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Università degli Studi di Siena Facoltà di Medicina e Chirurgia FARMACOLOGIA Dr. Lucia Micheli Dipartimento di Farmacologia Giorgio Segre A.A. 2007-08.

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1 Università degli Studi di Siena Facoltà di Medicina e Chirurgia FARMACOLOGIA Dr. Lucia Micheli Dipartimento di Farmacologia Giorgio Segre A.A

2 Dose di Farmaco somministrato Concentrazione Farmaco circolazione sistemica Concentrazione Farmaco sito dazione EFFETTO FARMACOLOGICO Farmaco nel tessuto di distribuzione Farmaco metabolizzato o eliminato RISPOSTA CLINICA Tossicità Efficacia FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA Assorbimento Distribuzione Eliminazione FARMACODINAMICAFARMACODINAMICA

3 Passaggio dei Farmaci attraverso le membrane Biologiche Vie di somministrazione Farmacocinetica Assorbimento Distribuzione Biotrasformazioni Eliminazione Variabilità alla risposta Farmacologica

4 Movimento del farmaco nellorganismo Interazione del farmaco con lorganismo FarmacocineticaFarmacodinamica

5 FARMACOCINETICA Studia levoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dellorganismo

6 Farmacocinetica Può essere distinta in tre fasi

7 MEMBRANA CELLULARE Costituita da un doppio strato fosfolipidico (le teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana). Altri componenti: carboidrati, glicolipidi colesterolo e proteine (periferiche, disposte su entrambe le facce della membrana; integrali penetrano nella membrana e lattraversano completamente)

8 Processi che consentono il movimento del farmaco allinterno dellorganismo Fattori dipendenti dal farmaco dimensioni e forma molecolare solubilità in acqua e lipidi grado di ionizzazione solubilità in acqua e lipidi della forma ionizzata Spessore Fattori dipendenti dalle membrane cellulari: Composizione % Componenti Natura componenti

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10 Meccanismi di passaggio attraverso le membrane biologiche

11 Vie di somministrazione

12 Finestra Terapeutica Concentrazione Tossica Concentrazione Minima Efficace Finestra Terapeutica

13 Fasi della Farmacocinetica

14 ASSORBIMENTO Luogo di Somministrazione Passaggio del farmaco dal sito di somministrazione alla circolazione sistemica

15 Fattori che influenzano lassorbimento Dipendenti dal farmaco PM e forma molecolare solubilità in acqua e lipidi grado di ionizzazione Coefficiente di ripartizione Variabili Fisiologiche oarea superficie assorbente oflusso ematico opH nel sito di assorbimento oAltri (cibo, svuotamento gastrico, eliminazione presistemica)

16 Velocità di assorbimento determina il picco plasmatico ed il tempo necessario per raggiungerlo Varia a seconda della via di somministrazione

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23 INTESTINO Costituito da 4 tonache concentriche: sierosa, muscolare, sottomucosa, mucosa. Le ultime due tonache formano i plichi circolari o valvole conniventi, i villi e i microvilli con orletto a spazzola che aumentano notevolmente la superficie assorbente

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25 Effetto di primo passaggio Dopo somministrazione orale alcuni farmaci sono assorbiti e trasportati attraverso il sistema portale al fegato dove possono subire una notevole metabolizzazione Spesso occorre cambiare la via di somministrazione. Leffetto di primo passaggio può limitare così la biodisponibilità

26 Esempi di farmaci sensibili alleffetto di Primo passaggio per somministrazione orale

27 EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO o eliminazione presistemica Assorbimento del farmaco tramite sistema portale fegato metabolizzazione epatica riduzione biodisponibilità CIRCOLO ENTEROEPATICO

28 Modificazioni che alterano la Biodisponibilità Reazioni che possono avvenire nel lume gastro-intestinale

29 Via rettale Richiamo anatomo-fisiologici Il retto è lungo cm, con diametro di 1,5-3,5 cm, presenta epitelio cilindrico o cubico con cellule calciformi che producono muco e 3 pieghe marcate (valvole rettali).

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31 Via Intravascolare

32 INTRAMUSCOLARE

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34 CUTANEA

35 Altre vie Dorgano

36 INTRACAVITARIA

37 TRANSMUCOSALE

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39 TRANSCUTANEA

40 DISTRIBUZIONE fenomeno alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari compartimenti dellorganismo

41 il flusso ematico di ciascun compartimento il volume di ciascun compartimento la capacità del farmaco di passare le membrane la capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche laffinità del farmaco per i diversi compartimenti Fattori che influenzano la distribuzione

42 Valori emodinamici dei vari organi

43 Volume di Distribuzione

44 Farmaco idrosolubile Farmaco liposolubile Alla somministrazione Plasma Cellule Plasma Cellules Allequilibrio Cellule

45 Legame alle proteine Soprattutto alle albumine Il farmaco legato non attraversa le membrane Equilibrio continuo tra parte libera e legata F + P FP

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48 LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE albumina LEGAME CON ALBUMINA (farmaci acidi) LEGAME CON 1-2, 1-2, (farmaci basici) 1-2, 1-2, (farmaci basici) Bilirubin, Bile acids, Fatty Acids,Vitamin C, Salicylates, Sulfonamides,Barbiturates, Phenylbutazone,Penicillins, Tetracyclines, Probenecid Adenisine, Quinacrine, Quinine, Streptomycin, Chloramphenicol, Digitoxin, Ouabain, Coumarin

49 Farmaci molto legati..(>90%). Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa: –FANS –warfarin –ceftiofur –doxiciclina –furosemide –chinidina –diazepam –propranololo –…

50 Farmaci moderatamente legati % –Carbamazepina –fenobarbitale –alprazolam –teofillina –lidocaina –acebutolo –…

51 Farmaci scarsamente legati... <50% –Ampicillina –etosuccinimide –aminoglicosidi –imipenem –nitrofurantoina –atenololo –trinitrina –…

52 Fattori che modificano il legame farmaco-proteico Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche: –Insufficienza epatica –Insufficienza renale –Enteropatie –Parassitosi –Ustioni Se aumenta la quota libera: –Aumento delleffetto –Aumento della velocità di eliminazione

53 FATTORI FISIOLOGICI E PATOLOGICI CHE INFLUENZANO LA DISTRIBUZIONE Eta (varia la % di acqua, di tessuto adiposo e di massa muscolare) Peso corporeo (es. nellobesità aumenta la quantità di farmaco lipofilo che si deposita) Interazioni fra farmaci

54 SITI DI ACCUMULO O SEQUESTRO DEI FARMACI Torrente circolatorio proteine plasmatiche globuli rossi piastrine leucociti Tessuti occhio tessuto adiposo orecchio interno osso clorochina Anestetici Streptomicina Tetracicline

55 Barriere Fisiologiche alla Distribuzione CENTRALI EMATOENCEFALICAEMATOLIQUORALE PERIFERICHE PLACENTARE EMATOTESTICOLARE

56 PERMEABILITÀ CAPILLARE glia Lamina basale Sinusoidi epatici Milza Midollo rosso Muscoli lisci e striati Glomeruli renali fenestrae Cervello Midollo spinale ( barriea emato-encefalica) giunzione serrata

57 Non rappresenta un ostacolo assoluto al passaggio degli xenobiotici nel sistema nervoso centrale, ma fattori anatomici e fisiologici ne riducono la permeabilità: -le cellule endoteliali dei capillari cerebrali hanno giunzioni serrate e i pori sono virtualmente assenti -le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico ATP-dipendente in grado di trasportare alcune sostanze in direzione del sangue -i capillari del sistema nervoso centrale sono in gran parte avvolti dai processi delle cellule gliali Barriera ematoencefalica

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59 Barriera Placentare organo discoidale di origine mista (fetale/materna) per scambi e nutrizione dellembrione e del feto Placenta: Filtro molecolare dove sono attivi tutti i meccanismi di passaggio Protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma deve garantire il passaggio di numerose sostanze (sostanze nutritive, vitamine)

60 Villi coriali seni sanguigni che contengono i capillari fetali Strati tissutali che separano il sangue materno dal fetale: sincizio placentare interstizio villare Strati di cellule interposti tra la circolazione fetale e quella materna, che variano con il periodo di gestazione e da una specie allaltra

61 Farmaci Liposolubili

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63 Barriera emato-testicolare Localizzata tra il lume del capillare interstiziale e il lume del tubulo seminifero è costituita da endotelio capillare, lamina basale capillare, endotelio linfatico, cellule mioidi, lamina basale del tubulo seminifero e cellule del Sertoli

64 BIOTRASFORMAZIONI Il processo di biotrasformazione dei farmaci è noto anche come metabolismo dei farmaci Il metabolismo ha lo scopo di trasformare i farmaci e le sostanze estranee in composti più polari e più idrosolubili, aumentandone lescrezione

65 Ogni FARMACO può dare origine a più METABOLITI

66 Biotrasformazione Metaboliti Attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto dorigine Metaboliti Attivi dotati di spettro farmacologico diverso da quello del composto di origine Metaboliti Inattivi Metaboliti Tossici

67 Esempi di metaboliti tossici

68 Dove avvengono le reazioni di Biotrasformazione ? Sede principale il fegato Altri tessuti

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70 METABOLISMO ELIMINAZIONE Principio attivo Reazioni di fase I OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI Metaboliti di fase I -OH -COOH -NH2 -SH Reazioni di fase II CONIUGAZIONE Metaboliti coniugati

71 Reazione di Fase I: ossidazione P-450 reduttasi RH R-OH H2OH2O O2O2

72 Sistema delle mono-ossigenasi a funzione mista. RH (farmaco); FC (fosfatidilcolina) Il citocromo P-450 Reazione di Fase I: ossidazione

73 reduttasi

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75 Esempio di reazioni di ossidazione Forma ossidata Esempio di reazioni di riduzione

76 Fase II: Reazioni di coniugazione 1.GLICURONOCONIUGAZIONE 2.SOLFOCONIUGAZIONE 3.ACILAZIONE (in particolare acetilazione di amine primarie) 4.Coniugazione con glutatione 5.Coniugazione con aminoacidi (glicina, glutamina, cisteina)

77 Metabolismo dellacido Acetilsalicilico

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79 Metabolismo del Paracetamolo In parte è biotrasformato in un metabolica tossico, il parabenzochinone Somministrato a dosi terapeutiche il metabolica tossico è coniugato con il glutatione ed eliminato Dosi elevate causano epatotossicità

80 Il citocromo P450 è una famiglia di enzimi

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82 P4503A P4503A4 P4502D6

83 Biotrasformazioni extraepatiche

84 Effetto di primo passaggio Dopo somministrazione orale alcuni farmaci sono assorbiti e trasportati attraverso il sistema portale al fegato qui possono subire una notevole metabolizzazione. Leffetto di primo passaggio può limitare così notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale da costringere ad impiegare altre vie di somministrazione.

85 Fattori che influenzano il metabolismo

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89 Induzione farmaco-metabolica Una caratteristica degli enzimi epatici è che la loro sintesi e attività possono aumentare in seguito a somministrazione ripetuta di sostanze come farmaci, pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale e alimenti (etanolo). Linduzione farmaco-metabolica si traduce in una accelerazione del metabolismo e in una riduzione dellazione farmacologica non solo della sostanza induttrice, ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente allinduttore

90 Sito di legame ad alta affinità Traslocatore nucleare Geni che codificano per gli enzimi delle biotrasformazioni

91 Inibizione

92 Farmaci Induttori (cronico)

93 Farmaci Inibitori

94 ELIMINAZIONE Leliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti

95 VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI RENALE EPATICA POLMONARE INTESTINALE CUTANEA SALIVARE LACRIMALE CON IL LATTE PRINCIPALI SECONDARIE

96 Il Nefrone Struttura dei segmenti tubulari Tubulo contorto prossimale Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso) Capsula glomerulare o di Bowman Dotto collettore midollare Dotto collettore corticale Tubulo contorto distale

97 Eliminazione Renale

98 Effetti della funzione renale sulla eliminazione urinaria dei farmaci

99 ELIMINAZIONE PER VIA RENALE 1)I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine 2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma, quindi la loro escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine 3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva 4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente

100 Eliminazione renale: filtrazione glomerulare Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare. I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata. Con lacqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con PM fino a diverse migliaia di Dalton (PM < albumina). Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate. I farmaci liberi o i metaboliti con basso PM vengono quindi eliminati per filtrazione glomerulare. La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche NON PUO essere eliminata con questo meccanismo.

101 Riassorbimento Attivo Composti endogeni (vitamine, zuccheri, aminoacidi) PassivoFarmaci Secrezione (meccanismo attivo) Farmaci anionici (penicillina/probenecid) Farmaci coniugati

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103 Fattori che influenzano leliminazione

104 Influenza del pH delle urine sulleliminazione della metanfetamina

105 Escrezione Epatica Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci: metabolismo ed escrezione Alcuni metaboliti sono escreti attivamente nella bile

106 Escrezione epatica Lescrezione dei farmaci nella bile è influenzata da due caratteristiche fisiche: la polarità e il PM La presenza di un gruppo polare aumenta lescrezione Solo composti con PM > vengono escreti nella bile Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi di trasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e sostanze neutre. Lescrezione biliare ha particolare importanza per i farmaci somministrati per os (effetto di primo passaggio o eliminazione presistemica).

107 Escrezione biliare 4 sistemi di trasporto attivo Acidi Basi Sostanze neutre Metalli Composti polari P.M. < 250eliminazione renale P.M. > 500eliminazione biliare

108 Fattori che influenzano leliminazione biliare

109 VIE SECONDARIE DELIMINAZIONE

110 Escrezione salivare Bassa percentuale di proteine Farmaco prevalentemente non legato Il rapporto tra la misura contemporanea di farmaco totale nel plasma e nella saliva fornisce una buona indicazione della percentuale di farmaco libero nel plasma pH saliva 6,

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112 Scopo finale... UNA TERAPIA INDIVIDUALIZZATA E RAZIONALE

113 Dr. Lucia Micheli Dipartimento di Farmacologia Giorgio Segre Via delle Scotte 6 –53100 SIENA -


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