Diagnosi differenziale nelle malattie autoinfiammatorie

Presentazione sul tema: "Diagnosi differenziale nelle malattie autoinfiammatorie"— Transcript della presentazione:

1 Diagnosi differenziale nelle malattie autoinfiammatorie
Paolo Picco Istituto G Gaslini, Genova

2 Malattie autoinfiammatorie
Caratteristiche cliniche usuali Esordio precoce Eredità mendeliana Sintomatologia sistemica/d’organo Possibilità diagnostiche Terapia razionale su basi patogenetiche Connotazioni essenziali Famigliarità, elevata endogamia, etnia Fenotipo inusuale e confondente Rarità

3 Diagnosi differenziale
Escludere patologia di altra natura con fenotipo simile Orientare correttamente la diagnosi Evitare indagini e terapie inappropriate e costose

4 Diagnosi differenziale
Segni e sintomi prevalenti febbre e ipertemia sintomatologia cutanea interessamento osteo-artro-muscolare Esperienza deliberatamente personale Conoscere per riconoscere

5 Sintomatologia febbrile o ipertermica

6 Sindromi febbrili o ipertermiche
Non infettive Autoimmuni AIG sistemica, LES, vasculiti Emato-oncologiche leucemia, neuroblastoma, linfoma, sindromi mielodisplastiche, istiocitosi Sindromi ipertermiche Infettive Sistemiche Localizzate

7 Febbri infettive protratte e ricorrenti
Infezioni vie respiratorie superiori/inferiori Infezioni vie urinarie Endocarditi Infezioni virali: parvovirus B19, EBV, Infezioni batteriche: brucella, salmonella, mycobatteri tipici e atipici Infezioni batteriche trasmesse da ospite: malattia da graffio di gatto, toxoplasmosi, malattia di Lyme, ehrlicosi, malaria

8 Febbri infettive protratte e ricorrenti
Patomorfosi delle malattie infettive nella popolazione pediatrica USA Paesi sviluppati vs paesi in via di sviluppo

9 Febbri infettive protratte e ricorrenti
Sedi endemiche malattia di Lyme, istoplasmosi Abitudini alimentari brucellosi Diagnostica specifica mielocoltura, EcoCG Diagnostica non convenzionale Episodi accessuali nell’ambito di un graduale decadimento delle condizioni generali

10 Salvatore, 2009 Genitori consanguinei. Nato a termine, gravidanza normodecorsa. Nei primi mesi di vita benessere. 15 mesi: episodio febbrile associato a faringodinia trattato senza benefico con terapia antibiotica. Ricovero: iperpiressia, tonsillite con essudato, linfoadenomegalia laterocervicale, epatosplenomegalia. Monotest positivo  Mononucleosi infettiva 17 mesi: faringotonsillite e linfoadenomegalia laterocervicale  antibioticoterapia con graduale sfebbramento.  Nei mesi seguenti: episodi febbrili della durata di 3-5 giorni, non periodicità, rialzo termico importante, sudorazione, linfoadenomegalia laterocervicale e sottomandibolare, trattati con terapia antipiretica, talvolta associata ad atb

11 20 mesi: nuovo ricovero per febbre persistente
20 mesi: nuovo ricovero per febbre persistente. GB N 70% PCR 20 mg/dl Adenopatia laterocevicale, splenomegalia. IgG per EBV presenti, IgM a basso titolo. Nei mesi seguenti: persistenza di episodi febbrili della durata di 3-5 giorni, associati a linfoadenomegalia e talvolta flogosi delle alte vie respiratorie. 22 mesi: Nuovo ricovero. Rx torace ed eco addome n.n. PM negativo, indagini infettivologiche negative, IgA ed IgG ai limiti inferiori, IgM nella norma. Successivo sfebbramento spontaneo. Successivi episodi con le stesse caratteristiche  betametasone  sfebbramento 2 anni: valutazione IGG, pochi gg dopo la risoluzione di un episodio. Emocromo n.n. PCR 1,7 mg/dl. Eco collo: plurimi linfonodi di dimensioni aumentate, ecostruttura n.n. Eco addome: lieve epatosplenomegalia, piccoli linfonodi mesenterici. IgA ed IgG modestamente ridotte, IgM nella norma. Avviata genetica MEFV e MVK. Nei mesi successivi: persistenza di episodi febbrili, frequentemente associati a flogosi delle vie respiratorie; scarsa risposta al betametasone, necessaria terapia antibiotica. Frequenti episodi di febbricola, importante sudorazione. Dall’età di 2 anni e mezzo freuquente cheratite.

12 3 anni: nuovo ricovero IGG.
Febbricola, persistente linfoadenoapatia. Leucocitosi neutrofila, PCR 2 mg/dl, ipogammaglobulinemia, sierologie negative. LDH e cupremia aumentate.

13 CAEBV (chronic active EBV)
PCR per EBV: copie/ leucociti Biopsia linfonodale compatibile con infezione da EBV. SAP, XIAP, CD107, recettore 2B4 e test di degranulazione: nella norma. CAEBV (chronic active EBV) Ricerca diretta EBV su sottopopolazioni linfocitarie: prevalente infezione dei CD19+

14 Terapia con rituximab con buon controllo della sintomatologia.
Periodica infusione di Ig vena a dosaggio sostitutivo. TMO

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16 Caso clinico Ragazza 14 aa VES 90 mm/h Febbre intermittente/remittente
Cefalea/meningismo Artro-mialgia intensa, non artrite Epatosplenomegalia lieve VES 90 mm/h PCR 14.7 mg/dl Hb 9.6 g/dl Leucociti mmc Piastrine mmc GOT/GPT 322/485 UI/l gammaGT 295 UI/l

17 Caso clinico All’ingresso Puntate febbrili giornaliere Artromialgie ++
Condizioni generali riferite in miglioramento Amoxicillina-clavulanato 90 mg/kg/die Accertamenti VES 75 mm, PCR 3.9 mg/dl IgA 490 mg/dl, IgM 241 mg/dl Transaminasi normalizzate, gammaGT 114 UI/l Sierologia comuni patogeni: negativa

18 RMN whole-body sequenze STIR
Sequenze TSE STIR (a) e TIW (b): nodulazioni diffuse in sede meta-epifisaria distale dell’arto inferiore, spiccatamente iperintense (a)

19 Anaplasmosi! Anaplasma phogocytophilum IgM 1:40 (pos > 1:64) IgG (pos > 1:64) RMN: microangiopatia trombotica post-infettiva

20 Anaplasma phagocytophilum
Batterio Gram-negativo intracellulare Serbatoio: piccoli roditori, caprioli Trasmissione: zecche Ixodes Zone endemiche in Italia Febbre protratta remittente, artro-mialgia ++, epatite, citopenia Encefalite, miocardite Generalmente evoluzione favorevole

21 Sfebbrata con ampicillina-sulbactam e amikacina!
Caso clinico Bambina 5 anni Da sei mesi episodi febbrili ricorrenti di 3-4 gg + addominalgia All’ingresso Febbrile, sofferente Faringe iperemico Non rash cutaneo Esami all’ingresso GB/N / 76% VES 54 mm PCR 26.9 mg/dl Esame urine e urinocoltura negative Sfebbrata con ampicillina-sulbactam e amikacina!

22 Uretra a trottola!

23 Ipertermia Aumentata produzione calore endogeno
Eccessivo aumento temperatura esterna Impedita termodispersione: ittiosi, displasie ectodermiche, m di Fabry… Encefalopatia o trauma cerebrale Ustioni Iatrogena antiepilettici, atropina, soluzioni saline Simulata

24 Malattia di Fabry La malattia di Fabry: deficit dell’enzima lisosomiale alfa galattosidasi A per mutazione del gene GLA (X22p) Accumulo di substrati dell’enzima (globo-triosil-ceramide) a livello di cute, occhio, rene, cuore, encefalo e nervi. Patologia multi-organo cronica: affetti maschi emizigoti (1:40.000): femmine sintomatiche con notevole variabilità fenotipica.

25 Sintomi reumatologici della malattia di Fabry
Attacchi di dolore: mani, piedi, muscolatura addominale, spesso scatenati da variazioni termiche, stress, infezioni Contrattura in flessione articolare senza artrite/entesite Acrocianosi Ipoidrosi/rialzo termico/dispercezione termica! Vasculopatia cerebrale

26 Malattia di Fabry Cosa fare Albero genealogico
Cercare angiocheratoderma Sorveglianza nefrologica/vascolare Terapia enzimatica Cosa non fare Dosare enzima delle femmine

27 Malattia di Fabry: patologia vascolare cerebrale
Accumulo di Gb3 nelle cellule endoteliali dei vasi cerebrali: stroke in anche in età giovanile

28 Caso clinico CF, m, dall’età di sei mesi di vita episodi febbrili ricorrenti (38-39°C) Indici infiammatori solo modestamente alterati in un’occasione (VES 34 mm, PCR 2.8 mg/dl) Negative ripetute urinocolture, sierologie per comuni patogeni, cistografia minzionale, cistomanometria, scintigrafia renale DMSA

29 Accertamenti effettuati
Caso clinico Q/Cl all’ingresso dismorfismi facciali, arresto incremento ponderale ipotonia assiale ritardo nelle competenze motorie episodi di ipertermia (fino a 39°C) con aumentato calore al termotatto Accertamenti effettuati indici flogosi negativi assetto immunitario nella norma test all’istamina negativo alfa galattosidasi, ac organici e acil-carnitine nella norma

30 Caso clinico Array CGH arr18q22.3q23
presenza di delezione de novo coinvolgente i geni GALR1 e MBP coinvolti nel processi di mielinizzazione RMN encefalo: grave ritardo della mielinizzazione della sostanza bianca.

31 Sintomatologia cutanea

32 ALPS criteri diagnostici
Criteri maggiori Linfo/splenomegalia cronica non infettiva o tumorale CD3 TCR αβCD4-/CD8- > 1.5% linfociti totali Criteri minori Deficit test funzionale di apoptosi Mutazione somatica o germinativa di FAS, FASLG, CASP10 Valori elevati di FASLs, IL10, IL18, vit B12 Quadro anatomopatologico suggestivo Citopenia autoimmine e ipergammaglobulinopatia Familiarità

33 ALPS Rash Febbre Linfo/splenomegalia

34 ALPS: diagnosi differenziale
Citopenie autoimmuni: AHA, sindrome di Evans Malattie reumatiche: AIG sistemica, LES Malattie linfoproliferative: RAS-patie, XLPI, malattia di Rosai-Dorfman… Malattie tumorali: linfoma, JMML Linfoistiocitosi emofagocitica Immunodeficienze: WAS, sindrome da iper IgM, comune variabile

35 FASCITE EOSINOFILA Dolorabilità e limitazione funzionale a partenza acrale Cute a buccia d’arancia Sintomi simil-sclerodermici Ispessimento fasciale/alterazioni sottocute alle sequennze STIR della RMN Fibrosi e infiltrato linfo-monocitario alla biopsia cutanea-fasciale

36 Sintomatologia osteo-articolare

37 Patologia emato-oncologica
Dolore osseo alla palpazione Rachialgia persistente Dolore notturno Dolore articolare sproporzionato all’obiettività clinica Sudorazione notturna Calo ponderale/astenia Emorragie/petecchie Disturbi sfinterici Ptosi palpebrale/esoftalmo Linfoadenomegalia, splenomegalia Ipertensione arteriosa

38 Neuroblastoma Esordio con sintomi osteo-articolari nel 20-40%
Zoppia, rachialgia, dolori diffusi Metastasi all’esordio nel 50% dei casi (osso, midollo osseo) Teca e cranio Paziente di 3 aa giunto per dolori di crescita e febbricola. EO: pallore cutaneo, epatosplenomegalia, poliadenomegalia, dolore osseo diffuso.

39 Caso clinico Pz 12 anni: rialzo febbrile, dolore toracico: pericardite trattata con steroidi Dopo 6 m recidiva di pericardite Alla sospensione steroide, febbre, artromialgie, dolore AAII sin Iperintensità di segnale in T2 fat sat al terzo superiore e medio del m tibiale anteriore sinistro. Miosite? Alterazione microcircolo?

40 Caso clinico Linfoma anaplastico Condizioni generali scadenti
Artrite caviglia dx Dolore intenso AAII GB mmc Hb 10.1 g/dl LDH 890 UI/l Midollo e biopsia ossea: atipie cellulari RMN fascite paraneoplastica Linfoma anaplastico

41 Osteomielite multifocale cronica ricorrente
Dolore osseo Localizzazione (rachide, metafisi ossa lunghe, clavicola) Sintomi sistemici Aree osteorarefazione e osteocondensazione Biopsia ossea: flogosi ossea aspecifica Prognosi favorevole

42 DIAGNOSTIC CRITERIA MAJOR DIAGNOSTIC CRITERIA 1 ) Radiologically proven osteolytic/-sclerotic bone lesion 2) Multifocal bone lesions 3) PPP or psoriasis 4) Sterile bone biopsy with signs of inflammation and/or fibrosis, sclerosis MINOR DIAGNOSTIC CRITERIA : A) Normal blood count and good general state of health B) CRP and ESR mildly-to-moderately elevated C) Observation time longer than 6 months D) Hyperostosis E) Associated with other autoimmune diseases apart from PPP or psoriasis F) Grade I or II relatives with autoimmune or autoinflammatory disease, or with NBO NBO is confirmed by two major criteria or one major and three minor criteria. Jansson et al. Rheumatology 2007

43 Lesioni osteolitiche nel bambino: diagnosi differenziale
Forme tumorali: osteosarcoma, sarcoma di Ewing, neuroblastoma, leucemia, linfoma, istiocitosi a cellule di Langerhans Osteoma osteoide Osteomielite batterica subacuta o cronica Ematoma osseo o frattura Osteonecrosi or osteoporosi Ipofosfatasia Malattie autoinfiammatorie Girschick et al. Nature Clinical Practice Rheumathology 12; ,2007)

44 Drepanocitosi Crisi vaso-occlusive multi-organo: nell’osso
osteomielite necrosi avascolare sindrome mani/piedi Crisi ematologiche sequestro splenico crisi aplastiche

45 Drepanocitosi Dattilite
Soprattutto in bambini < 2 anni (manifestazione d’esordio) crisi di dolore acuto e intenso tumefazione, iperemia, edema dei tessuti di mani-piedi infarti trombo-embolici midollari ossei Rx: aree osteolitiche, assottigliamento corticale (aspetto tarlato) Necrosi avascolare dolore intenso e impotenza funzionale, soprattutto a carico della testa di femore e di omero Possibile rialzo indici di flogosi e febbre

46 Drepanocitosi Anamnesi positiva per crisi ossee dolorose
RMN segni di infarto osseo/necrosi vascolare (alterazioni in T1) RMN segni di osteomielite (alterazione CE) Estesa area di iperintensità in STIR della cavità midollare della diafisi omerale con fistolizzazione extraossea ed estesa raccolta nei tessuti molli in sede paraomerale sinistra.

47 Sindrome De Toni-Caffey
Iperostosi corticale autolimitante tipica dell’età infantile Patogenesi Forme sporadiche e forme familiari (esordio più precoce) Nelle forme familiari riconosciuta mutazione AD gene COL1A1 (c3040C>T) Epidemiologia: In USA: 3/1000 lattanti < 6 m Età media all’esordio: 2 m (raro esordio > 5 aa)

48 Sindrome De Toni-Caffey
Come si può presentare Età: lattante Irritabilità Tumefazione dei t. molli: dolore ++ acuto, rapida insorgenza cute iperemica, tesa Iperostosi corticale sottostante alla tumefazione Diafisi ossa lunghe (risparmio epifisi)  mandibola, clavicola, ulna, omero, tibia, femore Autolimitantesi Possibile rialzo degli indici di flogosi, febbre Risposta ai FANS, CS Cosa cercare: Iperostosi corticali diafisarie multiple  RX RMN: - positiva prima di Rx - importante per DD con osteomielite

49 Caso clinico Nata a termine da genitori non consanguinei: peso alla nascita g Madre trattata con eparan solfato dal VII mese di gravidanza per vasculopatia AAII Non problemi perinatali A 1 mese lesione maculare biancastra al tronco e lesioni pseudo-papulari palmo-plantari con onicodistrofia a spontanea regressione: lesioni secondarie al trattamento effettuato dalla madre?

50 A due mesi di vita ridotto incremento staturo-ponderale
Rinite ostruttiva Tumefazione e dolorabilità arto inferiore sinistro Accertamenti effettuati GB mmc (N 30%, L 60%) Hb 8.5 g/dl VES 66 mm, PCR 4.7 mg/dl RX torace: slargamento mediastinico (timo?) Ecografia addominale: non rilievi patologici

51 Ricovero IGG Condizioni generali scadenti
Linfoadenomegalia inguinale/ascellare Tumefazione arto inferiore sinistro Rx arto inferiore sinistro: ampia area di osteorarefazione dal terzo distale della diafisi alla metafisi della tibia: corticale sottile e notevole reazione periostale

52 Radiografia arto inferiore sinistro
Caso clinico Radiografia arto inferiore sinistro Ampia area di osteorarefazione dal terzo distale della diafisi alla metafisi della tibia: corticale sottile e notevole reazione periostale

53 Caso clinico RMN whole body
Alterazione focale della struttura ossea al terzo distale della diafisi della tibia sinistra. Lesione simile, meno estesa, a carico della tibia destra e del perone e della diafisi del femore. Presenza, bilateralmente, di linfoadenomegalia inguinale e ascellare.

54 Caso clinico Associando Lattante
Rinite ostruttiva + lesioni palmo-plantari a spontanea risoluzione Incremento indici di flogosi + anemia Lesioni ossee infiammatorie con importante reazione periostale

55 Lue connatale! Caso clinico VDRL positivo
TPHA : > 1:2650 (confermato nella madre) Presente spirochete alla biopsia ossea

56 Prevalenza della sifilide nelle donne gravide
WHO 2006 UK 0.02% Eastern Europe 1 - 10% North America 0.11% China 1 - 5% North Africa & Middle East 2 - 3% India 1 - 5% Cambodia 4% Caribbean & Latin America 2 - 7% Sub-Saharan Africa 2 - 17%