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Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni Francesco Maria Primiero Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologiche Sapienza.

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1 Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni Francesco Maria Primiero Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologiche Sapienza Università di Roma Ospedale San Pietro Fatebenefratelli, Roma

2 10 giugno 1957: la FDA approva la commercializzazione di Enovid per irregolarità mestruali, comprendenti amenorrea, dismenorrea, menorragia, endometriosi, infertilità (the Rock rebound effect). F.M. Primiero, 2012

3 1960: la FDA approva la commercializzazione di Enovid con indicazione contraccettiva. F.M. Primiero, 2012

4 Levoluzione chimica dei progestinici F.M. Primiero, 2012 Charles R. Darwin,

5 Levonorgestrel Spirolactone PregnanesEstranes Gonanes Norpregnanes Nomegestrol ac. Nestorone Chlormadinone ac. Cyproterone ac. Trimegestone Norethisterone Ethinodiol d.Lynestrenol Dienogest Norgestrel Norgestimate Desogestrel Gestodene Drospirenone C21 derivatives 19 Nor derivatives Norgestrienone Megestrolo ac. Medrogestone ProgesteroneDydrogesterone Medroxyprogesterone ac.

6 Levonorgestrel Spirolactone PregnanesEstranes Gonanes Norpregnanes Nomegestrol ac. Nestorone Chlormadinone ac. Cyproterone ac. Trimegestone Norethisterone Ethinodiol d.Lynestrenol Dienogest Norgestrel Norgestimate Desogestrel Gestodene Drospirenone C21 derivatives 19 Nor derivatives Norgestrienone Megestrolo ac. Medrogestone ProgesteroneDydrogesterone Medroxyprogesterone ac.

7 Levonorgestrel Spirolactone PregnanesEstranes Gonanes Norpregnanes Nomegestrol ac. Nestorone Chlormadinone ac. Cyproterone ac. Trimegestone Norethisterone Ethinodiol d.Lynestrenol Dienogest Norgestrel Norgestimate Desogestrel Gestodene Drospirenone C21 derivatives 19 Nor derivatives Norgestrienone Megestrolo ac. Medrogestone ProgesteroneDydrogesterone Medroxyprogesterone ac.

8 Levonorgestrel Spirolactone PregnanesEstranes Gonanes Norpregnanes Nomegestrol ac. Nestorone Medroxyprogesterone ac. Chlormadinone ac. Cyproterone ac. Trimegestone Norethisterone Ethinodiol d.Lynestrenol Dienogest Norgestrel Norgestimate Desogestrel Gestodene Drospirenone C21 derivatives 19 Nor derivatives Norgestrienone Megestrolo ac. Medrogestone ProgesteroneDydrogesterone

9 Levonorgestrel Spirolactone PregnanesEstranes Gonanes Norpregnanes Nomegestrol ac. Nestorone Medroxyprogesterone ac. Chlormadinone ac. Cyproterone ac. Trimegestone Norethisterone Ethinodiol d.Lynestrenol Dienogest Norgestrel Norgestimate Desogestrel Gestodene Drospirenone C21 derivatives 19 Nor derivatives Norgestrienone Megestrolo ac. Medrogestone ProgesteroneDydrogesterone

10 Levonorgestrel Spirolactone PregnanesEstranes Gonanes Norpregnanes Nomegestrol ac. Nestorone MAP Chlormadinone ac. Cyproterone ac. Trimegestone Norethisterone Ethinodiol diac.Lynestrenol Dienogest Norgestrel Norgestimate Desogestrel Gestodene Drospirenone C21 derivatives 19 Nor derivatives Norgestrienone Megestrolo ac. Medrogestone ProgesteroneDydrogesterone

11 Levonorgestrel Spirolactone PregnanesEstranes Gonanes Norpregnanes Nomegestrol ac. Nestorone MAP Chlormadinone ac. Cyproterone ac. Trimegestone Norethisterone Ethinodiol diac.Lynestrenol Dienogest Norgestrel Norgestimate Desogestrel Gestodene Drospirenone C21 derivatives 19 Nor derivatives Norgestrienone Megestrolo ac. Medrogestone ProgesteroneDydrogesterone

12 F.M. Primiero, 2012 Progestins Anti- estrogenic EstrogenicAndrogenicAnti-androgenicGlucocorticoidAnti-mineralocorticoid Chlormadinone acetate Cyproterone acetate Dienogest +/ Drospirenone Etonogestrel (3- keto-desogestrel) Gestodene +-+-+/-+ Levonorgestrel Medroxyprogeste rone acetate +-+/--+- Nomegestrol acetate +--+/--- Noresthisterone Norgestimate Progesterone +--+/-++ Profilo farmacologico dei progestinici

13 Ciproterone acetato DienogestDrospirenoneClormadinone acetato Progesterone Attività antiandrogenica relativa di diversi progestinici Valutata col test di Hershberger (rodent seminal vesicle hypertrophy test) F.M. Primiero, 2012

14 SpironolactoneProgesteroneDrospirenoneGestodene Attività antimineralcorticoide relativa di diversi progestinici Losert et al, 1985 F.M. Primiero, 2012

15 Ulteriori parametri di caratterizzazione del progestinico Emivita Interazione con le proteine vettrici Sensibilità agli enzimi catabolici MOID (minimal ovulation inhibiting dose) Isterotropismo

16 Emivita di diversi progestinici

17 Emivita del drospirenone e farmacocinetica interciclica Days DRSP level 3 extra days of DRSP Cycle 2 28-day presence Cycle 1 Extends into the 4-day HFI 1. Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:256–64 DRSP T/2 = 30.9 – 32.5 hrs 1 F.M. Primiero, 2012

18 Interazione dei progestinici con le proteine vettrici Effetti sulla sintesi epatica Affinità di legame

19 Oettel. Drugs of Today 1995; 31: 499–516; Dati in archivio NET LNG NET Ac GSD DSG CPA DRSP NGS CMA DNG Indice uterotropico Attività uterotropica di diversi progestinici F.M. Primiero, 2012

20 Variazione mediana nella MBL – dati pooled –400 –350 –300 –250 –200 –150 –100 –50 0 E2V/DNGPlacebo –343 mL –62 mL Variazione mediana dell MBL (mL) P<0.0001

21 Range of half-lives of elimination for norethisterone Half-life (h) (After Fotherby K, 1985)) Number of subjects

22 Number of subjects Range of bioavailability (area under the serum concentration – time curve) for norethisterone

23 ProgestinicoDose minima inibente lovulazione mg/die p.o. Progesterone300 Didrogesterone>30 Medrogestone10 Medrossiprogesterone acetato 10 Clormadinone acetato2 Ciproterone acetato1 Noretisterone0.5 Noretisterone acetato0.5 Linestrenolo2.0 Etinodiolo diacetato2.0 Levonorgestrel0.05 Desogestrel0.06 Gestodene0.03 Norgestimate0.2 Dienogest1.0 Drospirenone2.0 Promegestone0.5 Nomegestrolo acetato5.0 Trimegestone0.5 Il concetto di minima dose inibente stabilmente lovulazione

24 EP e tipo di estrogeno Etinilestradiolo (EE) Estradiolo valerato (E 2 V) Estradiolo (E 2 ) Estrogeni naturali Estrogeno di sintesi

25 Estradiolo Etinilestradiolo

26 Media 1– Ciclo E 2 V/DNTG ® EE/LNG Donne con assenza di emorragia da sospensione (%) P< per ogni ciclo E2V/DNG:Assenza di emorragia da sospensione Ahrendt et al, 2009 F.M. Primiero, 2012

27 E2/NOMAC: Assenza di emorragia da sospensione Ahrendt et al, 2009 F.M. Primiero, % 21% 9% 22% 5% Bleeding frequency

28 La pillola come strumento di evoluzione Riproduzione incessanteOvulazione incessante Pillola, ovvero la gravidanza fittizia F.M. Primiero, 2012

29 Risk of death among ever and never users of OCs* Hannaford PC et al, 2010 Cause of deathAdjusted RR95% CI All causes – 0.93 All cancers – 0.93 All circulatory dis – 0.96 All digestive dis – 1.27 Violence (suicide) – 2.18 All other dis – 0.97 * women observed for up to 39 years and more than wy; more than 4600 deaths. F.M. Primiero, 2012

30 Hannaford PC et al, 2010 CancerAdjusted RR95% CI Endometrium – 0.88 Ovary – 0.72 Main gynaecol – 0.82 CNS - pituitary – 1.50 Site unknown – 1.15 Other cancers – 1.00 * women observed for up to 39 years and more than wy; more than 4600 deaths. Risk of death among ever and never users of OCs* F.M. Primiero, 2012

31 Hannaford PC et al, 2010 CancerAdjusted RR95% CI Colon/rectum – 0.83 Gallbladder/liver – 1.39 Lung – 1.53 Melanoma – 1.61 Breast – 1.08 Invasive cervix – 2.44 * women observed for up to 39 years and more than wy; more than 4600 deaths. Risk of death among ever and never users of OCs* F.M. Primiero, 2012

32 Hannaford PC et al, 2010 Circulatory dis.Adjusted RR95% CI Ischaemic heart dis – 0.88 Other heart dis – 0.72 Cerebrovascular dis – 0.82 Other circulatory dis – 1.50 * women observed for up to 39 years and more than wy; more than 4600 deaths. Risk of death among ever and never users of OCs* F.M. Primiero, 2012

33 Diffusione della contraccezione ormonale in Italia e nei paesi europei F.M. Primiero, 2012

34 Diffusione della contraccezione ormonale nelle diverse regioni italiane F.M. Primiero, 2012

35 B NL F P D DK GB SF S A IRL E I GR MEDIA 29,7 Diffusione della contraccezione ormonale in Italia e nei principali paesi europei 44,5 16,7 F.M. Primiero, 2012

36 Indice di fecondità in Italia e in alcuni paesi europei BFDSFSI F.M. Primiero, 2012

37 Tasso di abortività volontaria in Italia e in alcuni paesi europei BFDSFSI , F.M. Primiero, 2012

38 Diffusione della contraccezione ormonale, tasso di natalità e tasso di abortività volontaria nelle diverse macro-regioni italiane () F.M. Primiero, 2012


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