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PROGETTO AISP STUDIO SULLA SUSCETTIBILITA GENETICA AL CANCRO DEL PANCREAS Silvano Presciuttini Centro di Genetica Statistica Dip. Patologia Sperimentale.

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1 PROGETTO AISP STUDIO SULLA SUSCETTIBILITA GENETICA AL CANCRO DEL PANCREAS Silvano Presciuttini Centro di Genetica Statistica Dip. Patologia Sperimentale – Università di Pisa II Congresso AIFEG - Chieti Novembre 2003

2 Presentazione dello studio Nel 2002 il gruppo di Pisa dellAISP (prof. Franco Mosca, Chirurgia Generale e Sperimentale) ha presentato un progetto di studio per la realizzazione di uno Studio Nazionale sui Tumori Familiari del Pancreas Nel 2002 il gruppo di Pisa dellAISP (prof. Franco Mosca, Chirurgia Generale e Sperimentale) ha presentato un progetto di studio per la realizzazione di uno Studio Nazionale sui Tumori Familiari del Pancreas Si è costituita una commissione, inizialmente tricentrica, per iniziativa di clinici di Pisa, Milano (San Raffaele) e Verona Si è costituita una commissione, inizialmente tricentrica, per iniziativa di clinici di Pisa, Milano (San Raffaele) e Verona

3 Scopo del progetto Documentare il fenomeno tumore del pancreas familiare in Italia attraverso la raccolta degli alberi genealogici dei casi incidenti Documentare il fenomeno tumore del pancreas familiare in Italia attraverso la raccolta degli alberi genealogici dei casi incidenti Determinare i rischi empirici di cancro (del pancreas e di altre sedi) per i parenti dei pazienti affetti Determinare i rischi empirici di cancro (del pancreas e di altre sedi) per i parenti dei pazienti affetti Determinare le aggregazioni di tumori specifiche di tali famiglie e lincidenza di sindromi ereditarie note (HNPCC, HBC, FM) Determinare le aggregazioni di tumori specifiche di tali famiglie e lincidenza di sindromi ereditarie note (HNPCC, HBC, FM) Effettuare analisi della segregazione per determinare i modi di una trasmissione genetica specifica Effettuare analisi della segregazione per determinare i modi di una trasmissione genetica specifica Identificare famiglie eleggibili allanalisi di linkage per identificare eventuali geni di suscettibilità Identificare famiglie eleggibili allanalisi di linkage per identificare eventuali geni di suscettibilità

4 Raccolta dati e campioni biologici E stata approntata una scheda di raccolta dei dati di familiarità tumorale dei probandi con cancro del pancreas E stata approntata una scheda di raccolta dei dati di familiarità tumorale dei probandi con cancro del pancreas Per ciascun caso incidente di carcinoma duttale viene raccolto lalbero genealogico e un campione di sangue Per ciascun caso incidente di carcinoma duttale viene raccolto lalbero genealogico e un campione di sangue In caso di familiarità positiva si prelevano i campioni dei familiari In caso di familiarità positiva si prelevano i campioni dei familiari Le schede vengono archiviate nel database centrale dello studio (Progeny 5) Le schede vengono archiviate nel database centrale dello studio (Progeny 5) I campioni ematici vengono conservati in ciascun centro e inviati al laboratorio competente per analisi specifiche I campioni ematici vengono conservati in ciascun centro e inviati al laboratorio competente per analisi specifiche

5 CONSISTENZA ATTUALE DEL DATABASE (probandi) Adenocarcinomi duttali Altra istologia 2 24 Serie storica 3 6 Altri cancri 4 12 Pancreatiti 7 _________________________________ Totale Adenocarcinomi duttali (casi consecutivi raccolti dallinizio dello studio prospettico) 2 Tumori neuroendocrini (10), mucinosi (4), benigni (10) 3 Casi raccolti retrospettivamente 4 Tumori del coledoco (3), duodeno (1), polmone(1), rene (1), ampolla di vater (3), colon (2), mammella(1)

6 Familiarità di ca pancreas (I e II grado)

7 Aggregazione familiare per Ca Pancreas (I grado)

8 Un recente studio di segregazione Klein et al. Evidence for a Major Gene Influencing Risk of Pancreatic Cancer. Genet. Epidemiol. 23:133–149 (2002) We performed complex segregation analysis on 287 families ascertained through an index case diagnosed with pancreatic cancer (…). This analysis found evidence supporting the role of a rare major gene inuencing risk of pancreatic cancer

9 Analisi di mutazioni germinali in BRCA2: uno studio recente Hahn et al. BRCA2 germline mutations in familial pancreatic carcinoma. J Natl Cancer Inst Feb 5;95(3): Hahn et al. BRCA2 germline mutations in familial pancreatic carcinoma. J Natl Cancer Inst Feb 5;95(3): We identified 26 European families in which at least two first-degree relatives had a histologically confirmed diagnosis of pancreatic ductal adenocarcinoma. We sequenced genomic DNA (...) to identify germline mutations in BRCA2. Three (12%, exact 95% confidence interval [CI] = 2% to 30%) families carried germline frameshift mutations in the BRCA2 gene that are predicted to result in a truncated BRCA2 proteinWe identified 26 European families in which at least two first-degree relatives had a histologically confirmed diagnosis of pancreatic ductal adenocarcinoma. We sequenced genomic DNA (...) to identify germline mutations in BRCA2. Three (12%, exact 95% confidence interval [CI] = 2% to 30%) families carried germline frameshift mutations in the BRCA2 gene that are predicted to result in a truncated BRCA2 protein

10 Famiglie analizzate per mutazioni germinali in BRCA2 Le seguenti 11 famiglie sono state selezionate per analisi di sequenza del gene BRCA2 Le seguenti 11 famiglie sono state selezionate per analisi di sequenza del gene BRCA2

11 Risultati dellanalisi mutazionale Sono state individuate due mutazioni missenso non precedentemente descritte: Sono state individuate due mutazioni missenso non precedentemente descritte: BAR33: A1725G LES13: S1558R

12 Pedigree candidabili allanalisi di linkage

13 Pisa Aprile 2004


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