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Adriana Franzese Università Federico II, Napoli Corso di aggiornamento in diabetologia pediatrica, San Raffaele, Milano, 14 marzo 2009. La terapia insulinica.

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1 Adriana Franzese Università Federico II, Napoli Corso di aggiornamento in diabetologia pediatrica, San Raffaele, Milano, 14 marzo La terapia insulinica multiiniettiva

2 .. sebbene non molto frequente alla umana specie, è oltremodo sorprendente, per il fenomeno che in essa si effettua del disciogliersi in urine le carni e le membra dellorganismo … Areteo di Cappadocia 30 a.D. 1921: viene scoperta linsulina Frederick Banting e Charles Best

3 Inizi della terapia insulinica (Iletin) 1922 Insulina regolare prima di ciascun pasto principale ed una iniezione alle ore 1:00 Inizi della terapia mono-bisomministrazione Hagedorn insulina Ritardata (protamina di pesce) 1936 Scott e Fischer: insulina con zinco più stabile 1946: introduzione della Neutral Protamine Hagedorn (NPH)

4 UNIVERSITA DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA DIABETOLOGIA PEDIATRICA 1955 sequenza della struttura insulinica

5 1960 …lincidenza di retinopatia dopo 15 anni di malattia nei pz trattati con 3 o 4 iniezioni di R prima del 1935 è del 9% mentre è del 61% in quelli diagnosticati dopo il 1935 e trattati con 1 o 2 iniezioni di intermedia. Johnsson S. Diabetes 1960: 9: 1 - 8

6 Le tappe successive.. MC 1973 insulina estrattiva monocomponente (MC) 1979 insulina umana biosintetica da DNA ricombinante Actr -Humulin) 1982 insulina umana biosintetica in commercio (Actr -Humulin) 1992 sintesi analogo rapido dellinsulina da DNA ricombinante Humalog ° analogo rapido dellinsulina in commercio (Humalog) 1999 sintesi analogo lento dellinsulina da DNA ricombinante (Novorapid) ° analogo rapido dellinsulina in commercio (Novorapid) (Lantus) ° analogo lento dellinsulina in commercio (Lantus) (Apidra) ° analogo rapido insulina Glulisina (Apidra) (Levemir) ° analogo lento dellinsulina in commercio (Levemir)

7 ADA GOALS FOR GLYCEMIC CONTROL 7.5 < 8< 7.5< * * * < 180 HbA1c% 0-6 years6-12 years years Adults Preprandial plasma glucose mg/dl Bedtime mg/dl Peak postprandial plasma glucose mg/dl ADA. Diabetes Care 2005; 28 (suppl 1): S4-S36 *Linee Guida SIEDP 2005

8 Fabbisogno insulinico Cambia con letà Unità/kg/die

9 La vecchia terapia convenzionale: 2 dosi giornaliere R+I/R+I UNIVERSITA DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA DIABETOLOGIA PEDIATRICA

10 Schema insulinico frequente nelladolescente 4 dosi giornaliere Ultima dose: Intermedia UNIVERSITA DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA DIABETOLOGIA PEDIATRICA

11 Insuline di sintesi DISTINGUIAMO: INSULINA UMANA: Rapida o regolare Intermedia ANALOGHI: Ultrarapida Ultralenta / basale Oggi tutte le insuline sono di sintesi in Europa: no immunogenicità e reazioni allergiche delle vecchie preparazioni suine e bovine.

12 Insuline in commercio ad azione rapida/ultrarapida Tipo di azione NomeInizioPiccoDurata Analogo Rapido (Ultrarapida) NovorapidHumalogApidra da 0.15 a ore 3-5ore Rapida Umana Regolare (Actrapid) Humulin R ore 5-8 ore UNIVERSITA DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA DIABETOLOGIA PEDIATRICA

13 Limiti dellinsulina umana regolare lento inizio dazione dopo somministrazione s.c. somministrazione minuti prima del pasto rischio di ipoglicemia se il pasto è ritardato copertura non adeguata del picco iperglicemico post-prandiale titolazione efficace in base ai carboidrati assunti Effetti della durata dazione prolungata: ipoglicemia post-prandiale tardiva ipoglicemia notturna Bolli B. et al., New Engl. J. Med. 1984; 310:

14 Insulina Umana Farmacodinamica insulina Sangue Capillare Sottocute esamero dimero monomero Linsulina umana regolare polimerizza in forma di dimeri o esameri nel sito di iniezione. Lassorbimento s.c. deve avvenire in forma monomerica: la polimerizzazione determina il ritardo nellinizio dazione.

15 Analoghi di insulina ad azione ultrarapida Vanno somministrati in concomitanza del pasto, subito prima o anche subito dopo, iniziano ad agire in pochi minuti, raggiungono il picco dopo 1 ora, cessano di funzionare dopo 3-5 ore

16 Modifica sequenza catena B

17 Analogo Rapido dellInsulina Farmacodinamicainsulina Capillare Sottocute monomero Il cambio di posizione di uno o più aminoacidi rende le molecole di insulina elettricamente repulsive tra di loro, per cui rimangono in forma monomerica dopo iniezione

18 Possibilità di somministrazione immediatamente pre-prandiale L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period. Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002 Prevenzione picco iperglicemico post-prandiale Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro to children and adolesctents with diabetes. Eur J Pediatr 156: ; 1997 Maneggevolezza in malattie intercorrenti Migliore se utilizzo microinfusore Riduzione ipoglicemie notturne Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight. Diabetes Care Jan;22(1): vantaggi Possibilità di somministrazione post-prandiale (utile nellinfanzia)

19 Possibilità di somministrazione immediatamente pre-prandiale L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period. Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002 Prevenzione picco iperglicemico post-prandiale Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro to children and adolesctents with diabetes. Eur J Pediatr 156: ; 1997 Maneggevolezza in malattie intercorrenti Migliore se utilizzo microinfusore Riduzione ipoglicemie notturne Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight. Diabetes Care Jan;22(1): vantaggi Possibilità di somministrazione post-prandiale (utile nellinfanzia) Ridotta durata svantaggi Impossibilità di spuntini Necessità di basale ottimale Costo

20 Analoghi rapidi linee guida ISPAD 2007 Lispro (Humalog) ed Aspart (Novorapid) comportano una significativa riduzione degli episodi ipoglicemici, stimata pari a 0.2 episodi per paziente (Cochrane Review). Questa differenza è confermata per gli adolescenti ma non per letà pre-pubere In caso di ipoglicemia grave, tale differenza è di 46.1 vs 26.8 a favore degli analoghi, ma non è confermata per adolescenti e bambini Pediatrics 2001;108:1175; Horm Res 2004;62:265; Diabetes Care 1999:22:784; Pediatrics 1997:100:968; Clin Ther 2002;24:629; Diabet Med 2004:21:769; Diabet Med 2000:17:762; Diabet Med 2001;18:654

21 Sia linsulina regolare che lanalogo rapido possono essere somministrate endovena. Il loro effetto è sovrapponibile ma lanalogo rapido costa di più. Si consiglia (?) lutilizzo della rapida in corso di: 1. Chetoacidosi diabetica 2. Interventi chirurgici

22 Cochrane review 2006 LHbA1c nei soggetti in terapia con analoghi rapidi dellinsulina è 0.1% inferiore rispetto a quelli senza analoghi. Tale differenza diventa di 0.2% in caso di microinfusore. MA in bambini ed adolescenti, lHbA1c non migliora con gli analoghi. Ford-Adams ME et al. Diabet Med 2003;20:656; Deeb LC et al. Pediatrics 2001;108:1175; Tubiana-Rufi N et al. Horm Res 2004;62:265; Tupola S et al. Diabet Med 2001;18:654; Holcombe JH et al. Clin Ther 2002;24:629

23 4:0016:0020:0024:004:00 8:00 12:008:00 E per linsulinizzazione basale?Insulina ai pasti

24 Insuline in commercio ad azione lenta Tipo di azione NomeInizioPiccoDurata Intermedia Humulin I ore 8-14 ore Analogo ultralento Levemir ore ore Analogo ultralento Lantus2-4nessuno 24 ore UNIVERSITA DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA DIABETOLOGIA PEDIATRICA

25 Insuline basali: le scelte Principio attivoNome commerciale GlargineLantus ® DetemirLevemir ® Insulina NPHHumulin I ®

26 Insulina intermedia NPH Non mima la secrezione basale di insulina: Assorbimento variabile Picco pronunciato Durata di ore Richiede 2 somministrazioni/die per provvedere alla copertura dellinsulina basale delle 24 ore Necessità di risospensione Ipoglicemie diurne e notturne Vantaggi: miscelabile con rapida ed ultrarapida 1. Chan JL et al. Mayo Clin Proc. 2003;78: Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; Bergenstal RM et al. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology WB Saunders Co.; 2001:

27 Linsulina NPH mostra elevata variabilità intraindividuale Linadeguata sospensione di insulina NPH è un fenomeno comune Alterata miscelazione causa scarso controllo della patologia diabetica Linsulina NPH deve essere capovolta almeno 20 volte

28 pH acido Assorbimentostabile pH neutro Elimina 1 residuo Gly (cat. A) Aggiunta di 2 residui Arg (cat. B)

29 vantaggi Glargina Utilizzo con la penna Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Pieber TR Long acting insulin analogues: can they provide a basal insulin level? J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12 Suppl 3: Ridotto rischio di ipoglicemie Mohn A, Strang S, Wernicke-Panten K, Lang AM, Edge JA, Dunger DB. Nocturnal glucose control and free insulin levels in children with type 1 diabetes by use of the long-acting insulin HOE 901 as part of a three-injection regimen. Diabetes Care Apr;23(4): Maggiore flessibilità dello stile di vita Bradley C, Speight J Patient perceptions of diabetes and diabetes therapy: assessing quality of life. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:64-9. Riduzione delleffetto alba Bolli G Clinical strategies for controlling peaks and valleys: type 1 diabetes. Int J Clin Pract Suppl Jul;(129):65-74.

30 Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Ridotto rischio di ipoglicemie Glargina Maggiore flessibilità dello stile di vita Riduzione delleffetto alba Utilizzo con la penna svantaggi Impossibile miscelazione con altre insuline (?) Dolorabilità in sede di iniezione (6% vs 0.8% dellNPH) Effetto su retinopatia proliferante (?) Aumentata affinità per i recettori dellIGF1 (?) Micropolicistosi ovarica (?) Effetto tramonto Off-label <6 anni (?)

31 Metabolismo e mitogenicità Recettore per linsulina Tirosin-kinasi del recettore per linsulina Trasmissione del segnale a livello citoplasmatico Effetti sulla mitogenicità Effetti sul metabolismo

32 Potenza metabolica ed affinità per il recettore dellinsulina Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999 Insulina umana Aspart Lispro Glargine Detemir Affinità per il recettore Potenza metabolica = ± 2 82 ± 3 60 ± 3 ca 27ca 18–46 86 ± 3 84 ± 6 92 ± 6

33 Affinità per il recettore di IGF-I Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999 Affinità IGF-1 R Potenza mitogenetica (callule Saos/B10) = ± ± ± ± 1 58 ± ± ± 13 ca 11 Insulina umana Aspart Lispro Glargine Detemir

34 Glargine - linee guida Durata: 24 ore, sebbene dopo la 20a ora si osserva una riduzione dellefficacia Può essere somministrata prima di colazione, di cena o al bed time con efficacia uguale, ma la somministrazione prima di colazione può ovviare alla persistenza di eventuali ipoglicemie notturne (studio su adulti). Hamann A Diabetes Care 2003; 26: 1738

35 Eliminazione residuo di Thr e aggiunta di una catena di acido miristico (cat. B)

36 HSA: human serum albumin Distribution Absorption Receptor interaction HSA Pen HSA Capillary HSA IR Detemir legata 98% proteine plasmatiche Il legame con lalbumina non interferisce con la farmacocinetica di altri farmaci almeno a concentrazioni terapeutiche.

37 vantaggi DETEMIR Utilizzo con la penna Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Ridotto rischio di ipoglicemie Maggiore flessibilità dello stile di vita Riduzione delleffetto alba

38 Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Ridotto rischio di ipoglicemie Maggiore flessibilità dello stile di vita Riduzione delleffetto alba Utilizzo con la penna svantaggi Difficile (ma possibile) miscelazione con altre insuline Apparente aumento del fabbisogno basale (0.4U/kg) ma senza aumento del BMI!! Bi-somministrazione per ovviare alleffetto tramonto? DETEMIR Off-label < 6 anni

39 Detemir - linee guida Efficace negli adulti dalla 6a alla 23a ora dopo la mono-somministrazione giornaliera. In età pediatrica, e consigliabile la bi- somministrazione. In bambini ed adolescenti, è dimostrato un incremento ponderale inferiore rispetto alla insulina NPH (studi in corso verso Glargine). Robertson KJ Diabet Med 2007; 24:27

40 NPH insulin Glargine Detemir Dose at each injection: 0.4 U/kg, thigh Clamp 1Clamp 2Clamp 3Clamp 4 GIR mg/(kgmin) Time (hours) Time (hours) Time (hours) Patient 1Patient 2Patient 3 Profili di infusione di glucosio seguenti a 4 iniezioni non consecutive di identiche dosi (0.4U/kg, sulla coscia) in tre soggetti Limiti nel profilo di azione dellinsulina basale

41 Rispetto allinsulina intermedia, sia Glargine e Detemir conferiscono una maggior stabilità al controllo glicemico giornaliero, con la Detemir che mostra la minor variabilità intraindividuale. In entrambi i casi, i risultati principali non sono in termini di riduzione dellHbA1c bensì del numero di ipoglicemie. Il loro effetto è maggiormente prevedibile rispetto allinsulina NPH. Queste insuline non sono licenziate al di sotto dei 6 anni. Tuttavia esistono dati sperimentali sul loro utilizzo anche al di sotto di questo limite. Nella terapia Basal-Bolus, devono costituire il 40%- 60% del fabbisogno insulinico giornaliero.

42 Humalog NPL: analogo rapido protaminato Inizio dazione: 1-4 ore Picco dazione: 6 ore Durata dazione: fino a 15 ore Miscelabile con Humalog

43 Ma esiste una miscela già pronta di: Analogo rapido Insulina lenta

44 Pre-miscelate – Linee Guida Dati sulluso esclusivo di premiscelate con R e NPH, dimostrano un peggior controllo glicemico rispetto alla sommistrazione con miscele estemporanee. Disponibili insuline pre-miscelate con analoghi rapidi ed insulina NPH. Sebbene i dati sul loro utilizzo siano praticamente assenti, si ritiene che tali insuline siano vincolanti e meno gestibili in pediatria.

45 Tempo: ore Mix 50Humalog Mix 25Humalog flaconi, cartucce flaconi, cartucce, penne pre-riempite

46 PENNE PRE-RIEMPITE (USA E GETTA)

47 PENNE PER CARTUCCE Anche con la mezza unità

48 Maggiore praticità Maggiore riservatezza e discrezione Non necessario frigorifero Aghi più corti Utilizzo delle penne per la somministrazione di insulina PRO CONTRO Difficoltà di cambiare il dosaggio Impossibilità verifica erogazione

49 NEJM 2007 Oct 25;357(17):1759

50 Schema a 3 iniezioni Colazione 20% di R o ultra-R 25% intermedia Pranzo 20% di R Cena 20% di R o ultra-R 15% intermedia Schema a 4 iniezioni Mattino 10-15% di R o ultra-R Pranzo 20-30% di R o ultra R Sera 15-20% di R o ultra-R Bed time 40-60% basale

51 Età di prescrivibilità NOVORAPID HUMALOG / HUMALOG NPL / HUMALOG MIX LANTUS, LEVEMIR, APIDRA NOVOMIX 50 NOVOMIX 70 NOVOMIX 30

52 Piano terapeutico Humalog / Humalog NPLNO AspartNO ApidraNO HumalogMIX, NovoMIXNO LevemirSI LevemirSI LantusSI LantusSI

53 prontuario SSN 21/04/2008 APIDRA: 3.3 euro/ml HUMALOG: 3.5 euro/ml NOVORAPID: 3.5 euro/ml HUMALOG NPL: 3.5 euro/ml LANTUS: 5.5 euro/ml LEVEMIR: 5.5 euro/ml HUMULIN R: 2.2 euro/ml HUMULIN I: 2.2 euro/ml

54

55 Grazie per lattenzione


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