infezioni, ridotta risposta infiammatoria, ridotta ipersensibilità ritardata, linfopenia MUSCOLOSCHELETRICI –Osteoporosi complicata da fratture, necrosi avascolare, miopatia GASTROINTESTINALI –Ulcera peptica in combinazione con FANS, pancreatite

27 GLUCORTICOIDI CARDIOVASCOLARI –ipertensione., ritenzione di liquidi, ATS accelerata DERMATOLOGICI –Acne, irsutismo, strie rubre, fragilità cutanea, ecchimosi NEUROPSICHIATRICI –Alterazioni dellumore, labilità emotiva, euforia, insonnia, depressione, psicosi OFTALMOLOGICI –Cataratta, glaucoma

28 GLUCORTICOIDI ENDOCRINO-METABOLICHE –Intolleranza al glucosio, diabete mellito, coma diabetico, aumento di peso, iperlipoproteinemia, redistribuzione del grasso –bilancio azotato negativo, soppressione della crescita, atrofia muscolare, danneggiata capacità di guarigione delle ferite –ritenzione di Na ed acqua, aumentata eliminazione di potassio, alcalosi ipokaliemica –impotenza, irregolarità mestruali, soppressione dellasse ipotalamo-ipofisi-surrene, insufficienza corticosurrenalica acuta (crisi addisoniane)

29 GLUCORTICOIDI I pazienti che assumono Prednisone alla dose 5 mg/die hanno un aumentato rischio di osteoporosi e devono essere sottoposti a MOC regolarmente I pazienti trattati con GC devono assumere 1500 mg di Ca/die U di vit D: Considerare terapia estrogenica nelle donne e bisfosfonati

30 CICLOFOSFAMIDE Eun agente alchilante del DNA: determinando un cross-linking del DNA ne altera la sintesi e provoca la morte cellulare La ciclofosfamide è inattiva: il principale metabolita attivo è la mostarda fosforamide La ciclofosfamide ha un effetto marcato non solo sulle cellule in rapida replicazione, ma su tutto il il ciclo cellulare e determina unalterazione della maggior parte delle risposteimmuni cellulari ed umorali Determina dei linfociti T e B, della proliferazione linfocitaria, della sintesi di Ig, soppressione della ipersensibilità ritardata per nuovi antigeni

31 CICLOFOSFAMIDE La somministrazione orale od ev della ciclofosfamide comporta concentrazioni plasmatiche simili La ciclofosfamide è rapidamente metabolizzata a livello epatico (attraverso il citocromo P-450) e lemivita dei metaboliti attivi è di 2-8 ore La ciclofosfamide è eliminata prevalententemente nelle urine, per la maggior parte come metaboliti inattivi: tuttavia il 10-20% è eliminato come molecola inalterata ed alcuni metaboliti attivi sono presenti nelle urine La malattia epatica non influenza la citotossicità della ciclofosfamide In caso di IRC la dose viene ridotta in base allentità del danno renale e viene regolata in base a tossicità ed efficacia

32 CICLOFOSFAMIDE EFFETTI AVVERSI EMATOLOGICI –Mielosoppressione reversibile: frequente la leucopenia: modesta piastrinopenia. Luso a lungo termine aumenta leffetto mielosoppressore. Attenzione ad allopurinolo che aumenta lemivita di ciclofosfamide e la frequenza della leucopenia INFETTIVI –Le infezioni sono una comune e potenzialmente seria complicanza del trattamento con ciclofosfamide: sono più frequenti con il trattamento orale rispetto a quello ev pulsato

33 CICLOFOSFAMIDE UROLOGICI –Tossicità vescicale: cistite emorragica e cancro vescicale correlati alla via di somministrazione, dose cumulativa durata di terapia. Dovuta principalmente al metabolita Acroleina, che viene legato dal Mesna (utile solo in caso di somministrazione ev di ciclofosfamide). Rischio di cancro, calcolato su casistiche di pazienti trattati per os, aumentato di 31 volte. Il tumore si è sviluppato da 7 mesi a 15 anni dopo linizio di terapia. I fumatori hanno sono più a rischio sia per la cistite che per il cancro

34 CICLOFOSFAMIDE ONCOLOGICI –Aumenta il rischio di neoplasie (diverse da ca vescica) di 2-4 volte: più comuni npl cutanee, orofaringee, mieloproliferative. Il rischio aumenta con la dose cumulativa (forse < frequenti con trattamento ev) RIPRODUTTIVI –Tossicità gonadica: insufficienza ovarica, il cui rischio aumenta con letà della paziente e con la dose cumulativa. Azospermia frequente nei pazienti trattati con ciclofosfamide per neoplasie: poche informazioni nei pazienti trattati per malattie autoimmuni

35 CICLOFOSFAMIDE POLMONARI –La tossicità polmonare si presenta in < dell1% dei pazienti trattati. Una forma precoce di polmonite, che si verifica dopo 1-6 mesi di trattamento risponde lla sospensione del trattamento ed alla somministrazione di steroidi. Una forma più insidiosa e tardiva da in genere luogo a fibrosi polmonare, dopo 1-13 anni di terapia per os MISCELLANEA –Teratogenicità, alopecia, cardiotossicità (rara), inappropriata secrezione ADH, ipersensibilità

36 CICLOFOSFAMIDE INDICAZIONI CLINICHE –Vasculiti sistemiche –Nefrite lupica –Interessamento SNC in LES –Manifestazioni severe del LES –Alveolite interstiziale in sclerosi sistemica –Vasculite reumatoide –Sindrome di Good-Pasture –Vasculiti isolate del SNC

37 CICLOFOSFAMIDE DOSI E VIA DI SOMMINISTRAZIONE –Per os: 2 mg/Kg/die. 3-5 mg/Kg/die per 2-3 giorni in pazienti con manifestazioni severe di malattia. Riduzione della dose del 25-50% se IRC. La dose viene aumentata di 25 mg ad intervalli di 1-2 settimane se la malattia è attiva: aggiustare la dose per evitare GB < 3000/mm3 –EV: g/m2 ogni 4 settimane (in 30-60). Dose ridotta del 30% se filtrato glomerulare 4000/mm3. Diminuire la dose del 25% se GB al nadir >1500. Utilizzo di Mesna e di antiemetici

38 AZATIOPRINA E un analogo purinico ed è un anti-metabolita ciclo- specifico. Azatioprina è rapidamente convertita a 6- mercaptopurina, di cui è il profarmaco E un farmaco molto utilizzato come immunosoppressore sia nei trapianti che nelle malattie autoimmuni Lesatto meccanismo immunosoppressore dei metaboliti attivi tiopurinici non è noto. Linibizione della sintesi ex-novo delle purine è importante nella riduzione della proliferazione cellulare, mentre lincorporazione dei nucleotidi tioguanidici nel DNA determinerebbe la citotossictà

39 AZATIOPRINA Riduce il numero dei linfociti circolanti soppprime la proliferazione linfocitari Inibisce la produzione di Ig Inibisce la proliferazione dei monociti Sopprime lattività delle cellule natural- killer Inibisce limmunità cellulo-mediata ed umorale

40 AZATIOPRINA Azatioprina è utilizzata nel trattamento di diverse malattie autoimmuni: –LES: come terapia di mantenimento nella nefrite lupica (dopo induzione di remissione con ciclofosfamide): come farmaco steroid-sparing –Vasculiti sistemiche: in genere come farmaco di mantenimento –Miositi –Malattia di Behcet Dosaggio: allinizio 50 mg/die: aumento della dose a mg/Kg/die dopo 1-2 settimane (oppure aumento di 25 mg ogni 1-2 settimane)

41 AZATIOPRINA Il metabolismo di azatioprina è complesso ed avviene principalmente attraverso gli enzimi xantino-ossidasi e thiopurinametil-transferasi (TPMT): linibizione di xantino-ossidasi (ad es. con allopurinolo) o una bassa attività di TPMT (genetica) determina laccumulo di metaboliti tossici e quindi una > tossicità. In caso di ridotta funzionalità renale raccomandata una modesta riduzione della dose E presente un metabolismo placentare del farmaco

42 AZATIOPRINA Una delle più importanti e talvolta fatali interazioni farmacologiche è rappresentata dallinterazione tra allopurinolo ed azatioprina, attraverso linibizione dellinattivazione di 6-MP mediata della xantino-ossidasi. In caso di necessità di utilizzo combinato dei due farmaci è consigliata una riduzione del 70% circa della dose di azatioprina ed un attento monitoraggio dellemocromo Uso combinato di azatioprina e sulfasalazina mielotossicità

43 AZATIOPRINA EFFETTI AVVERSI –Mielosoppressione: poco comune mielosoppressione severa che in genere è causata da scarsa o assente attività di TPMT (genetica). Lesordio è acuto ma ritardato (in media dopo 4-10 settimane dallinizio della terapia) –Gastrointestinali: nausea, vomito e diarrea. Lieve aumento delle transaminasi nel 5-10% dei pazienti: raramente severa colestasi, malatti veno-occlusiva epatica, iperplasia nodulare epatica

44 AZATIOPRINA EFFETTI AVVERSI –Neoplasie: i dati al riguardo sono discordanti. Alcuni studi segnalano un rischio aumentato in particolare di malattie linfoproliferative –Ipersensibilità: sindromi acute caratterizzate da shock, febbre, rash, pancreatite, insufficienza renale ed epatite: sono molto rare e precoci (dopo circa 2 settimane di terapia) –Infezioni: meno frequenti rispetto a quanto si verifica in corso di terapia con agenti alchilanti

45 LEFLUNOMIDE (ARAVA) Inibisce la sintesi de novo dei nuclerotidi pirimidinici (nella fase G1 tardiva della replicazione cellulare) = azione anti-proliferativa delle cellule mononucleate in fase di replicazione attiva Nei linfociti attivati è indispensabile il ricorso alla sintesi de novo di purine e pirimidine Leflunomide (LEF) è un farmaco immunomodulante di tipo citostatico e non citotossico

46 LEFLUNOMIDE Inibizione dellespressione dei recettori cellulari di membrana per IL-2 Inibizione del fattore di trascrizione nucleare NF- B, indotto da TNF- Inibisce la proliferazione delle cellule B mediante riduzione della chinasi 2-ciclina dipendente Inibizione dellinduzione di ciclo-ossigenasinei PMN attivati ed inibizione produzione di radicali liberi nei mononucleati del sangue periferico

47 LEFLUNOMIDE Dosaggio: 20 mg/die in singola dose (se non tollerato 10 mg/die) Tossicità Teratogenicità Epatotossicità Effetti collaterali diarrea, alopecia, rash, cefalea rischio teorico di immunosoppressione infezioni

48 LEFLUNOMIDE Valutazione basale crasi ematica funzionalità epatica (lunga emivita di LEF, ricircolo enteroepatico: ostruzione dele vie biliari, malattie epatiche, epatite virale immunodeficienza severa sono controindicazioni al trattamento funzionalità renale gravindex (nelle donne fertili che non usino mezzi contraccettivi adeguati)

49 LEFLUNOMIDE Monitoraggio: come per MTX Se persistente di AST o ALT (>2-3 volte) sospendere il farmaco ed eseguire wash-out con colestiramina: ev. biopsia epatica Wash-out con colestiramina prima di tentare il concepimento

50 LEFLUNOMIDE Trials clinici controllati randomizzati hanno stabilito che LEF costituisce unalternativa alla monoterapia con MTX, specie per i pazienti che non tollerano MTX o che non hanno avuto una buona risposta ad MTX La riduzione dellattività di malattia e della progressione radiologica è equivalente a quella ottenuta con dosi moderate di MTX LEF può essere utilizzata in combinazione con MTX in assenza di risposta clinica completa con dosi piene di MTX

51 MICOFENOLATO Il Micofenolato Mofetile è ampiamente utilizzato nel trapianto dorgani, ma trova attualmente alcune importanti indicazioni nella terapia delle malattie autoimmuni E un profarmaco inattivo, idrolizzato in acido micofenolico Lacido micofenolico inibisce la inosino- monofosfato deidrogenasi, enzima cruciale per la sintesi de novo delle purine

52 MICOFENOLATO I linfociti sono criticamente dipendenti dalla sintesi de novo delle purine e sono così un target relativamente selettivo del farmaco: ciò rende conto della capacità del faramco di inibire reversibilmente la proliferazione di linfociti T e B, senza mielotossicità Il Micofenolato la sintesi di DNA, la proliferazione dei linfociti, la produzione di Ig

53 MICOFENOLATO Il micofenolato è rapidamente e completamente assorbito e de-esterificato ad acido micofenolico che è altamente legato alle proteine plasmatiche (98%) Lemivita è di circa 16 ore Sia le malattie renali che quelle epatiche hanno effetti minori sulla distribuzione dellacido micofenolico ed un aggiustamento della dose in genere non è necessario

54 MICOFENOLATO La malattia autoimmune per la quale è più frequentemente utilizzato il micofenolato è il LES, in particolare –Nefrite lupica: il micofenolato appare sovrapponibile ad azatioprina nella terapia di mantenimento. Studi in corso ne dimostrerebbero la pari efficacia rispetto a ciclofosfamide nella induzione di remissione della nefrite –LES refrattario ad altre terapie immunosoppressive (manifestazioni cutanee ed ematologiche) –Arterite di Takayasu

55 MICOFENOLATO EFFETTI AVVERSI –Gastrointestinali Diarrea Nausea, vomito Addominalgie Aumentati livelli di enzimi epatici –Ematologici Linfocitopenia –Neoplastici Riporati alcuni casi di neoplasie cutanee e non

56 METHOTREXATE E un potente analogo dellacido folico che inibisce competitivamente la diidrofolato reduttasi (antimetabolita) Meccanismi dazione: Inibizione della timidilato sintetasi inibizione prod. Ig Inibizione adenosino deaminasi accumulo adenosina inibizione aderenza e chemiotassi dei PMN ed inibizione funzionalità di linfociti e monociti Inibizione proliferazione endoteliale e neoangiogenesi Riduzione produzione leucotrieni da parte di PMN Inibizione di attività di IL-1 (possibile legame competitivo con catena di IL-1)

57 METHOTREXATE Dosaggio:7.5 – 20 mg/sett. OS o IM Tossicità: Potenzialmente teratogeno fibrosi epatica, cirrosi (rare); aumento transaminasi mielosoppressione (rara) infiltrati o fibrosi polmonare (rara, ma severa) linfomi (rari, relazione non chiara) Effetti collaterali Nausea, vomito, diarrea, stomatite (ridotti dalla somministrazione di ac. Folinico) alopecia (rara) Dispnea Linfoadenomegalia

58 METHOTREXATE Valutazione basale crasi ematica funzionalità epatica (sierologia per HBV ed HCV nei pazienti a rischio) funzionalità renale (80% del farmaco eliminato dal tubulo prossimale renale) radiografia del torace gravindex (nelle donne fertili che non usino mezzi contraccettivi adeguati)

59 METHOTREXATE Monitoraggio emocromo, creatininemia e transaminasi mensilmente per i primi 6 mesi, indi ogni 1-2 mesi. Se AST/ALT (< 2 volte) ripetere test entro 2-4 settimane Se AST/ALT (>2<3 volte) controllo ogni 2-4 settimane e riduzione della dose Se AST/ALT (>3 volte) in modo persistente sospendere il farmaco : ev. biopsia

60 METHOTREXATE Methotrexate farmaco di riferimento nella terapia dellartrite reumatoide, ma usato anche: –Artrite psoriasica –Sindrome di FELTY –Adult-Onset-Still-disease –Vasculiti sistemiche (ANCA-associate, Takayasu, Horton) –Polimialgia reumatica (steroid-sparing agent) –Sclerosi sistemica

61 METHOTREXATE Studi clinici randomizzati hanno stabilito lefficacia di MTX nella AR, in particolare nei pazienti con malattia severa Studi longitudinali e trials randomizzati dimostrano che MTX ritarda la progressione delle erosioni radiologiche Studi osservazionali indicano che > 50% dei paz. che assumono MTX continuano il farmaco oltre i 3 anni di terapia A causa del favorevole profilo efficacia/tossicità, basso costo ed elevata tollerabilità MTX è considerato il farmaco di riferimento

62 CICLOSPORINA Polipeptide ciclico di 11 aa di origine fungina, altamente idrofobo. Eliminazione principalmente per via biliare. Assorbimento orale nettamente aumentato (+30-50%) con microemulsione preconcentrata (NEORAL) Concentrazione plasmatica da farmaci che inibiscono citocromo P450 (eritromicina, ketoconazolo, estradiolo, Ca++antagonisti, alcool) Il complesso ciclosporina-ciclofillina lega la calcineurina citoplasmatica inibendone lattività blocco dei geni che codificano per IL-2, LI-2R ed inibizione funzionale dei linfociti T. Incrementa la sintesi di TGF

63 CICLOSPORINA Dosaggio: 2.5 –4 mg/Kg /die in due dosi ogni 12 ore Tossicità: Insufficienza renale: meccanismo non chiaro: di trombossano ed endotelina, prostaglandine Ipertensione arteriosa: compare in circa il 20% dei pazienti trattati per malattia autoimmune Controindicata se: insuff. renale, ipertensione arteriosa non controllata, immunodeficienza, marcate alterazioni funzionalità epatica. Attenzione alle condizioni preneoplastiche (es. sindromi mielodisplastiche, paraproteinemia)

64 CICLOSPORINA EFFETTI AVVERSI –Ipertricosi –Ipertrofia gengivale –Tremori-cefalea –Sintomatologia dispeptica (lieve) –Neoplasie: nei pazienti trattati con ciclosporina per trapianto aumentato rischio di eoplasie della pelle e di linfomi: non sufficienti i dati nei pazienti trattati per malattie autoimmuni

65 CICLOSPORINA INTERAZIONI CON FARMACI –Aumentano la concentrazione di ciclosporina Eritromicina Antifungini azolici (fluconazolo, itraconazolo, keto.) Diltiazem, verapamil, amlodipina Amiodarone, allopurinolo, danazolo –Diminuiscono la concentrazione di ciclosporina Induttori degli enzimi epatici (rifampicina, fenitoina, barbiturici –Aumentano la tossicità renale di ciclosporina Aminoglicosidi, chinolonici,amfotericina B, FANS, ACE inibitori

66 CICLOSPORINA Valutazione basale: –Emocromo –Creatininemia, uricemia –Funzionalità epatica –Pressione arteriosa La compromissione della funzione renale, pari al 20% circa, è quasi completamente reversibile con la sospensione del farmaco Monitoraggio: creatininemia ogni 2 sett. Sino a dose stabile,poi ogni mese. Controllo di emocromo, funz, epatica, potassiemia

67 CICLOSPORINA In studi controllati la Ciclosporina A è risultata efficace, a breve termine, come monoterapia di fondo nellartrite reumatoide E efficace in terapia di combinazione con MTX ed OH clorochina E efficace nel rallentare la progressione radiologica

68 CICLOSPORINA La ciclosporina viene utilizzata –Psoriasi –Artrite psoriasica –LES (manifestazioni cutanee,ematologiche e renale -s. nefrosica-, steroid sparing agent: non stidu controllati) –Polimiosite –M. di Behcet (manifetsazioni oculari9 –Pioderma gangrenoso –Vasculiti ANCA associate

69 IDROSSICLOROCHINA Antimalarico di sintesi Assorbimento orale elevato, elevata affinità tissutale (in particolare per i tessuti ricchi di melanina). Metabolizzata dal fegato. Lunga emivita (40 gg) Meccaniscmo dazione: –Inibizione sintesi DNA –Accumulo endosomiale e pH vacuolare –Inibizione attività di PMN e monociti

70 IDROSSICLOROCHINA Dosaggio : 4-6 mg/Kg/die da assumere ai pasti Tossicità:Danno maculare (correlata ed età ed a dosaggio. > con Clorochina) Effetti collaterali: –Depositi corneali (aloni colorati) –Cicloplegia (dose-dipendente) –Rash maculopapulari nel 3-10% dei casi: richiedono la sospensione del farmaco –Leucopenia e piastrinopenia (rari) –Miopatia vacuolare (astenia-riduzione dei riflessi)

71 IDROSSICLOROCHINA Valutazione basale: nessuna salvo che il paz. Abbia > 40 anni o abbia una patologia oculare Non indicato alcun monitoraggio, salvo comparsa di sintomi EFFICACIA Numerosi studi ne hanno dimostrato il beneficio sintomatico, specie in pazienti con malattia lieve allesordio. Da sola non rallenta la progressione radiologica.

72 IDROSSICLOROCHINA Le indicazioni cliniche della idrossiclorochina sono: –LES (malattia lieve, con interessamento cutaneo ed articolare) –LED ed SCLE (lupus eritematoso cutaneo subacuto) –Sindrome di Sjogren ( in particolare interessamento articolare) –Connettiviti indifferenziate –Artrite reumatoide

73 SULFASALAZINA Molecola di sintesi: sulfapiridina + ac.5- aminosalicilico Ridotto assorbimento intestinale (<30%), circolo enteroepatico ed escrezione biliare Meccanismo dazione: –Metabolismo di prostaglandine –Metabolismo folati e purine –Metabolismo di citochine ed immunoregolazione –Neoangiogenesi

74 SULFASALAZINA Dosaggio:1000 mg 2 –3 volte al giorno Tossicità: Mielosoppressione (leucopenia) Effetti collaterali: –Nausea, vomito, dispepsia (20% dei pz) –Cefalea, vertigine, s. depressiva, febbricola –Stomatite, rash, fotosensibilità, dermatiti esfoliative –Alterazioni di citonecrosi e colestasi epatica (rari e di modesta entità) Controindicazione: deficit di G6PDH

75 SULFASALAZINA Monitoraggio: emocromo ogni 2-4 sett. Per i primi 3 mesi, quindi ogni 3 mesi EFFICACIA E efficace sui ed è in grado di ritardare la progressione radiologica INDICAZIONI Artrite reumatoide, spondiloartriti sieronegative, malattie infiammatorie intestinali

76 TERAPIE DI COMBINAZIONE Il trattamento convenzionale con un singolo DMARD spesso non consente di ottenere un adeguato controllo dei sintomi e/o di prevenire la progressione di malattia: da qui luso combinato di più DMARDs Esistono controversie sul tipo di combinazioni e sul tipo di approccio sequenziale – step-up o step-down Spesso vi è un aumento di tossicità senza chiara dimostrazione di un effetto sinergico dei farmaci

77 TERAPIE DI COMBINAZIONE CsA + MTX > efficace ma più tossica di MTX MTX+ HCQ + SSZ > efficace di MTX e di HCQ+SSZ senza aumento di tossicità MTX+ HCQ + SSZ > efficace di MTX+SSz e di MTX+HCQ SSZ+GC+MTX > efficace di SSZ (step-down) MTX + LEF o MTX + anti-TNF efficaci dove insoddisfacente risposta a MTX

78 Farmaci modificatori della risposta biologica Anti-TNF- Infliximab Adalimumab Etanercept I farmaci elencati sono ampiamente utilizzati nella pratica clinica reumatologica e sono il paradigma della nuova strategia immunosoppressiva

79 Approcci terapeutici attraverso agenti biologici Reclutamento delle cellule infiammatorie –Molecole di adesione, chemochine, complemento Funzione delle cellule T –Ag di superficie delle cellule T (anti-CD4 mAb) –Molecole costimolatorie (CTLA4Ig-anti-CD40 mAb –Terapie Ag specifiche (tolleranza orale) Citochine –Antagonisti Il-1 (IL-1RA) –Anti –TNF citochine pro-infiammatorie –Anti-IL6 mAb –Il-10 (citochina anti-infiammatoria)

80 Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Inhibition of Cytokines Inflammatory cytokine Normal InteractionNeutralization of Cytokines Receptor Blockade Activation of Anti-inflammatory Pathways Cytokine receptor Soluble receptor Monoclonal antibody Receptor antagonist Anti-inflammatory cytokine Suppression of inflammatory cytokines No signal Inflammatory signal

81 Generations of TNF- Antibodies Adalimumab (D2E7) 4th Fully Human 1stMurine 2ndChimeric 3rdHumanized 5–10% Mouse Protein No Mouse Protein 25% Mouse Protein 100% Mouse Protein Infliximab CDP-571 CDP-870 Adalimumab (D2E7)

82 Fc Region of Human IgG1 Extracellular Domain of Human p75 TNF Receptor Etanercept Binds soluble and membrane TNF- and TNF- (lymphotoxin) Moderate- to high-binding affinity to TNF- Half-life of 4-5 days Inject sc every 3-4 days Standard dose only With MTX or monotherapy (monotherapy only in EU) CH3CH3CH2CH2 SS S S S S S S SS S S Immunex/Amgen 2002

83 Infliximab Human (IgG1) Mouse (binding site for TNF ) Chimeric A2 (cA2) IgG1 monoclonal antibody Binds to TNF with high affinity and specificity Half-life of days Administered IV every 8 weeks Must be used with MTX Centocor, Inc. 2002

84 Adalimumab (D2E7) Characteristics: Fully Human Monoclonal Antibody Preclinical findings: High affinity (K d = 6.1 x pM) and selectivity for TNF- Potent neutralization of TNF- (IC 50 = 200 pM) Long half-life (14 days) Soluble and membrane- bound TNF are biologically active. Adalimumab (D2E7) is able to bind to and neutralize both

85 EFFETTI PATOFISIOLOGICI DEL TNF NELL ARTRITE REUMATOIDE Stimola la sintesi di altre citokine proinfiammatorie Induce le cellule endoteliali ad esprimere molecole di adesione che attirano i leucociti nelle articolazioni coinvolte Stimola la produzione di metalloproteinasi da parte dei macrofagi sinoviali, fibroblasti, osteoclasti e condrociti Sopprime la sintesi dei proteoglicani della cartilagine

86 RUOLO DEL TNF NELLARTRITE REUMATOIDE TNF è una potente citochina che influenza tutti gli aspetti dellAR TNF è principalmente prodotto da monociti e macrofagi Il blocco di TNF comporta la riduzione dei livelli di altre citochine proinfiammatorie, IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF TNF è il maggior contributo alle alterazioni patologiche-degenerative dellAR

87 International Consensus Statement on the Use of TNF anatgonists in RA Gli antagonisti del TNF sono raccomandati per il trattamento dellartrite reumatoide dopo un adeguato tentativo con un altro DMARD efficace, di cui il più comunemente usato è il methotrexate

88 International Consensus Statement on the Use of TNF antagonists in RA Gli antagonisti del TNF possono essere aggiunti al trattamento presistente o, quando appropriato, possono sostituire i DMARDs precedentemente usati o altri agenti biologici Gli antagonisti del TNF sono efficaci in pazienti MTX-naive Quando gli altri DMARDs sono relativamente controindicati, gli antagonisti del TNF possono essere presi in considerazione come primo DMARD

89 International Consensus Statement on the Use of TNF antagonists in RA Quando utilizzati in dosi e ad intervalli di somministrazione adeguati, gli antagonisti del TNF dovrebbero portare ad un miglioramento significativo e documentabile entro 12 settimane Gli antagonisti del TNF rallentano la progressione radiologica nellAR: sino a quando le implicazione di tale rallentamento saranno chiare, le modificazioni radiologiche di per se non dovrebbero determinare una decisione clinica

90 WARNINGS Gli antagonisti del TNF non dovrebbero essere iniziati o dovrebbero essere sospesi Per serie infezioni In presenza di disordini demielinizzanti In pazienti con insufficienza cardiaca severa (NYHA III-IV) In pazienti con pancitopenia Tutti i pazienti devono essere valutati per TBC latente

91 Precautionary Statements La sicurezza del blocco di TNF non è nota nelle seguenti situazioni: Linfoma o altre neoplasie Infezioni croniche (compresi HBV, HCV, HIV) Durante gravidanza ed allattamento In caso di interventi chirurgici maggiori Quando si usano vaccini viventi attenuati

92 I farmaci anti-TNF disponibili in clinica ETANERCEPT (Enbrel ): proteina ricombinante di fusione tra FC e recettore solubile p75 di TNF- INFLIXIMAB (Remicade ): anticorpo monoclonale chimerico (uomo-topo) anti TNF- ADALIMUMAB (Humira ): anticorpo monoclonale completamente umanizzato anti TNF-

93 I farmaci anti-TNF disponibili in clinica ENBREL : 25 mg sottocute 2 volte alla settimana REMICADE: 3-5 mg /Kg in infusione venosa (2 ore) ogni 4-8 settimane (dopo una fase iniziale che prevede 3 somministrazioni a 0-2°-6° settimana) HUMIRA: 40 mg sottocute ogni 2 settimane

94 Un rapido invio allo specialista reumatologo è consigliato in caso di sospetto clinico di Artrite Reumatoide, che può essere supportato dalla presenza di uno di questi segni-sintomi >= 3 articolazioni tumefatte Coinvolgimento di MCF/MTF – squeeze test positivo Rigidità mattutina >= 30 minuti


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