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Prevenzionesecondaria Prevenzione secondaria Prevenzione: insieme di misure(di tipo sociale, economico o politico) rivolte ad evitare linsorgenza di una.

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1 Prevenzionesecondaria Prevenzione secondaria Prevenzione: insieme di misure(di tipo sociale, economico o politico) rivolte ad evitare linsorgenza di una malattia in una popolazione sana insieme di misure(di tipo sociale, economico o politico) rivolte ad evitare linsorgenza di una malattia in una popolazione sana (per le malattie infettive: quarantena: impedire lingresso di un agente in unarea in cui è assente immunizzazione di massa immunizzazione di massa

2 Prevenzione Prevenzione primaria:Prevenzione primaria: –Volta a ridurre lincidenza (comparsa di nuovi casi) della malattia Prevenzione secondariaPrevenzione secondaria –volta a ridurre la prevalenza (frequenza di casi esistenti della malattia) Prevenzione terziariaPrevenzione terziaria –Volta a ridurre la gravità della malattia

3 Prevenzione Prevenzione primaria: Si attua rimuovendo i fattori di rischio della malattia. Ad es. –la vaccinazione, – le cinture di sicurezza in auto, – lutilizzo di test per individuare i donatori di sangue positivi per HIV o epatite B

4 Prevenzione Prevenzione secondaria:Prevenzione secondaria: Ha lo scopo di individuare lammalato precocemente, cioè quando la malattia può essere arrestata: – Pap test –Mammografia –Ricerca di sangue occulto nelle feci Prevenzione terziariaPrevenzione terziaria –Sconfina spesso nella terapia

5 Carcinoma della cervice uterina: incidenza e mortalità 470,000 nuovi casi allanno 233,000 morti dovute al cancro cervicale

6 SIL o CIN Sono delle modificazioni dellepitelio cervicale che formano un continuo diviso in: Basso grado o alto grado SIL CIN 1,2,3 Queste lesioni possono persistere, regredire o progredire verso una malattia invasiva SIL di basso grado o CIN 1 spesso regredisce senza trattamento Il tempo medio di progressione del CIN 3 a cancro invasivo è stato stimato tra i 10 e 15 anni, basandosi sulla età media di diagnosi

7 Carcinoma della cervice uterina:fattori di rischio Età precoce al primo rapporto (<16 anni) Storia di multipli partners sessuali Storia di infezione da HPV Precedenti SIL Grande multiparità Uso prolungato di contraccettivi orali Fumo di sigaretta (> 3volte) Scarsa introduzione di Vitamine A, C ed E

8 Pap test Metodo per identificare donne con malattia premaligna ad alto rischio per il cancro della cervice Lattendibilità dipende dalla tecnica di prelievo e dalla lettura citologica Laccessibilità della cervice fornisce una opportunità unica per valutare lo stato della malattia ed il risultato della cura

9 Carcinoma cervicale : Storia naturale NormalePrecancroCancro

10 PECULIARITAdel modello cervicale malattia frequente di interesse sociale malattia frequente di interesse sociale la storia naturale è ben conosciuta la storia naturale è ben conosciuta latenza tra linizio dei precursori e lo sviluppo della malattia invasiva latenza tra linizio dei precursori e lo sviluppo della malattia invasiva Il pap test è un test semplice, economico e ben accettato Il pap test è un test semplice, economico e ben accettato

11 Impatto dello screening cervicale il cancro della cervice è una malattia teoricamente prevenibile ed il pap test è forse il test di screening più efficiente il cancro della cervice è una malattia teoricamente prevenibile ed il pap test è forse il test di screening più efficienteMa…… Lintroduzione dello screening citologico non ha eradicato la malattia in nessuna delle popolazioni che lo ha impiegato Lintroduzione dello screening citologico non ha eradicato la malattia in nessuna delle popolazioni che lo ha impiegato

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15 SCREENING CITOLOGICO In tutte le popolazioni studiate l'introduzione del pap test ha permesso una riduzione della mortalità per cancro cervicale.In tutte le popolazioni studiate l'introduzione del pap test ha permesso una riduzione della mortalità per cancro cervicale. Dal 1950 al 1970 lincidenza e la mortalità per cancro cervicale invasivo si sono ridotte di più del 70%Dal 1950 al 1970 lincidenza e la mortalità per cancro cervicale invasivo si sono ridotte di più del 70% Dal 1970 al 1995 cè stata una ulteriore riduzione del 40%Dal 1970 al 1995 cè stata una ulteriore riduzione del 40%

16 SCREENING CITOLOGICO Lo screening cervicale non è il pap test, ma il sistema di screening basato sul pap test SCREENING TEST vs SCREENING SYSTEM

17 PROBLEMATICHE DEL SISTEMA SCREENING CITOLOGICO Partecipazione Componente sanitaria Componente di laboratorio Componente clinica

18 SCREENING CITOLOGICO Partecipazione Componente clinica

19 SCREENING CITOLOGICO screening organizzato screening opportunistico PARTECIPAZIONE

20 SCREENING CITOLOGICO riduzione della mortalità per tumore diagnosi di neoplasia in stadio più facilmente curabile rapporto costo-beneficio di tipo sociale SCREENING ORGANIZZATO FINALITÀ

21 SCREENING CITOLOGICO sistema altamente controllato indice di copertura > 75% valutazione degli indicatori di qualità sul primo e sul secondo livello valutazione della ricaduta finale SCREENING ORGANIZZATO

22 SCREENING CITOLOGICO non esistono studi caso controllo efficacia basata su dati di riduzione della mortalità dove è stato introdotto SCREENING ORGANIZZATO levidenza scientifica

23 SCREENING CITOLOGICO rapporto fiduciario medico-paziente tutela della salute della donna SCREENING OPPORTUNISTICO FINALITÀ

24 SCREENING CITOLOGICO indicazioni di buona pratica clinica raccomandazioni di società scientifiche linee guida nazionali SCREENING OPPORTUNISTICO

25 SCREENING CITOLOGICO screening organizzato - protocollo comportamentale rigido screening opportunistico - protocollo comportamentale clinico

26 SCREENING CITOLOGICO Con quale cadenza fare il pap test ? annuale triennale quinquennale

27 SCREENING CITOLOGICO Intervalli di screening, riduzione di incidenza del tumore cervicale e numero di esami (età compresa tra 35 e 65 anni) annuale95%30 tests biennale93%15 tests triennale91%10 tests tests ogni 5 anni 84% 6 tests ogni 10 anni 65% 3 tests

28 FALSI NEGATIVI Un test negativo nei tre anni precedenti la diagnosi di tumore cervicale è riportato tra il 13 ed il 31% dei casi. Tra il 16 ed il 36% dei casi di CIN istologico hanno un pap negativo.

29 MOTIVI PER I FALSI NEGATIVI errore di campionamento errore di screening errore interpretativo

30 FALSI NEGATIVI Gay et al., 1985 errore di campionamento (62%) errore di screening (16%) errore interpretativo (22%)

31 COMPONENTE CLINICA errore di interpretazione del referto errore di gestione della paziente

32 Mai pap 62% 162 Pap con fw-up adeguato 11% 29 Pap da ripetere 14% 37 Pap non-negativo13%34 TOTALE262 Amadori et al. Int J Gynecol Cancer 1998; 8: DATI REGISTRO TUMORI TOSCANA E ROMAGNA

33 QUALE È IL SIGNIFICATO DELLA DIAGNOSI CITOLOGICA? lerrore interpretativo nasce dalla mancata conoscenza del significato della diagnosi citologica

34 Il pap test è un test di screening, non è un metodo diagnostico Ogni sospetto citologico deve essere confermato istologicamente SCREENING CITOLOGICO

35 TERMINOLOGIA CITOLOGICA cambiamento della terminologia delle precancerosi non esiste una classificazione universale

36 SISTEMI DI REFERTAZIONE CLASSIFICAZIONE DI PAPANICOLAU CLASSIFICAZIONE DI BETHESDA 1988 CLASSIFICAZIONE DI BETHESDA 1991 CLASSIFICAZIONE DI BETHESDA 2001

37 Classificazione di Papanicolau classe I = negativo classe II = alterazioni infiammatorie, negative classe III = alterazioni cellulari dubbie classe IV = alterazioni cellulari, è possibile il tumore classe V = suggestivo per neoplasia

38 DISPLASIA/CARCINOMA IN SITU negativo displasia lieve displasia moderata displasia severa carcinoma in situ tumore inavsivo

39 negativo CIN 1 CIN 2 CIN 3 tumore invasivo Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN)

40 Dal 1988 al 2001 Il sistema Bethesda nacque con lintento di essere un vero e proprio consulto medico. Da cui la ricchezza di dettagli e descrizioni del materiale in esame, nonché le ipotesi diagnostiche ed i consigli formulati. Anni di esperienza (e di conflittualità) hanno portato ad una semplificazione di questo sistema di refertazione, ma anche al ribaltamento del suo significato.

41 Anatomia Patologica. ESAME Pap Test REFERTO ISTOCITOPATOLOGICO Esame02-P Data ricevimento12/11/2002 Paziente : N Brigitte Bardot Età: 55Sesso: FData di nascita :05/03/1947 Divisione :Esterni IEO Centro Materiale inviato: Striscio cervico-vaginale. Diagnosi istopatologica: Negativa la ricerca di CTM. Reperto di alterazioni cellulari benigne riferibili ad infiammazione. Presenza di cellule pavimentose, metaplasiche, endocervicali, istiociti, granulociti, eritrociti.

42 LE CATEGORIE (BETHESDA 2001) ADEGUATEZZAADEGUATEZZA CATEGORIZZAZIONE GENERALECATEGORIZZAZIONE GENERALE (neg o pos,opzionale)(neg o pos,opzionale) RISULTATI/INTERPRETAZIONIRISULTATI/INTERPRETAZIONI NOTE EDUCATIVE E SUGGERIMENTI (opzionali)NOTE EDUCATIVE E SUGGERIMENTI (opzionali) Negativo per lesione intraepiteliale o malignità Anomalie delle cellule epiteliali

43 Anomalie dellle cellule epiteliali squamose ASC Atypical squamous cells ASC Atypical squamous cells ASC-US of undetermined significance ASC-US of undetermined significance ASC-H cannot exclude HSIL ASC-H cannot exclude HSIL LSIL HPV/mild dysplasia/ CIN 1 HSIL moderate and severe dysplasia, carcinoma in situ; CIN 2 and CIN 3 Squamous cell carcinoma LSIL HPV/mild dysplasia/ CIN 1 HSIL moderate and severe dysplasia, carcinoma in situ; CIN 2 and CIN 3 Squamous cell carcinoma

44 Anomalie dellle cellule epiteliali ghiandolari AGC Atypical glandular cells (specify endocervical, endometrial, or not specified) AGC-H Atypical glandular cells, favor neoplastic (specify endocervical or not specified) AIS Endocervical adenocarcinoma in situ AGC Atypical glandular cells (specify endocervical, endometrial, or not specified) AGC-H Atypical glandular cells, favor neoplastic (specify endocervical or not specified) AIS Endocervical adenocarcinoma in situ Adenocarcinoma Adenocarcinoma

45 Anomalie delle Cellule Epiteliali Squamose Lesione Intraepiteliale Squamosa di basso grado - LSIL (include le alterazioni cellulari associate ad effetto citopatico da HPV) Lesione Intraepiteliale Squamosa di alto grado - HSIL (non si può escludere linvasione)

46 APPROCCIO CLINICO AL PAP POSITIVO La paziente con pap test positivo o dubbio deve essere sottoposta a colposcopia La colposcopia dimostrerà la presenza o assenza di lesioni cervicali Se è presente una lesione cervicale, questa verrà biopsiata

47 Erronee interpretazioni del PAP positivo ASCUS/AGUS = il citologo è incerto, probabilmente non cè nulla di patologico ASCUS/AGUS = il citologo è incerto, probabilmente non cè nulla di patologico SIL basso grado = un lieve alterazione che può scomparire con il prossimo pap test SIL basso grado = un lieve alterazione che può scomparire con il prossimo pap test SIL alto grado = una lesione che richiede lintervento chirurgico, in particolare se la paziente ha completato lattività riproduttiva SIL alto grado = una lesione che richiede lintervento chirurgico, in particolare se la paziente ha completato lattività riproduttiva

48 Per Ogni Classe Diagnostica Esistono Delle Precise Percentuali Di Positivita Istologica SCREENING CITOLOGICO BETHESDA SYSTEM

49 CORRISPONDENZA ISTOLOGICA ASCUS/AGUS = 10-30% CIN 2-3 ASCUS/AGUS = 10-30% CIN 2-3 SIL basso grado = 20/30% CIN 2/3 SIL basso grado = 20/30% CIN 2/3 SIL alto grado = 80/90% CIN 2/3 SIL alto grado = 80/90% CIN 2/3 SCREENING CITOLOGICO

50 SIL citologico di alto grado: risultato istologico 10%, istologia negativa 10%, istologia negativa 90% istologia SIL di alto grado 90% istologia SIL di alto grado <1% istologia carcinoma invasivo <1% istologia carcinoma invasivo

51 SIL citologico di basso grado risultato istologico: 60%, istologia negativa 60%, istologia negativa 25%, istologia SIL di alto grado 25%, istologia SIL di alto grado 15%, istologia SIL di basso grado 15%, istologia SIL di basso grado

52 Esito Istologico In Pazienti Con Pap Test Displasia Lieve NEG CIN2/3 CIN1/HPV K inv

53 ASCUS standard di diagnosi non più del 5% delle diagnosi non più del 5% delle diagnosi non più di volte il numero dei SIL non più di volte il numero dei SIL

54 ASCUS relazione con lesito istologico % di SIL dal 10 al 30% % di SIL dal 10 al 30% % negativi dal 70 al 90% % negativi dal 70 al 90%

55 ASCUS In un programma di screening la categoria diagnostica di ASCUS comprende più del 50% delle pazienti con SIL di alto grado (CIN 2-3) istologico.

56 PAP TEST DI INVIO IN 100 PAZIENTI CON ESITO ISTOLOGICO CIN 2-3 ASCUS/AGUS SIL basso grado SIL alto grado

57 La conoscenza dei limiti dellesame citologico e delle correlazioni istologiche delle diverse classi di positività al pap test permette di evitare i più importanti errori di interpretazione e di gestione delle pazienti con citologico non negativo. Pap test

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59 NORMAL CERVIX

60 ECTOPY

61 LOW GRADE SIL

62 HIGH GRADE SIL

63 MICROINVASIVE CANCER

64 HGSIL before and after treatment

65 HPV e carcinoma cervicale

66 The Most Common Cancers in Women Breast Cervix Ovary Endometrium Annual number of cases (thousands) More developed countries Less developed countries Colon/rectum Lung Stomach Adapted from Parkin et al, Eur J Cancer 37:S4,

67 HPV TEST Negli ultimi 20 anni è stata dimostrata unassociazione causale tra HPV e genesi delle neoplasie del tratto ano-genitale.

68 Storia naturale del tumore Normale Precancerosi Tumor e HPV

69 HPV and Cancer HPV infection is etiologically involved in cervical cancer and several other cancersHPV infection is etiologically involved in cervical cancer and several other cancers The cancers attributable to HPV infection represent one-third of all cancers attributable to infectious agentsThe cancers attributable to HPV infection represent one-third of all cancers attributable to infectious agents More than 600,000 cases of cancer per year are attributable to HPV infectionMore than 600,000 cases of cancer per year are attributable to HPV infection Estimates from the International Agency for Research on Cancer (IARC)

70 Incidence and Distribution of Cancers Attributable to HPV

71 HPV E TUMORI Associazione tra HPV e carcinoma cervicale: ?ricaduta clinica?

72 HPV E CARCINOMA CERVICALE il futuro Sviluppo di un vaccino per il trattamento o la prevenzione del carcinoma cervicale

73 Therapeutic or Preventive Vaccine? A vaccine that could effectively treat established HPV infection in addition to preventing infection would be even better than a purely preventive vaccine.A vaccine that could effectively treat established HPV infection in addition to preventing infection would be even better than a purely preventive vaccine. However, all approved vaccines against other infectious diseases are preventive (neutralizing antibodies), not therapeutic (cellular immunity).However, all approved vaccines against other infectious diseases are preventive (neutralizing antibodies), not therapeutic (cellular immunity). Vaccine must be safe: sub-unit vaccine preferred because HPV has oncogenes (E6,E7).Vaccine must be safe: sub-unit vaccine preferred because HPV has oncogenes (E6,E7).

74 Papillomaviruses Encode Two Structural Proteins L1: the major (most abundant) structural protein. Each viral particle has 360 copies. L2: the minor structural protein. Each particle has 12 copies. L1 L2 Papillomavirus Particle Papillomavirus Genome URRNon-Structural Genes Structural Genes E6 E7E1 E4 E2 E5L2 L1 Open Reading Frames

75 Major Structural Viral Protein L1 Can Self-Assemble to Form Virus-like Particles (VLPs) L1 VLPs are highly immunogenic because they contain the main neutralization epitopes of the virus. Infectious Viral Particles (contain viral DNA) VLPs made in Insect Cells (no viral DNA)

76 Neutralizing L1 Antibodies Bound to Papillomavirus Particle

77 Oral Papillomas in Cows (BPV-4): Prevention by Systemic Immunization with VLPs cows L1 VLP vaccinated cows L1/L2 VLP vaccinated cows Papillomas per cow

78 HPV16 L1 VLP Safety and Immunogenicity Trials 50 µg VLP intramuscular without adjuvant x 3 doses in normal volunteers (double blind placebo controlled). Side effects: minor (similar to saline controls, but about twice as frequent). Immunogenicity: excellent response even without adjuvant.

79 Mean Symptom Incidence for All Vaccine Groups and Placebo Group Symptoms Percent V V VV P P PP V = Vaccine P = Placebo N = 177 vaccine (V) administrations N = 35 placebo (P) administrations Local overall SystemicLocal pain ErythemaInduration

80 Distribution of HPV16 VLP ELISA Titers After 3 VLP Immunizations K2.6K10K41K164K 9,400 1 Month = 2,900 6 Months = Geometric Mean Titer End Point Titer Number of Individuals

81 Conclusions from Early Phase Clinical HPV Vaccine Trials Systemic vaccination of HPV 16 L1 VLPs without adjuvant induces consistent and durable antibody responses (>40-fold higher than after natural HPV infection). The antibody titers achieved in people are similar to those that protect animals against experimental viral challenge.

82 HPV16 L1 VLP Proof of Principle Efficacy Trial (1) Placebo controlled trial of year old women given 3 intramuscular doses of HPV16 L1 VLP vaccine Analyzed 1533 women who had been fully vaccinated and who were HPV negative throughout vaccination period. Mean duration of follow-up: 17.4 months. From Koutsky et al., New Eng J Med 347:1645, 2002

83 HPV16 L1 VLP Proof of Principle Efficacy Trial (2) Transient HPV16 infection: 27 cases in placebos, 6 in vaccinees. Persistent HPV16 infection: 41 cases in placebos, none in vacinees. Total incident infection (transient + persistent): 68 in placebos, 6 in vaccinees. HPV16 associated cytologic abnormalities: 9 in placebo (mild or moderate), none in vacinees. From Koutsky et al., New Eng J Med 347:1645, 2002

84 Conclusions from HPV16 L1 VLP Clinical Trials Systemic immunization with a sub-unit VLP vaccine can induce protective immunity against a sexually transmitted mucosal viral infection. Neutralizing antibodies are primarily responsible for conferring protection against infection. Most vacinees may possess sterilizing immunity.

85 Key Scientific Questions for Human Vaccine Trials Safety Immunogenicity Efficacy (so far) Type-specific? Duration of protection? Correlates of protection? Are modified vaccines needed or useful (e.g., polyvalent, therapeutic)?

86 Large Scale Efficacy Trials Merck: HPV-16, 18; 6, 11 GSK: HPV-16,18 Thousands of women, several years End-points: –Reduced incidence of persistent HPV infection –Reduced incidence of CIN II/III

87 The HPV Vaccine Era: Facts and questions A reduction in the incidence of cervical cancer will take many years (>20). A reduction in the incidence of HPV infection and abnormal cytology will occur sooner. The younger the age of the population targeted for vaccination, the longer the interval before effects on HPV infection and cancer will be seen. Should cervical cancer screening programs be modified in the HPV vaccine era?

88 A substantial decrease in the number of abnormal PAPs and the cost of follow up: - Follow-up of abnormal PAPs; colposcopy referrals;cervical biopsies; surgical procedures Reduction in cervical cancer in women who do not have routine PAP screening (USA) Major Benefits of Prophylactic HPV Vaccine In Countries with Effective PAP Screening

89 Implementation Questions: General (2) Vaccination of only girls or both sexes? - Probably both sexes in high resource settings. - Greater vaccine efficacy implies less need to vaccinate males. - Evidence of protection in males? - Inclusion of genital wart type VLPs.

90 Potential Reduction in Cervical Cancer Deaths with Reduced PAP Coverage after Vaccine Introduction* *Assumptions: PAP is 80% effective. All women are vaccinated. Vaccine is 90% effective against 71% of CA HPVs = 64% effective % Potential % of Current Reduction PAP coverage in Cancer Deaths Conclusion: An HPV16/18 vaccine and no screening would save fewer lives than screening and no vaccine

91 Pap screening and 2nd Generation Vaccines in Industrialized Countries Education about continuing need for cervical cancer screening Development of 2nd generation vaccines: to increase coverage against additional high-risk HPV types. Coordinate cervical cancer screening policy with technological advances and vaccine implementation

92 Possible Second Generation HPV Vaccines To broaden the coverage against high- risk HPVs To simplify vaccine production and/or administration To add a therapeutic component to a prophylactic vaccine

93 % % %81.3% + X %87.9% 90.1% 91.8% 93.3% 94.6% 95.7% Potential Reduction in Cervical Cancer from the Addition of Multiple HPV Types to Vaccine

94 Summary and Conclusions Systemic immunization with L1 VLP vaccines appears to be well tolerated, highly immunogenic, and effective against HPV16 infection. Possible limitations of the L1 VLP vaccines include type-specificity, purely prophylactic, and requirement for purified protein and for several systemic injections. Second generation vaccines may be useful. Their goals could include broadening the coverage against additional HPV types, simplifying vaccine production and/or adminstration, and a combined therapeutic/prophylactic vaccine.

95 Modello temporale per un vaccino profilattico per HPV Disponibilità del vaccino Tempo 0 Studi di fase I-II Anni 1 Studi di fase III Anni 2/3 Risultati a breve termine.(HPV) Anni 5/6 Risultati a medio termine.(HGSIL) Anni 20/30 Introduzione in ambito clinico Anni 30/40 Impatto sul carcinoma cervicale Anni60 +

96 HPV E CARCINOMA CERVICALE il presente Test molecolare per lidentificazione dei tipi virali associati alle neoplasie (13 sottotipi)

97 HPV E CARCINOMA CERVICALE Il virus è molto comune, il tumore è molto raro

98 HPV E CARCINOMA CeRVICALE storia naturale dellinfezione da HPV 4 Il 75% della popolazione femminile presenta anticorpi alle proteine dellHPV 4 L80% delle donne giovani si negativizza dopo uninfezione transitoria 4 Il 20% delle donne giovani sviluppa una SIL dopo uninfezione persistente

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100 Genital-Mucosal HPV types (>20) High risk HPV Types (>10) Low risk HPV Types Oncogenic for cervix Non-oncogenic for cervix (genital warts) HPV 16, 18, 31,45, etc. HPV 6, 11, etc.

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102 HPV E CARCINOMA CERVICALE storia naturale dellinfezione da HPV 4 la maggior parte delle SIL si risolvono spontaneamente 4 linfezione persistente da HPV può determinare linsorgenza di un carcinoma invasivo in circa anni 4 molti cofattori intervengono nel processo di carcinogenesi

103 Cancer High grade dysplasia Low grade dysplasia Sub-clinical HPV infection U.S. Cases 300,000 15,000 2,000,000 10,000,000 Natural History of Cervical HPV Infection HPV infection Many years (20+) HPV E6, E7 Cellular changes

104 Numero di donne stimate con lesioni HPV-correlate (1993) USAUEMONDO Donne > 15 aa100 M 155 M 1,890 M HPV DNA10 M 15.5 M 270 M Condilomi1M1M 1.5 M 27 M SIL cervicale1M1M 1.5 M 27 M Carcinoma in situ M Carcinoma invas Lesioni HPV-indotte 12 M 19 M 326 M

105 Linfezione da HPV è raramente associata allo sviluppo di una neoplasia HPV E CARCINOMA CERVICALE

106 Medici e pazienti sono spaventati dalla presenza di HPV a causa della stretta correlazione con MST e tumori

107 HPV E CARCINOMA CERVICALE 4 uninfezione produttiva induce proliferazione cellulare e morte cellulare -->condilomi 4 uninfezione latente induce unintegrazione nel DNA dellospite --> neoplasia

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109 HPV E CARCINOMA CERVICALE 4 i condilomi sono curati facilmente 4 il carcinoma cervicale si può prevenire con lo screening e con lidentificazione ed il trattamento delle lesioni precancerose

110 Due tipi di interazione virus-ospite infezione produttiva= morte cellulare infezione produttiva= morte cellulare 4 infezione latente= integrazione virale HPV E CARCINOMA CERVICALE

111 Infezione produttiva condiloma acuminato condiloma acuminato 4 clinicamente evidente 4 biologicamente benigna HPV E CARCINOMA CERVICALE

112 Infezione latente assenza di markers morfologici assenza di markers morfologici 4 markers molecolari 4 ruolo nella carcinogenesi HPV E CARCINOMA CERVICALE

113 presenza del virus= no malattia presenza del virus= no malattia 4 condiloma acuminato= infezione 4 SIL = no infezione, lesione pre- tumorale HPV E TUMORI COMPRENSIONE DELLA MALATTIA

114 4 Infezione latente? 4 Infezione clinica? 4 Lesioni precancerose? 4 Alto rischio vs basso rischio? HPV TEST: QUANDO?

115 4 Infezione latente? No 4 Infezione clinica? No 4 Lesioni precancerose? No 4 Alto rischio vs basso rischio? No HPV TEST: QUANDO?

116 Lindicazione del test per HPV è oramai chiarito; tuttavia il test è molto spesso mal utilizzato. HPV TEST: QUANDO?

117 Il lavoro degli ultimi 10 anni è stato volto allo sviluppo di un test capace di individuare le SIL di alto grado (CIN 2-3) e le neoplasie, in modo da essere utilizzato nei sistemi di screening del carcinoma cervicale

118 Lo screening del carcinoma cervicale, tuttavia, è una procedura ben standardizzata nei paesi industrializzati

119 HPV E CARCINOMA CERVICALE screening: stato dellarte 4 pap test come test di screening 4 colposcopia ed eventuale biopsia per identificare lesioni precancerose in pazienti con pap test positivo 4 trattamento delle lesioni precancerose per prevenire il carcinoma invasivo

120 PAP TEST COLPOSCOPIA e BIOPSIA TRATTAMENT O di LESIONI PRECANCEROS E Screening: stato dellarte 100% 5-10% 2%

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122 HPV TEST Introduzione del test nei sistemi di screening del carcinoma cervicale

123 Storia naturale del tumore Normale Precancerosi Tumor e HPV

124 HPV TEST nello screening: razionale 4 La persistenza dei tipi virali ad alto rischio identifica il gruppo di donne tra le quali si svilupperà il tumore 4 Le pazienti con test negativo hanno una bassa o nulla probabilità di avere o sviluppare nellimmediato futuro un tumore o una lesione precancerosa

125 HPV TEST nello screening: razionale Lidentificazione e la tipizzazione dellHPV può così essere utilizzata per individuare le donne a basso oppure ad alto rischio di tumore

126 HPV TEST: QUANDO? In questo modo il test non è adatto ad individuare linfezione ma viene utilizzato per individuare od escludere la presenza di un carcinoma cervicale o di lesioni precancerose.

127 facile, non richiede unelevata tecnologia facile, non richiede unelevata tecnologia 4 non richiede composti radiomarcati 4 estremamente riproducibile rispetto ad altri tipi di test di screening HPV test performance (HC II) caratteristiche tecniche

128 non identifica il singolo sierotipo ma la negatività a tutti i sierotipi oncogeni oppure la positività ad uno o più dei sierotipi oncogeni non identifica il singolo sierotipo ma la negatività a tutti i sierotipi oncogeni oppure la positività ad uno o più dei sierotipi oncogeni HPV test performance (HC II) caratteristiche cliniche

129 alta sensitività alta sensitività 4 alto valore predittivo negativo HPV test performance (HC II) capacità diagnostica (SIL di alto grado e tumori) Il paziente con test negativo ha una bassissima probabilità di avere una malattia cervicale (<98%)

130 bassa specificità (in alcune serie positività in più del 70% delle pazienti) bassa specificità (in alcune serie positività in più del 70% delle pazienti) 4 accuratezza dipendente dalletà della donna (poco utile sotto i 25 anni) HPV test performance (HC II) capacità diagnostica (SIL di alto grado e tumori)

131 HPV TEST Quale è il dato nuovo?

132 ASC-US relazione con lesito istologico % di SIL dal 10 al 30% % di SIL dal 10 al 30% % negativi dal 70 al 90% % negativi dal 70 al 90%

133 Esito istologico pazienti con pap ASC-US NEG CIN3 K inv

134 4 ripetizione del pap test 4 colposcopia immediata 4 HPV-test CITOLOGIA BORDERLINE opzioni

135 ASC-US A.L.T.S. study sponsorizzato dalla NCI sponsorizzato dalla NCI donne studiate 4 randomizzazione a ripetere pap, HPV testing (HCII) o colposcopia 4 5.1% di CIN 3 istologico

136 ASCUS studio A.L.T.S. risultati di sensibilità HC II 96% con 56.1% di pazienti inviate alla colpo HC II 96% con 56.1% di pazienti inviate alla colpo 4 pap ripetuto (solo alto grado) 44.1% con 6.9% di pazienti inviate alla colposcopia 4 pap ripetuto (positivo di tutti i tipi) 85.3% con 58.6% di pazienti inviate alla colpo

137 ASCUS studio A.L.T.S. conclusioni HC II è unopzione valida nella gestione del pap ASCUS HC II è unopzione valida nella gestione del pap ASCUS Le linee guida della ASCCP hanno sancito nel 2002 luso del HPV DNA test per la gestione del pap ASC-US

138 negativo CIN2/3 CIN1/HPV carcinoma invasivo PAP TEST BORDERLINE esito di colposcopia e biopsia mirata

139 PAP TEST BORDRLINE distribuzione degli esiti di colposcopia e biopsia mirata in base allesito di HPV-DNA test HPV-DNA test negativo CIN2/3 CIN1/HPV carcinoma invasivo HPV-DNA test positivo negativo

140 alta sensitività alta sensitività 4 altissimo valore predittivo negativo HPV test performance (HC II) capacità diagnostica Il paziente con test negativo ha una bassissima probabilità di avere una malattia cervicale (NPV>99%)

141 4 perché non utilizzare il test in associazione al Pap nello screening primario? 4 perché non utilizzare il test come pre-test, prima del pap, nello screening primario? HPV TEST NELLO SCREENING DEL CARCINOMA CERVICALE

142 donne 4 pap test + HC2 basale 4 seguite per 5 anni HPV TEST NELLO SCREENING DEL CARCINOMA CERVICALE Cancer, 2002,95:2145

143 4 15% delle donne HC2 positive con pap negativo allinizio dello studio hanno sviluppato un pap positivo nei 5 anni seguenti 4 0.3% delle donne HC2 negative e pap negative hanno sviluppato un pap H-SIL HPV TEST NELLO SCREENING DEL CARCINOMA CERVICALE Cancer, 2002,95:2145

144 donne 4 pap test classico 4 pap su strato sottile 4 HC2 HPV TEST NELLO SCREENING DEL CARCINOMA CERVICALE Br J Cancer, 2001,89:1616

145 4 pap test classico = 68.1% 4 pap su strato sottile = 87.8% 4 HC2 = 100% HPV TEST NELLO SCREENING DEL CARCINOMA CERVICALE sensibilità per H-SIL Br J Cancer, 2001,89:1616

146 donne età > 30 anni 4 pap test + HC2 4 pap positivo nel 43.5% dei CIN 2/3 4 HC2 positivo nel 97.8% dei CIN 2/3 HPV TEST NELLO SCREENING DEL CARCINOMA CERVICALE Br J Cancer, 2003,88:1570

147 4...only studies using the HC2 test were taken into account… 4 …an important finding of most studies was the realization that the combination of cytology and HPV DNA testing attained very high negative predictive values (approaching 100 percent)… HPV TEST NELLO SCREENING American Cancer Society Guidelines: scientific evidence

148 4 … currently only one product, Hybrid Capture II is FDA approved for testing cervical HPV DNA… 4 …studies demonstrated that women aged 30 or older who had both negative cervical cytology test results and negative high risk HPV DNA test results were at extremely low risk of developing CIN 2 or CIN 3 during the next 3-5 years. This risk was much lower than the risk for women who had only cytology and tested negative... HPV TEST NELLO SCREENING American College Ob/Gyn

149 HPV DNA positivi contenenti i casi con malattia e casi sani SCREENING Pap positivi contenenti i casi con malattia e casi sani CIN Carcinomi DONNE SANE

150 Pap falsi positivi DONNE SANE SCREENING HPV DNA positivi contenenti i casi con malattia e casi sani

151 Pap falsi negativi pap positivi contenenti i casi con malattia e casi sani DONNE SANE SCREENING

152 4 Le pazienti trattate hanno un rischio aumentato di sviluppare una neoplasia cervicale 4 La maggior parte delle recidive si osservano nei primi due anni dal trattamento FOLLOW UP dopo trattamento

153 Differences in International Guidelines Italian SICPCV Guidelines (2002): cytology and colposcopy at 6, 12, 18, 24 months after treatment Italian SICPCV Guidelines (2002): cytology and colposcopy at 6, 12, 18, 24 months after treatment ASCCP Practice Guidelines (2002): I° visit at 3 mths. to check surgery, then cytology every 6 mths. for 2 yrs ASCCP Practice Guidelines (2002): I° visit at 3 mths. to check surgery, then cytology every 6 mths. for 2 yrs Dutch Guidelines (1995): cytology at 6, 12, 24 months after treatment Dutch Guidelines (1995): cytology at 6, 12, 24 months after treatment U.K. Guidelines (1992): a total of 6 smears in 5 years after treatment before routine recall (every 3 yrs) U.K. Guidelines (1992): a total of 6 smears in 5 years after treatment before routine recall (every 3 yrs)

154 Only 40-60% of women with abnormal cytology at follow-up has an underlying CIN Only 40-60% of women with abnormal cytology at follow-up has an underlying CIN LOW SPECIFICITY OF PAP SMEAR AFTER CIN TREATMENT Nobbenhuis MAE et al, Br. J. Cancer, 2001

155 How can we improve the performance of the follow-up protocol? Association of Pap smear and HPV test? and HPV test? Negative patients are lesion free HPV testing used to increase Pap specificity

156 HPV testing after treatment ? Elevated negative predictive value (Jain, Gynecol Oncol 2001) Only patients with persistent HPV DNA positivity may develop recurrence (Nagay, Gynecol Oncol Paraskevaidis, Ostet Gynecol 2001) for women with both normal cytology and negative HPV DNA test the frequency of follow-up can be reduced (Debarge, Gynecol Oncol 2003)

157 IEO fwup PROTOCOL ( ) PAP smear & colposcopy at 3 months PAP smear & colposcopy at 3 months PAP smear & colposcopy every 6 months for the first 2 years PAP smear & colposcopy every 6 months for the first 2 years then return to annual pap then return to annual pap Ther 3 mo 9 mo 15 mo 21 mo 27 mo Pap + colpo

158 PAP smear & colposcopy at 3 months PAP smear & colposcopy at 3 months HPV and pap test alone at 6, 12, 24 months HPV and pap test alone at 6, 12, 24 months IEO follow-up PROTOCOL ( ….) Ther 3 mo 9 mo 15 mo 21 mo 27 mo if HPV positive and pap negative check at 6 mos if HPV positive and pap negative check at 6 mos Ther 3 mo 9 mo 15 mo 21 mo 27 mo Pap + colpo Pap + HPV (neg) Pap + HPV (pos) Pap + colpo

159 18 (16.3%) positive pap tests 18 (16.3%) positive pap tests 20 (18%) positive HPV DNA tests 20 (18%) positive HPV DNA tests FOLLOW UP after treatment at IEO preliminary data (111 pts)

160 FOLLOW UP after treatment at IEO preliminary data (111 pts) Fwup 1 year Fwup 6 months Colposcopy 70% 23.5% 6.5%

161 Ther 3 mo 9 mo 15 mo 21 mo 27 mo Ther 3 mo 9 mo 15 mo 21 mo 27 mo Ther 3 mo 9 mo 15 mo 21 mo 27 mo Pap + colpo Pap + HPV (neg) Pap + HPV (pos) 70% 25%

162 800 clinical examinations yearly VS 400 tests done by the midwife & 50 clinical examinations FOLLOW UP after treatment at IEO: changing the protocol

163 In conclusione il test virale è utile nello screening cervicale. E utilizzato non per identificare chi ha il virus, ma chi risulta negativo. HPV TEST

164 4 il test può essere usato in differenti steps del sistema di screening 4 il test è così sensibile da essere utilizzato unicamente per identificare la categoria a basso rischio (donne sane) 4 la sensibilità del test è superiore sia al pap che alla colposcopia HPV TEST NELLO SCREENING DEL CARCINOMA CERVICALE

165 % nello screening età > 30 anni 4 50% dei pap test ASC-US 4 70% dopo 6 mesi dal cono per SIL HPV TEST NEGATIVO

166 HPV TEST Negli ultimi 20 anni diversi studi hanno dimostrato unassociazione causale tra la presenza di HPV e la genesi di neoplasie del tratto ano- genitale.

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168 Linee guida della

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179 Terapia: obiettivi Prevenire levoluzione della precancerosi in tumore mantenere la fertilita e le potenzialita riproduttive escludere la presenza di una lesione inizialmente o francamente invasiva avere un approccio efficace e conservativo

180 Fattori che influenzano la scelta terapeutica Eta della paziente Grado e sede della precancerosi Desiderio di prole Patologie ginecologiche associate

181 Tecniche distruttive Laservaporizzazione Diatermocoagulazione Crioterapia

182 Tecniche escissionali Conizzazione a lama fredda Conizzazione laser Conizzazione con ago a radiofrequenza LEEP (loop electrosurgical excision procedure)

183 Tecniche distruttive indicazioni Lesioni di basso grado con GSC visibile e biopsia cervicale CIN1 Lesioni vaginali di basso grado HPV associate

184 Tecniche escissionali indicazioni L-SIL con GSC endocervicale e biopsia cervicale CIN1 Lesioni di alto grado citologico con esame colposcopico positivo o GSC endocervicale

185 Controllo a breve se: Esame istologico negativo oppure non eseguito L-SIL con colposcopia negativa e GSC visibile L-SIL con colposcopia positiva e biopsia negativa

186 Esito istologico negativo colposcopia positiva L-SIL (GSC nv) Controllo citologico e colposcopico a distanza di 6 mesi Terapia escissionale H-SIL Controllo colposcopico e citologico a distanza di 3 mesi Conizzazione

187 Trattamento delle lesioni in gravidanza Il trattamento è posticipato ai primi mesi di puerperio. Terapia escissionale solo per le lesioni di alto grado documentate istologicamente ove esista un forte sospetto di microinvasione e comunque dopo il primo trimestre.

188 Terapia escissionale: margini o apice del cono coinvolti dalla lesione Controllo a 3 mesi Se Pap Test e biopsia positivi: ripetizione del cono o isterectomia Se Pap Test negativo follow up

189 Follow up dopo trattamento Lo scopo del follow up è di identificare le persistenze di malattia dopo il trattamento e le eventuali recidive

190 Programma di follow up Intensificazione dei controlli citologici e colposcopici nei primi due anni dopo lintervento. Restituzione della paziente ai controlli usuali dopo tale periodo

191 Conclusione Con lutilizzo delle tecniche escissionali si raggiungono percentuali di guarigione del 95-99%. Le pazienti trattate hanno comunque un rischio di sviluppare il tumore del collo dellutero superiore a chi non ha mai avuto lesioni


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