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Introduzione alla modellistica del potenziale dazione cardiaco Stefano Severi C 3 MIG 11dicembre 2008.

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1 Introduzione alla modellistica del potenziale dazione cardiaco Stefano Severi C 3 MIG 11dicembre 2008

2 Outline Markolab Modello iconico Review storica Modello – simulatore – utilizzo Rivedere presentazioni

3 Cosè un modello Modello = rappresentazione di un sistema reale Tipi di modelli –Fisico –Iconico –… –Matematico

4 FIMH 2007 Excitation – Contraction Coupling (ECC) ECC: The processes that start when the cell membrane is depolarized, ending when the cell contracts

5 Ca Na H 2Na H Cyt ATP Sarcolemma I Ca Ca 3Na SR RyR 3Na Ca T-Tubule Na Ca NCX ATP 2K ATP PLB AP (E m ) [Ca] i Contraction 3Na 2K ATP by D.M. Bers

6 Ca Na H 2Na H Cyt Ca RyR T-Tubule 3Na Ca Na Sarcolemma NCX AP (E m ) [Ca] i Contraction ATP NCX Na 3Na Na 3Na 2K ATP PLB I Ca SR by D.M. Bers Ca Na Ca

7 RyR 3Na Ca T-Tubule NCX Na 2K ATP NCX ATP Sarcolemma 3Na Na ATP PLB AP (E m ) [Ca] i Contraction 3Na 2K ATP Ca Na H 2Na H Cyt I Ca SR by D.M. Bers Ca Na Ca

8 Cosè un modello Modello = rappresentazione di un sistema reale Tipi di modelli –Fisico –Iconico –… –Matematico

9 Modello matematico Grandezze che descrivono il comportamento del sistema Insieme delle relazioni matematiche che legano fra loro tali grandezze e ne descrivono levoluzione nel tempo –Il modello è sempre una (povera!) approssimazione della realtà –Gli aspetti da includere nel modello vanno scelti in base allobiettivo che ci si pone –Things should be made as simple as possible, but not any simpler. Albert Einstein

10 A cosa serve un modello fare ipotesi, definire, esplorare, capire, simulare, predire, progettare o comunicare qualche aspetto del sistema reale I modelli solitamente sono più facili da studiare rispetto al sistema a cui si riferiscono. E' più facile implementare cambiamenti nella struttura di un modello, ed è più facile isolare, uno dei suoi componenti. Integrare dati sperimentali che si possono ottenere solo separatamente Il modello è trasparente

11 Evoluzione dei modelli di AP ventricolare (Noble and Rudy 2001) 1952: Hodgkin and Huxley model 1960: FitzHugh-Noble models: energy conservation during the plateau 1975: McAllister-Noble-Tsien model: the I f /I K2 controversy 1977: Beeler-Reuter model of the ventricular action potential 1985: DiFrancesco-Noble model, pumps and exchangers 1987: Hilgemann-Noble model, Ca 2+ balance : Luo-Rudy models of the ventricular cell: pathology, heterogeneity and genetic abnormalities

12 Denis Noble

13 Evoluzione dei modelli di AP ventricolare (Noble and Rudy 2001) 1952: Hodgkin and Huxley model 1960: FitzHugh-Noble models: energy conservation during the plateau 1975: McAllister-Noble-Tsien model: the I f /I K2 controversy 1977: Beeler-Reuter model of the ventricular action potential 1985: DiFrancesco-Noble model, pumps and exchangers 1987: Hilgemann-Noble model, Ca 2+ balance : Luo-Rudy models of the ventricular cell: pathology, heterogeneity and genetic abnormalities

14 Evoluzione dei modelli di AP ventricolare Early cardiac cell models (first generation) 1989 Detailed cardiac cell models (second generation) Luo-Rudy …

15 Second-generation models Markov models Species-specificity Human models Local control Mutations… Heterogeneity …

16 Il modello di Hodgkin-Huxley

17

18 Ionic current: Ionic conductances:

19 Il modello di Hodgkin-Huxley

20

21 Gates di attivazione/inattivazione Diversa velocità ( )

22 Il modello di Hodgkin-Huxley AP generation Conduction Refractory period …

23 1960: FitzHugh-Noble models

24 1960: FitzHugh-Noble i primi modelli di AP cardiaco Novità –I K1 e I K Scopo –Riprodurre il plateau dellAP cardiaco Successi –plateau Limiti –I Na unica corrente depolarizzante

25 AP modeling Troponin Sarcoplasmic Reticulum Calsequestrin SS Calmodulin I UP I Leak I rel I CaL I Xfer I PCa I NaCa I NaK I Na I bNa I bCa I Kr I Ks I K1 I pK I to [Ca 2+ ] SR [Ca 2+ ] SS [Ca 2+ ] i [Na + ] i [K + ] i I stim

26 Modelli markoviani One astounding aspect of the Hodgkin–Huxley K+ channel model is the correspondence between the four hypothetical activation gates, n, and the four a-subunits that form the tetrameric channel. Each subunit contains a voltage sensor, and all four sensors must be in the activated position for the channel to open. Therefore, each activation gate can be thought of as simulating the activation of an individual subunit. Of course, the channel structure and the correspondence between abstract model gates and movement of voltage sensors of the channel protein were completely unknown to Hodgkin and Huxley when they constructed their model. Molti aspetti della cinetica del canali ionici non sono rappresentabili mediante lo schema HH (e.g. inattivazione I na ) Necessità di legare lo stato fisico del canale alla sua descrizione matematica

27 Modelli markoviani Markov-type models are based on the assumption that transitions between channel states depend on the present conformation of the channel, but not on previous behavior.

28 Modelli markoviani

29 1. Genetic Mutation SCN5A Clancy & Rudy Nature, 1999 Circulation, AP Model 6. Cardiac Arrhtythmias 2. I Na functional alterations Genotype-Phenotype 5. Cardiac AP & Heterogeneity 3. I Na Model

30 Modelli deterministici vs stocastici Il singolo canale viene solitamente descritto in termini stocastici, con una probabilità di apertura ed una corrente di tipo on off I modelli markoviani sono invece deterministici, la P(O) rappresenta in realtà la frazione di canali che in un dato istante sono nello stato aperto Si può invece implementare la descrizione di n-mila canali stocastici ed ottenere la corrente totale dalla somma dei singoli contributi discreti

31 MarkoLab

32 Modelli matematici Simulatori numerici Implementazione delle equazioni in un linguaggio di programmazione Integrazione numerica delle equazioni differenziali Necessità di standardizzazione, database condivisi di modelli etc COR (Cellular Open Resource)


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