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TUMORI RARI DELLETA PEDIATRICA Corso di aggiornamento Biologia, clinica e terapia delle malattie oncoematologiche pediatriche Bologna, 25 novembre 2004.

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1 TUMORI RARI DELLETA PEDIATRICA Corso di aggiornamento Biologia, clinica e terapia delle malattie oncoematologiche pediatriche Bologna, 25 novembre 2004

2 Malattia rarapatologia con prevalenza < 50 casi/ Neoplasie pediatriche (globalmente intese) Incidenza annuale complessiva circa 15 casi/ Neoplasie pediatriche = Malattie rare TUMORI RARI l nuovi casi/anno/ nel mondo l 14.4 nuovi casi/anno/ in Italia

3 A I E O P Centro Operativo Tassi di incidenza annuali delle neoplasie pediatriche per milione di soggetti di età 0-14 anni (Registro Tumori Infantili del Piemonte ) casi / anno / milione di bambini

4 TUMORI RARI Tumori rari pediatrici Neoplasie con incidenza < 2 casi / soggetti età pediatrica AIEOP Comitato Strategico di studio e ricerca sui tumori rari dal 2000

5 TUMORI A CELLULE GERMINALI EXTRACRANICI TUMORI PRIMITIVI DEL FEGATO RETINOBLASTOMA TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI CSSTUMORI RARI

6 TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI Progetto TREP costruzione di network nazionale dedicato a bambini affetti da tumori molto rari per : Raccogliere dati epidemiologici Produrre linee guida per diagnosi e trattamento Analizzare fattibilità ed efficacia linee guida Individuare esperti per i diversi tumori rari Diffondere conoscenza Oggetto Tumori maligni rari di tipo solido insorti in età pediatrica e non inclusi in Protocollo AIEOP Fine

7 - carcinomi nasofaringei carcinomi della tiroide carcinomi adrenocorticali tumori gonadici (testicolari e ovarici) non germinali feocromocitomi e paragangliomi tumori salivari tumori del timo neoplasie polmonari tumori della mammella carcinomi renali neoplasie pancreatiche carcinomi gastrointestinali carcinoidi tumori della cute TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI Progetto TREP

8 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI Gruppo di tumori complessi ed eterogenei istologia sede tumorale PROGNOSI età alla diagnosi

9 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI 1-3% neoplasie in pazienti di età pediatrica Distribuzione bimodale a due picchi dincidenza neonato – < 3 annipubertà localizzazione extragonadica (specie sacro-coccige) tumori del sacco vitellino assenza di seminomi localizzazione gonadica (specie ovaio) tumori misti seminomi circa 50% dei casi delletà pediatrica sono TERATOMI MATURI PURI, quindi benigni nelladulto, il TERATOMA MATURO ha invece caratteristiche maligne METASTASI N.B.

10 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI Sacco vitellino Cellula germinale primordiale IV settimanaV settimana Migrazione verso cresta genitale migrazione aberrante + evento carcinogenetico tumore germinale extragonadico Gonadi indifferenziate VI-VII settimana + Y (gene SRY) TESTICOLOOVAIO - Y tumore germinale gonadico SEDI DI MALATTIA

11 TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI SEDI DI MALATTIA encefalo15% collo2% mediastino3% retroperitoneo4% ovaio26% Trattourogenitale 2% pelvi1% sacro-coccige27% testicolo18% altre2% Casistica SIOP: revisione di 670 germ cell tumors Gobel, Haas et al.

12 Carcinoma embrionario TUMORI A CELLULE GERMINALI Differenziazione normale Differenziazione maligna Cellula germinale primordiale (totipotente) Cellula germinale indifferenziata (multipotente) Cellula germinale primitiva (unipotente) Seminoma, disgerminoma,germinoma trofoblasto embrionario Sacco vitellino coriocarcinoma Yolk sac tumor Teratoma immaturo (gr. 1-3) Teratoma maturo (gr.0) ISTOGENESI TUMORI RARI

13 TUMORI A CELLULE GERMINALI Anatomia-patologica WHO CLASSIFICATION A)Tumori di un solo tipo istologico - Seminoma/disgerminoma - carcinoma embrionario - Yolk sac tumor - teratoma: - maturo - immaturo - quota sarcomatosa/carcinomatosa - coriocarcinoma B) Tumori germinali misti -Carcinoma embrionario + teratoma m. o imm. -Yolk sac tumor + teratoma m. o imm. -Seminoma e teratoma -Seminoma e carcinoma embrinale -Coriocarcinoma e carcinoma embrionale -Coriocarcinoma e teratoma -Coriocarcinoma e seminoma

14 TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Anatomia-patologica Sistemi di grading Grading istologico teratomi ovarici (Norris) Grading istologico teratomi sacro-coccigei (Gonzales-Crussi) GRADO Tess. Immaturo Neuroepitelio 0 tess. maturi assente 1 + raro 2 ++ comune prominente Grado 0solo tess. Maturi Grado 1rari foci immaturi Grado 2 moderata quota immatura con qualche atipia Grado 3 grande quota immatura con numerose mitosi ed atipie si ritiene opportuno applicare il grading di immaturità a tutti i teratomi per evidenziare eventuali correlazioni con comportamento biologico N.B.

15 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI CITOGENETICA neonato – < 3 anni Pubertà/età adulta cromosoma 1 (del 1p 36) cromosoma 6 (6q) cromosoma 12 (i12p) Tumori a cellule germinali patologie rare patologie eterogenee Difficoltàdi individuazione di alterazioni genetiche e molecolari Obiettivi del protocollo AIEOP TCGM 2004 : valutazione tramite analisi retrospettiva e prospettica di eventuali alterazioni geni coinvolti nel ciclo cellulare ( attivatori e inibitori del ciclo cellulare) Ciclina D2, CDK2, CDK4 e CDK6 (attivatori) p16/INK4A, p15 INK4B, p18/INK4C, p27/kip1, p21/Waf1 (inibitori)

16 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI MARKERS TUMORALI (1) -fetoproteina (AFP) a1-glicoproteina secreta da cell. sacco vitellino, poi da epatociti emivita 5-7-giorni Sintesi viene inibita dopo la nascita Tasso plasmatico fino a normalizzarsi 8-12 mesi Possibili normalizzazioni anche fino ai 2 anni di vita Alterazione funzione epatica (epatiti virali o tossiche, colestasi post-anestesia, epatopatie) Atassia-teleangectasia, tirosinemia, emocromatosi N.B. -fetoproteina: range normali Prematuro134, ,444 Neonato48, ,718 2 sett33, ,503 2 sett.-1 mese9, ,610 2 mesi mesi mesi mesi46, mesi12,5 + 9,8 7 mesi9,7 + 7,1 8 mesi8,5 + 5,5

17 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI MARKERS TUMORALI (2) Gonadotropina corionica umana (HCG) Glicoproteina 2 catene: = ad altre basi ormonali (LH,TSH,FSH) antigenicamente specifica HCG Sintesi placentare (sinciziotrofoblasto) Emivita h Lattico deidrogenasi (LDH) Enzima glicolitico; aspecifico Nei seminomi/disgerminomi >> LDH isoenzima1 correlato massa tumorale

18 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI CLINICA I Segni e sintomi variabili in base a sede di localizzazione Testicolo tumefazione con accrescimento lento ed indolore,in genere monolaterale; idrocele; torsione testicolo N.B: testicoli ritenuti hanno tendenza > volte a trasformazione maligna Ovaio lungamente asintomatici; dolore addominale; tumefazione addominale; addome acuto da torsione ovarica o rottura.

19 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI CLINICA II Sacro-coccige tumefazione regione sacrale (sviluppo exopelvico); stipsi, vescica neurogena, idronefrosi, alterazioni neurologiche AAII (sviluppo endopelvico) Mediastino reperto casuale da Rx torace; compressione tracheobronchiale con tosse, dispnea

20 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI DIAGNOSI La diagnosi deve essere istologica Eccezione solo nei casi di tumori secernenti (markers >> ai valori normali) solo se: -rischio anestesiologico elevato -condizioni cliniche impongono CT durgenza

21 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI Valutazione iniziale Dosaggio markers: -feto, -HCG, LDH Ecografia + TC lesione primitiva Rx torace +/- TC torace T.testicolare: TC addome per linfonodi lombo-aortici T. sacro-coccigeo: scintigrafia ossea!! (possibili secondarismi ossei) se chirurgia iniziale senza valutazione iniziale eseguire al più presto markers ed es. strumentali Nelle femmine in età fertile: test di gravidanza !! N.B.

22 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI STADIAZIONE POG/CCG Ovaio Stadio I m. limitata allovaio e completamente asportata washing out negativo; non evidenza clinico/strumentale e istologica di estensione extraovarica. Negativizzazione markers Stadio II m. microscopica residua o positività linfonodale < 2cm. washingout negativo; markers + o - Stadio III interessamento linfonodale > 2 cm.; m. macroscopica residua o solo biopsia coinvolgimento per contiguità dei visceri (omento, intestino, vescica) washing out positivo; markers + o – Stadio IV metastasi a distanza, markers + o – Metastatico occulto: stadio I con markers + dopo chirurgia radicale Gliomatosis peritonei non altera lo stadio N.B.

23 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI STADIAZIONE POG/CCG Testicolo Stadio I: tumore limitato al testicolo e completamente rimosso tramite orchiectomia per via inguinotomica; marker negativi o normalizzati durante il decorso postoperatorio, secondo la loro emivita plasmatica; linfonodi retroperitoneali negativi all'imaging; esame istologico negativo per neoplasia nel tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di orchiectomia transcrotale; Stadio lI :orchiectomia eseguita per via trans-scrotale con rottura del tumore; malattia microscopica nello scroto o nel cordone spermatico; interessamento dei linfonodi retroperitoneali all'imaging (<2 cm); esame istologico positivo per neoplasia nel tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di orchiectomia transcrotale; marker positivi o negativi; Stadio III :interessamento dei linfonodi retroperitoneali > 2cm all'imaging; marker positivi o negativi; Stadio IV : presenza di metastasi a distanza; marker positivi o negativi. Metastatico occulto: stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo la chirurgia radicale.

24 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI STADIAZIONE POG/CCG Malattia extragonadica Stadio I: resezione microscopicamente completa del tumore con coccigectomia nel caso di tumore sacro-coccigeo; margini tumorali negativi; marker negativi o normalizzati secondo la loro emivita plasmatica Stadio lI : residui microscopici, linfonodi negativi, marker tumorali positivi o negativi; Stadio III : residuo macroscopico o solo biopsia diagnostica; linfonodi regionali positivi o negativi; marker positivi o negativi; Stadio IV: metastasi a distanza ; marker positivi o negativi; metastatico occulto: Stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo la chirurgia radicale. NB: Nella malattia extragonadica l'interessamento dei linfonodi regionali all'imaging o all'esame istologico, indipendentemente dall'entità dell'exeresi del tumore primitivo e degli stessi, assegna il caso allo Stadio III.

25 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI ITER TERAPEUTICO PROTOCOLLO AIEOP TCGM 2004 CHIRURGIA NON DEMOLITIVA Tumori inoperabili demblee = T. con estensione loco-regionale T. sacro-coccigei T. Mediastino T. metastatici Tumori operabili (= t.gonadici e/o localizzati) CHEMIOTERAPIA Radicale + negativizzazione Markers < 3 mesi Follow-up Residuo micro/macro Elevazione o non norm. markers CHIRURGIA SECONDARIA Exeresi residuo Exeresi organo iniziale (SEMPRE PER T. SACRO-COCCIGEI) Biopsia

26 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI CHIRURGIA INIZIALE Indicata per i tumori localizzati Exeresi DEVE essere RADICALE ma NON MUTILANTE Testicolo Orchiectomia con approccio esclusivamente inguinale, con precedente clampaggio del funicolo allanello inguinale interno. Ovaio Approccio il più conservativo possibile: ovariectomia + salpingectomia monolaterale; raccolta del liquido peritoneale o washing out; esplorazione completa di omento, cavità peritoneale, utero, ovaio controlaterale (+/- biopsia), linfonodi (+/- biopsia)

27 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI CHIRURGIA INIZIALE Sacro-coccige Accesso chirurgico posteriore o posteriore+addominale Obbligatorio asportare coccige in toto + valutazione linfonodi crurali o iliaci N.B. Dove non si sia proceduto ad asportazione del tumore primitivo allesordio al termine della CT si procederà SEMPRE ad asportazione della sede del tumore primitivo + coccigectomia

28 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI CHEMIOTERAPIA Introduzione dei sali di platino ha rivoluzionato prognosi TCG Numerosi studi randomizzati hanno dimostrato cisplatino più efficace del carboplatino Schemi più utilizzati: SFOPVIP (VP16,Ifo,CDDP) ;VBP (VBL,Bleo,CDDP) POG/CCGPEB (CDDP,VP16,Bleo) MAKEIPE (CDDP,VP16), PEI (CDDP,VP16,Ifo) UKCCSGJEB (Carbo, VP16,Bleo) INTPEB

29 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI CHEMIOTERAPIA Chemioterapia primaria se : _Impossibilità ad effettura chirurgia radicale _rischio di chirurgia demolitiva _Stadio IV di malattia (eccetto testicolo dove si raccomanda comunque la orchiectomia) PEB x 2 chirurgia tumore primitivorisposta +PEB x 2 progressione o risposta -terapia 2° linea

30 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI CHEMIOTERAPIA TesticoloOvaio Stadio I follow-up Stadio II PEB x3 Stadio III PEB x 4 +CH Stadio IV PEB x 4+CH Stadio I follow-up Stadio II PEB x3 Stadio III PEB x 3+CH Stadio IV PEB x 4+CH Malattia extragonadica Stadio I follow-up Stadio II PEB x4 Stadio III PEB x 4+CH Stadio IV PEB x 4+CH Chirurgia differita: asportazione completa residui o biopsie multiple +/- chirurgia metastasi Valutazione laboratoristica + strumentale: dopo 2 cicli, al termine CT, dopo CH N.B.

31 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI CHEMIOTERAPIA Trattamento di progressione o ricadute Recidive > 6 mesi da CT ICE x 3 + PBSCC Remissione completa ICE STOP Remissione parziale No risposta HD-CT Thiotepa+CPM+ reinfusione Recidive < 6 mesi da CT o progressioni in CT ICE x 3 + PBSCC HD-CT Thiotepa+CPM+ reinfusione HD-CT Thiotepa+CPM+ reinfusione

32 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI Follow-up I controlli che devono essere eseguiti in tutti i pazienti dopo il termine della terapia, sono riportati nel seguente schema,considerando come momento di inizio la data della diagnosi (compresi gli stadi I). annuale 4 mesi ogni mesi3ognimesiogni 2 EcotTACtRMN° tumore primitivo e/o metastasi annuale 4 mesiognimesi3ognimesiogni 2 Eco retroperitoneo e/oTAC annuale 4 mesiognimesi3 ogni 2RX torace annuale 4 mesi ogni ogni 2-3 mesiogni meseaFP/RHCG* annuale 4 mesiogni mesi 3ognimesiogni 2LDH annuale 4 mesiogni mesi3ognimesiogni 2EO 5° anno4° annoanno3°anno2°1* anno INDAGINI ~ solo per i pazienti con tumore secernente e/o con teratoma come componente del tumore. Nei casi non secernenti i marker andranno valutati ogni 6 mesi per i primi 2 anni, indi annualmente. ° la scelta di effettuare, oltre all'ecografia, la Tac o la Rmn è lasciata a discrezione di ogni centro responsabile, in caso di sospetti o dubbi posti dall'esame ecografico. ogni

33 TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI Prognosi Risultati Protocollo AIEOP TCG 91: 95 pazienti (91-98) : cicli CE (Carbo-eto) + IVA (ifo, VCR, Act-D (osservazione mediana 60 mesi) OS81,5% EFS71,4% INT Milano 20 anni 124 TCG schema PEB (minore n° cicli negli anni) Follow-up mediano 112 mesi OS 90% EFS84% MSKCC: 49 pz t.gonadici; 14 pz. T. extragonadici Regime con CDDP (follow-up mediano 38 mesi) DFS gonadici85% DFS extragonadici93% UKCCSG regime JEB EFS87%

34 TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI costituiscono circa 1,2-3% di tutte le neoplasie maligne dellinfanzia 90% sono di origine epiteliale (epatoblastoma-epatocarcinoma) 10% di origine mesenchimale tumori benigni sono generalmente di origine vascolare

35 TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI Epatoblastoma incidenza circa 0,5-1,5 casi / di popolazione pediatrica tumore del bambino piccolo: età media di diagnosi 16 mesi condizioni predisponenti: S. di Beckwith-Wiedemann, poliposi adenomatosa familiare possibili relazioni con: contraccezione orale materna, abuso di alcool durante la gravidanza trattamenti ormonali, prematurità e basso peso neonatale

36 TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI Epatocarcinoma 15-30% tumori maligni primitivi del fegato grande variabilità di incidenza nelle aree geografiche diverse (0,2 Inghilterra -2,1 Hong Kong/ soggetti pediatrici) picco di incidenza anni fattori favorenti: epatite B, cirrosi pre-esistente (tirosinemia, atresia vie biliari, galattosemia, deficit 1- antitripsina) elevazione a-fetoproteina 30-60%

37 ISTOLOGIA Origine epiteliale Epatoblastoma Carcinoma epatocellulare Origine mesenchimale Rabdomiosarcoma Sarcoma indifferenziato TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI

38 ISTOLOGIA Epatoblastoma fetale50% embrionale macrotrabecolare anaplastico misto epiteliale/mesenchimale TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI

39 TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI Condizioni predisponenti

40 ALTERAZIONI GENETICHE 1 - Perdita delleterozigosi: 11p, 1p, 1q 2 - Mutazioni del gene della ß-catenina 3 - Over-espressione del gene c-met che codifica per il recettore dellhepatocyte growth factor nelle cellule di epatoblastoma. TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI

41 TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI Clinica aumento circonferenza addominale, asintomatica dolore addominale (se massa voluminosa) alterazioni digestive Febbre Dolore Ittero Calo ponderale Anoressia Pubertà precoce (secrezione anomala di -HCG) epatocarcinoma

42 TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI Valutazione iniziale Dosaggio -fetoproteina Es. emocromocitometrico (trombocitosi!) Ecografia epatica TC addome Rx torace +/- TC torace Scintigrafia ossea

43 TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI Diagnosi Pz. > 6 mesi < 3 anni -fetoproteina Tumore intra-epatico Epatoblastoma Biopsia NON necessaria Pz. 3 anni Diagnosi istologica !! Difficoltà di interpretazione nel piccolo della -fetoproteina Esclusione di amartoma mesenchimale o emangioendotelioma Nel > 3 anni diagnosi differenziale con epatocarcinoma Lesione epatica con marker negativi deve essere sempre biopsiata

44 TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI

45 Stadiazione pre-operatoria PRETEXT I 3 sezioni vicine libere, 1 sezione coinvolta PRETEXT II 2 sezioni vicine libere, 2 sezioni coinvolte PRETEXT III 2 sezioni non confinanti libere, o solo una sezione libera, 3 sezioni sono coinvolte PRETEXT IV Nessuna sezione libera, tutte e 4 le sezioni coinvolte TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI PRE-Treatment EXTension of the disease estensione vena cava o vene sottoepatiche estensione sistema portale malattia intra addominale extraepatica metastasi a distanza V P E M

46 STANDARD RISK Il tumore interessa al massimo TRE sezioni epatiche (PRETEXT I,II,III) ed è interamente confinato al fegato VPEM - HIGH RISK 4 sezioni epatiche coinvolte (PRETEXT IV) e/o evidenza di malattia extraepatica (metastasi e/o malattia extraepatica addominale). VPEM + epatocarcinoma TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI

47 TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI Trattamento epatoblastoma SIOPEL 1PLADO SIOPEL 2 (SR/HR) CDDP SIOPEL 3PLADO vs CDDP1998- Paesi inclusi Argentina,Australia,Belgio, Brasile,Cile, Croazia, Cuba, Repubblica ceca, Danimarca, Egitto, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Ungheria, Irlanda Israele, Italia, Giappone Malesia, Olanda, Nuova Zelanda, Norvegia, Polonia, Portogallo, Slovenia, Sudafrica, Spagna, Svezia, Svizzera, Taiwan, Turchia, Inghilterra, Uruguay.

48 STANDARD RISK TRATTAMENTO CDDP RANDOMIZZAZIONERANDOMIZZAZIONE PLADO X 3 CDDP X 3 CHIRURGIA DIFFERITA PLADO X 2 CDDP X2 TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI

49 HIGH RISK TRATTAMENTO TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI CDDPCARBO DOXO CDDPCARBO DOXO RIVALUTAZIONE CDDP CARBO DOXO CDDP CARBO DOXO CARBO DOXO CDDP CHIRURGIA

50 TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI Prognosi SIOPEL 1PLADO x 6 OS 70% EFS 60% a 60 mesi SIOPEL 2SR CDDP x 6OS 91%EFS 89% a 60 mesi HR CARBODOXO/CDDPOS 53%EFS 48% POGCarbo/VCR/5-FUEFS 59% III st, 27% IV Progressi chirurgici ecografia intraoperatoria x noduli occulti esclusione vascolare epatica trapianto di fegato trapianto da donatore vivente (genitore AB0 compatibile) SIOPEL 1 (epatocarcinomi)OS 28% EFS 24% a 60 mesi

51 TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI Prospettive future SOCIÉTÉ INTERNATIONALE D'ONCOLOGIE PÉDIATRIQUE SIOP INTERNATIONAL SOCIETY OF PAEDIATRIC ONCOLOGY SIOPEL – 4 HB HR on High risk Hepatoblastoma Chirurgia o trapianto stop Chirurgia o trapianto CDDP/Doxo Carbo/doxo stop Carbo/doxo

52 RETINOBLASTOMA TUMORI RARI Tumore maligno che origina dagli elementi neuroepiteliali della retina Neoplasia intraoculare più frequente nella infanzia Congenito, anche se in genere non diagnosticato alla nascita Atteso nazionale 30 casi /anno Italia; 200 casi /anno USA 1/3 dei casi bilaterale 90% diagnosi in pazienti di età < 5 anni

53 RETINOBLASTOMA TUMORI RARI Forme sporadiche 60% Forme ereditarie 40% unilaterali unilaterali 15% bilaterali 25% RTB unifocalemultifocale

54 RETINOBLASTOMA TUMORI RARI Genetica Gene RB1: cromosoma 13q14 Gene recessivo: per sviluppo della neoplasia è necessaria la pedita dei 2 loci RB (LOH)

55 RETINOBLASTOMA TUMORI RARI Modello two hits 2° Forme sporadiche Forme ereditarie cellula retinica cellula germinale 1° RTB 2° tutte cellule RTB Rischio elevato di altre neoplasie (osteosarcomi)

56 RETINOBLASTOMA TUMORI RARI Clinica Leucocoria (occhio di gatto) Presente in > del 56% pazienti Strabismo (secondario alla perdità acuità visiva) Glaucoma, distacco retina Pseudouveite Infiammazione orbitaria (tipo cellulite orbitaria) Proptosi (in caso di diagnosi tardiva) Eterocromia

57 RETINOBLASTOMA TUMORI RARI Modalità di disseminazione Intraoculare Endofitica: diffusione lungo la superficie interna della retina Esofitica: diffusione lungo lo strato esterno della retina Extraoculare invasione nervo ottico e diffusione encefalo, spazi subaracnoidei disseminazione ematogena: osso, encefalo e altri organi diffusione linfatica (rara): linfonodi preauricolari, sottomandibolari Retinoblastoma trilaterale Interessamento ghiandola pineale (in genere forme ereditarie) Si associano in genere localizzazioni spinali

58 RETINOBLASTOMA TUMORI RARI Diagnosi Valutazione oftalmoscopica in anestesia generale Indagini per staging RTB Estensione intraoculare - oftalmoscopia - ecografia globo oculare Estensione orbitaria - Rx massiccio faciale - TC orbita Metastasi - PL + citologia - RMN encefalo - TC addome - Aspirato midollare - Scintigrafia ossea (se clinica)

59 RETINOBLASTOMA TUMORI RARI Stadiazione Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV Malattia intraoculare, uni o multifocale; estensione entro la lamina cribrosa Tumore orbitario, diffuso al nervo ottico margini di resezione liberi Metastasi intracraniche: liquor + o lesione encefalica Metastasi ematogene

60 RETINOBLASTOMA TUMORI RARI Stadiazione Reese-Ellsworth - RTB intraoculare Gruppo I molto favorevole Gruppo II favorevole Gruppo III dubbio Gruppo IV sfavorevole Gruppo V molto sfavorevole Tumore solitarioi o multiplo < 4 dischi diametro allequatore o dietro Tumore solitarioi o multiplo 4-10 dischi diametro dietro allequatore Tumore anteriore allequatore Tumore unico > 10 dischi diametro dietro lequatore Tumori multipli alcuni > 10 dischi diametro Tumore che si estende anteriormente ora serrata Tumori massivi che coinvolgono più della metà retina Disseminazione nel vitreo 1disco ottico = 1,5 mm.

61 RETINOBLASTOMA TUMORI RARI Iter terapeutico

62 RETINOBLASTOMA TUMORI RARI Opzioni terapeutiche Chirurgia enucleazione Radioterapia Radioterapia esterna (EBRT) Radioterapia interna o intracavitaria Crioterapia e termoterapia Fotocoagulazione Chemioterapia Carboplatino, Etoposide, Vincristina Ara-C, Methtrexate i.t.

63 RETINOBLASTOMA TUMORI RARI Prognosi OS a 5 anni % (stadi I-V) Successo del trattamento eradicazione della malattia mantenimento funzione visiva (dipendente da sede e dimensione lesione iniziale) Guarigione in riferimento30-90% conservazione funzione visiva Rischio 2° neoplasia maligna nei casi ereditari: 300 volte per sarcomi ossei e tess. molli 100 volte per melanoma maligno 24 volte per tumore cerebrale Eng C. et al Ophtalmology


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