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Complexity in Biology and Medicine Physics and the City Bologna 15-17 dicembre 2005 Claudio Franceschi CIG, Centro Interdipartimentale L. Galvani University.

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1 Complexity in Biology and Medicine Physics and the City Bologna dicembre 2005 Claudio Franceschi CIG, Centro Interdipartimentale L. Galvani University of Bologna ITALY

2 1° punto il corpo come entità storica risultato dellevoluzione ed il nuovo paradigma della medicina evolutiva

3 Il corpo come entità storico/evolutiva nel DNA cè scritta non solo linformazione genetica ma anche tutta la storia evolutiva della nostra specie solo una piccola percentuale del DNA codifica per proteine (coding regions) il resto è costituito da geni troncati, pseudogeni, introni, sequenze ripetute, trasposoni, microsatelliti, sequenze che codificano per piccoli RNA…

4 Il corpo come entità storico/evolutiva nel DNA cè scritta non solo linformazione genetica ma anche tutta la storia evolutiva della nostra specie solo una piccola percentuale del DNA codifica per proteine (coding regions) il resto è costituito da geni troncati, pseudogeni, introni, sequenze ripetute, trasposoni, microsatelliti, sequenze che codificano per piccoli RNA…

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6 La storia evolutiva della vita sulla terra è una storia di contaminazioni genetiche orizzontali meglio rappresentata da un albero reticolato o da una rete

7 La medicina evolutiva il nostro corpo è il risultato di un processo di adattamento, durato molti milioni di anni, ad un ambiente che è stato drasticamente modificato negli ultimi, pochi, millenni e soprattutto negli ultimi secoli. Il risultato è che siamo dei disadattati evolutivi

8 In alcune parti del mondo (paesi ricchi, sviluppati) abbiamo ottimizzato lambiente (nutrizione, igiene, medicina, condizioni di lavoro)

9 The highest national life expectancy observed for female, present Max Plank Institute for Demography, Rostock, Germany, Annual Report 2001 Laspettativa di vita si è più che raddoppiata negli ultimi due secoli

10 il nuovo paradigma della medicina evolutiva Le più importanti patologie sono in larga misura la conseguenza del fatto che il nostro corpo è governato da geni e varianti genetiche (polimorfismi) in larga misura ancestrali che si sono selezionate per adattarsi ad un ambiente caratterizzato da: -Carestie (oggi opulenza e facile accesso al cibo) -Infezioni (oggi ambiente igienizzato) -Grande dispendio di energie fisiche (oggi sedentarietà)

11 2° punto il corpo come sistema complesso ed i nuovi paradigmi della Biologia Sistemica (Systems Biology) e della Biologia delle Reti (Network Biology)

12 Hunter & Borg, Integration from proteins to organs: the Physiome Project, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol THE PHYSIOME PROJECT Multiscale integration Lorganizzazione a livelli multipli di scale spaziali (da 1 nm per le proteine a 1 m per lintero corpo) e temporali (da a livello molecolare a 10 9 s per lintero corpo) richiede una gerarchia di modelli

13 Oltvai & Barabasi, Lifes complexity pyramid, Science 2002

14 SYSTEM BIOLOGY Per capire la Biologia a livello sistemico dobbiamo esaminare la struttura e la dinamica delle funzioni cellulari e dellintero organismo, piuttosto che le caratteristiche delle parti isolate di una cellula o di un organismo Proprietà dei sistemi quali la robustezza emergono come argomento centrale, ed il capire queste proprietà può avere un forte impatto sulla medicina Kitano H, Systems Biology, a brief overview, Science 2002

15 SYSTEM BIOLOGY Sebbene la Biologia Sistemica sia ancora agli inizi, i suoi benefici potenziali sono immensi, sia in termini scientifici che pratici… La Biologia si sta muovendo dal livello molecolare al livello sistemico, e questa transizione sta rivoluzionando la nostra comprensione dei complessi sistemi regolatori biologici e sta fornendo eccezionali opportunità per lapplicazione pratica di queste conoscenze….. Kitano H, Systems Biology, a brief overview, Science 2002

16 SYSTEM BIOLOGY Forse la conseguenza più importante dello HUMAN GENOME PROJECT è stata quella di spingere gli scienziati verso una nuova concezione della Biologia, ovvero verso lapproccio sistemico La Biologia Sistemica non studia i geni e le proteine individualmente ed un alla volta, come è stato fatto, del resto con straordinario successo, negli ultimi 30 anni. Piuttosto si interessa di come si comportano e di quali relazioni hanno tra loro gli elementi che costituiscono un sistema biologico, mentre stanno funzionando Ideker T, Galitdki T, Hood L, A new approach to decoding life: Systems Biology, Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2001

17 Sistema nervoso Sistema endocrino Sistema immunitario CORPO/MENTE

18 Webster JI et al, Ann. Rev. Immun., 2002 Comunicazioni tra sistema nervoso e sistema immunitario nello stress

19 Uno degli obiettivi fondamentali della ricerca biomedica nellera post-genomica è quello di fare un catalogo sistematico delle molecole e delle loro interazioniper capire come esse determinino quelle macchine enormemente complesse che sono le cellule. La Biologia delle reti suggerisce la presenza di leggi universali ed offre una nuova impalcatura concettuale che sta rivoluzionando la biologia e la medicina Nature Rev Genet, 5, , 2004

20 Mappa delle interazioni proteina-proteina nel lievito (S. cerevisiae) Barabasi and Oltvai, Nat Rev Genet, 2004

21 Network di interazione proteica nel verme C. elegans

22 Corteccia visiva di macaco (rappresentata come un circuito elettronico)

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25 Un sistema di elementi interagenti può essere rappresentato da un oggetto matematico chiamato grafo con nodi o vertici, e con connessioni (edges) così da costituire una rete (network)

26 - un nodo è caratterizzato dalla sua connettività o grado K che indica quante connessioni (links) esso ha con altri nodi -La distribuzione della connettività P(k) indica la probabilità che un determinato nodo abbia esattamente K connessioni (si ottiene contando il numero di nodi N(k) con K= 1,2… e dividendo per il numero totale dei nodi)

27 Network topology: different system structure, different behaviour Barabasi & Oltvai, Nat. Rev. Genet Le reti biologiche sono scale-free

28 Le complesse reti biologiche (metaboliche, di interazione tra geni e tra proteine) sono scale-free (invarianza di scala) caratterizzate da: -Grande Eterogeneità ( seguono una legge di potenza ) -Robustezza e Ridondanza (tolleranti ad errori e a inattivazioni di nodi) - Rarità degli hubs (nodi altamente connessi)

29 Le reti scale-free sono - gerarchiche - modulari (combinazione iterativa di clusters)

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31 Le reti scale-free sono caratterizzate da una distribuzione della connettività P(K) ~ K - che segue (approssima) una legge di potenza (power law)

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33 Confronto tra la distribuzione della connettività in reti scale-free (O) e in grafi random ( ) aventi lo stesso numero di nodi e di connessioni

34 Le reti scale-free tendono allaccrescimento ed al rinforzo della connettività nel corso dellevoluzione secondo la regola che i ricchi diventano più ricchi i nuovi nodi preferiscono attaccarsi a nodi che sono già altamente connessi complessizzazione evolutiva

35 Attaccamento preferenziale Duplicazione genica ORIGINE DEGLI HUBS NELLE RETI BIOLOGICHE

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38 dal punto di vista della funzione i geni possono essere assegnati a categorie multiple e tale assegnazione può essere pesata i geni e le relative proteine non funzionano da soli ma sono inseriti in netwoks

39 le mappe rappresentano network di interazioni possibili ed in vivo non tutte le connessioni sono presenti ed attive allo stesso tempo o in ogni tipo cellulare i geni e le relative proteine non funzionano da soli ma sono inseriti in netwoks

40 i geni hanno patterns di espressione dinamici nel tempo e nello spazio i geni e le relative proteine non funzionano da soli ma sono inseriti in netwoks

41 Visione probabilistica della funzione del gene (Fraser and Marcotte, Nature Genetics, 36, , 2004) i geni e le relative proteine non funzionano da soli ma sono inseriti in netwoks

42 probabilistic description of gene function integrated approach the data directly reveal the hierarchy subjective manual curation

43 Reti di interazioni fisiche tra geni del lievito (S. cerevisiae) interazioni (2 dataset combinati) interazioni (3 dataset combinati) interazioni (4 dataset combinati)

44 Biologia Sistemica e Matematica La complessità dei sistemi biologici e la enorme quantità di informazioni oggi disponibili a livello di geni, proteine, cellule e organi richiede lo sviluppo di modelli matematici che possano definire le relazioni tra struttura e funzione a tutti i livelli di organizzazione dei sistemi biologici

45 modello troppo semplice modello troppo complesso Rapporto tra efficacia/complessità nei modelli bottom-up

46 Topo Topo mutante Porcospino Uomo Balena Roditori Mammiferi Lunghezza massima di vita (anni)

47 How to study human longevity ? 1.Centenarians vs young/old subjects 2. Very old sibpairs 3. Twins 4. Families enriched in very old components 5. Longitudinal studies on cohorts of different age

48 centenarians are likely not simply the more robust but those people who adapted and remodelled better and quicker (more hormetic ?) remodelling selection + the model of centenarians Centenarians represent an extreme phenotype: 1:8-10,000

49 GEHA GEnetics of Healthy Aging Integrated Project of EU 6thFP 7.2 M, 25 Units (coordinator C. Franceschi) Recruitment and Genome Scanning (nuclear and mitochondrial genomes) of sibpairs collected in 12 countries Starting date: May 1st 2004

50 STRESS RESPONSE HFE TH IFN IGF1-R HRAS1 Fibrinogen Factor VII Factor V PAI-1 RISK FACTORS FOR CARDIOVASCULAR DISEASES, DEMENTIA AND DIABETES APOB APOA1 APOC3 APOA4 HSP70 p53 PARP WAF-1 Y CHROM CANCER, DNA REPAIR, CELLULAR PROLIFERATION, APOPTOSIS TNF IL6 TLR4 IL-1 CD95 IL-1 IL-1RA Defensins INFLAMMATION-Immune response REN INS TPO SOD1 SOD2 Longevity genes in humans (association studies) IL10 TGF SIRT3 with longevity In red and bold gene- positive associations FAS PON1 APOE PPAR

51 Polymorphisms of genes involved in stress response and inflammation have a gender- specific association with longevity IFN- HSP70 IL-6 PPRAgamma IL-10 Tyrosine Hydroxylase mtDNA SIRT3 APOA1

52 le reti (vie metaboliche, vie di segnalazione intracellulari) più antiche sono le più altamente connesse

53 From a I geni positivamente associati con la longevità potrebbero essere geni - functionalmente importanti - gerarchicamente elevati altamente connessi (hubs) In una prospettiva da Systems Biology

54 Le malattie comuni sono dovute a varianti geniche comuni (evolutivamente ancestrali) La longevità potrebbe essere associata a varianti geniche comuni più recenti (adattative per nuove situazioni ambientali)

55 From a Si può anche ipotizzare che linvecchiamento sia dovuto a marcati rimodellamenti delle reti e/o a inattivazione di geni/proteine altamenti connessi/e In una prospettiva da Systems Biology

56 Studi che utilizzano le nanotecnologie dei microarrays o microchips che consentono di misurare lespressione (RNA) di decine di migliaia di geni alla volta da cellule o tessuti

57 n. 5 soggetti per gruppo anni anni anni anni >90 anni …viene valutato leffetto delletà sullespressione genica analizzando lRNA totale estratto da linfociti T di soggetti di differenti classi di età su una piattaforma 19K (circa geni) in collaborazione con Unilever, UK La seconda parte del disegno sperimentale... Reclutamento 25 soggetti appartenenti a 5 classi detà:

58 Un disegno sperimentale con una time series ci permette di formulare un maggiore numero di ipotesi e lutilizzo di un maggior numero di metodi di analisi Prima analisi: individuare i geni che cambiano espressione durante il corso della vita (della serie) ma con poca variabilità all'interno dello stesso gruppo di età Analisi: 2-way ANOVA significativa nel tempo (P 0.95) Risultati: 61 geni su circa risultano significativi a questa analisi

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60 PROFILI DI ESPRESSIONE GENICA ( geni) IN LINFOCITI T DA DONATORI DI DIFFERENTE ETA (20-93 anni) che nellinsieme costituiscono una sorta di serie temporale Istogrammi dei coefficienti di correlazione

61 le persone che invecchiano sono esposte ad un carico immunologico (infezioni croniche batteriche, virali) per un periodo di diverse decadi non previsto dallevoluzione

62 ripetuti episodi di stress acuto o cronico fisico e psicologico Citochine Inflammazione cronica Ormoni (Inflamm-ageing) ripetuti episodi di stress acuto o cronico antigenico Franceschi et al., Inflamm-aging: an evolutionary perspective on Immunosenescence Ann. N. Y. Acad. Sci. 908, , 2000

63 Condizioni patologiche che hanno una patogenesi (o una forte componente) Infiammatoria 1. aterosclerosi e m. cardio- e cerebro-vascolari 2. sindr. metabolica, obesità, diabete di tipo 2 3. osteoporosi ed osteoartrite 4. neurodegenerazione (demenza di Alzheimer) 5. tumori

64 The immune system as a complex system A network of cells communicating through chemical signaling (cytokines, chemokines, among others)

65 Granulocyte B lymphocyte Dendritic cell Mast cell e B,B =17 ACTH CXCR3 Endorphins Other 14 mediators TGF- RANK Ligand, M derived Chemokine Other 7 mediators e B,D =10 e D,D =11 CD100/Sema4D CD-27 Ligand IL-11 Other 8 mediators e M,M =6 Eotaxin/CCL11 IL-15 MIP-1 Other 3 mediators e D,B =17 TNF- TGF- Substance P Other 14 mediators e B,M =3 IL-10 MIP-1 TNF- IL-12 IL-13 IL-15 Other 6 mediators e M,B =9 GM-CSF MIP-1 TGF IL-12 IL-16 e M,D =5 e D,M =5 IL-10 IL-15 IL-16 MIP-1 TNF- e M,G =1 TNF- TGF- e G,D =1 IL-7 IL-10 TNF- e D,G =3 TGF- IL-8/CXCL-8 CD30L e G,B =3 e B,G =3 IL-6 IL-10 TNF- Tieri, Valensin, Latora, Castellani, Marchiori, Remondini, Franceschi, Quantifying the relevance of different mediators in the human immune cell network, submitted to Bioinformatics, 2004 Immune system integrated intercellular signalling network

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67 Tieri, Valensin, Latora, Castellani, Marchiori, Remondini, Franceschi, Quantifying the relevance of different mediators in the human immune cell network, submitted to Bioinformatics, 2004 Network relevance r of the mediators of the immune cell network

68 Mathematical modeling of the Immune System R esults indicate that mediators involved in the inflammatory process and innate immunity have the most central role in the immune network, mirroring the fact that many of the major age-related diseases have an inflammatory pathogenesis they also suggest that it should be possible to identify candidate longevity genes with an in silico systems biology approach

69 La figura illustra la complessa architettura genetica di insiemi modulari, parzialmente sovrapposti, di geni che danno origine a fenotipi comportamentali sotto linfluenza di fattori di sviluppo, ambientali e del sesso fornendo una piattaforma comportamentale sulla quale si esercita la forza della selezione per far emergere cambiamenti evolutivi Rappresentazione schematica dellarchitettura genetica del comportamento Anholt RRH, BioEssays 26, , 2004

70 Rappresentazione schematica di moduli genetici che possono dare origine a fenotipi comportamentali I punti verdi e rossi rappresentano trascritti che formano parte di moduli sovrapposti che danno origine a fenotipi compositi. Le frecce indicano effetti epistatici esercitati da questi geni attraverso le reti alle quali appartengono. Anholt RRH, BioEssays 26, , 2004

71 Kitano H, Systems Biology, a brief overview, Science 2002

72 - Qual è allora il bersaglio dellevoluzione? - Su che cosa si esercita a selezione naturale? i geni e le relative proteine non funzionano da soli ma sono inseriti in netwoks

73 in che misura la selezione naturale modella la topologia delle reti a livello cellulare ? i geni e le relative proteine non funzionano da soli ma sono inseriti in netwoks

74 quali sono i processi dinamici che modellano la topologia delle reti su una scala temporale evolutiva ? i geni e le relative proteine non funzionano da soli ma sono inseriti in netwoks

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77 La modalità ipotetico-deduttiva usa le conoscenze per costruire unipotesi che a sua volta è messa alla prova sperimentalmente così da generare nuove osservazioni. Queste modalità di ragionamento induttive e abduttive usate entrambe nellavanzamento della conoscenza scientifica si basano fondamentalmente sulla generalizzazione delle regole (o idee o ipotesi) a partire da alcuni esempi e lipotesi è la fine e non linizio del ragionamento. Poiché la dimensionalità dei dati è oggi così elevata, si rendono necessari metodi computazionali altrettanto intensi per estrarre dai dati sperimentali una (o più !!!) ipotesi o idee Kell DB, Metabolomics and System Biology: making sense of the soup Curr. Opin. Microbiol. 2004, 7,

78 the Red Queen hypothesis …Here, you see, it takes all the running you can do, to keep in the same place… …come vedi, bisogna correre il più forte possibile per rimanere nello stesso posto L. Carroll Alice Through the Looking Glass

79 grazie per lattenzione


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