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ESTIMATING GENETIC PARAMETERS OF BRCA GENES APPROPRIATE FOR ITALIAN POPULATIONS FROM GENETIC TEST RESULTS Marroni F 1,9, Aretini P 1, Agata S 2, Bertoni.

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Presentazione sul tema: "ESTIMATING GENETIC PARAMETERS OF BRCA GENES APPROPRIATE FOR ITALIAN POPULATIONS FROM GENETIC TEST RESULTS Marroni F 1,9, Aretini P 1, Agata S 2, Bertoni."— Transcript della presentazione:

1 ESTIMATING GENETIC PARAMETERS OF BRCA GENES APPROPRIATE FOR ITALIAN POPULATIONS FROM GENETIC TEST RESULTS Marroni F 1,9, Aretini P 1, Agata S 2, Bertoni C 3, Chieco-Bianchi L 2, Bisegna R 4, Mauro B 7, Caligo MA 1, Cama A 5, Cianci G 4, Cipollini G 1, Conti A 6, Cortesi L 3, Crucianelli R 6, D'Amico C 6, DAndrea E 2, Della Puppa L 7, De Nicolo A 2, De Palo G 6, di Rocco ZC 4, Falchetti M 5, Ferrari S 3, Ficorella C 4, Ghimenti C 1, Marchetti P 4, Mariani-Costantini R 5, Menin C 8, Montagna M 8, Ottini L 6, Ricevuto E 4, Santarosa M 7, Sensi E 1, Spatti G 6, Tancredi M 1, Turchetti D 3, Viel A 7, Bailey- Wilson JE 10, Parmigiani G 11, Bevilacqua G 1 and Presciuttini S 9,10 1 Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle Nuove Tecnologie in Medicina, Pisa. 2 Dipartimento di Sc. Oncologiche e Chirurgiche, Sezione di Oncologia, Padova. 3 Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Chimica Biologica, Modena. 4 Dipartimento di Medicina Sperimentale, L'Aquila. 5 Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze, Chieti. 6 Dipartimento di Medicina Sperimentale, Roma. 7 Centro Riferimento Oncologico, IRCCS, Aviano. 8 IST - Sezione Biotecnologie, Padova. 9 Dipartimento di Biomedicina Sperimentale Infettiva e Pubblica, Pisa. 10 National Human Genome Research Institute, Baltimore, MD. 11 Johns Hopkins University, Baltimore, MD.

2 Predictive models Esistono numerosi modelli che basandosi sulla storia familiare di cancro consentono di predire la probabilità che un individuo sia carrier di una mutazione germinale in BRCA1 o BRCA2. Storicamente nella costruzione dei modelli predittivi sono stati seguiti due diversi approcci Approccio empirico: stratificazione delle famiglie secondo criteri determinati e conteggio delle mutazioni identificate in ogni strato (Tabelle Myriad); un metodo più elegante consiste nel costruire modelli di regressione logistica (Couch). Principali svantaggi: richiede un numero elevato di test genetici effettuati per coprire tutti i casi possibili con statistica adeguata; è fortemente dipendente dai dati raccolti Approccio genetico: basato sui valori noti dei parametri genetici (penetranze e frequenze alleliche) della condizione in esame, sulla storia familiare di cancro e sulla trasmissione mendeliana della mutazione. Principale svantaggio: richiede la conoscenza dei parametri genetici

3 Genetic models Le previsioni effettuate utilizzando i modelli genetici soffrono della imprecisione con cui sono attualmente noti i parametri genetici (frequenza allelica e penetranza); esistono inoltre possibili differenze in tali parametri tra le varie popolazioni Lo scopo del nostro lavoro è di utilizzare modelli genetici per stimare il valore dei parametri massimizzando la verosimiglianza, dati i risultati dei test mutazionali. A tal fine è necessario raccogliere il maggior numero possibile di famiglie analizzate.

4 Data analysis Abbiamo raccolto da cinque centri partecipanti al Consorzio Italiano per i Tumori Ereditari della Mammella e dellOvaio 568 famiglie sottoposte a test mutazionale per BRCA1 e/o BRCA2. Per la determinazione della probabilità pre-test di identificare mutazioni germinali in ciascun probando abbiamo utilizzato sia il programma BRCAPRO che un modello simile implementato da noi nel programma MLINK del package LINKAGE.

5 Results La valutazione della performance del modello è stata ottenuta utilizzando due semplici statistiche (numero osservato/atteso di mutazioni e loglikelihood): sullinsieme delle famiglie sulle famiglie stratificate per gene e per profilo familiare Le statistiche globali sono risultate accettabili, ma non altrettanto quelle delle famiglie stratificate.

6 Global statistics NObsExpChisqLn(L) BRCAPRO MLINK

7 BRCA1 Le previsioni sono abbastanza accurate Sovrastima del rischio nelle famiglie HBC BRCAPROMLINK NObsExpChisqNObsExpChisq HBC HBOC HOC MBC Total

8 BRCA2 Le previsioni non sono accurate Sottostima del rischio in tutte le categorie BRCAPROMLINK NObsExpChisqNObsExpChisq HBC HBOC HOC MBC Total

9 Varying allelic frequencies Abbiamo quindi provveduto a modificare uno dei parametri basilari del modello (frequenza allelica) ed abbiamo ottenuto un sostanziale miglioramento nella performance predittiva. I nuovi valori che abbiamo trovato si accordano meglio anche alle stime più recenti ottenute da studi population-oriented Con la frequenza allelica originale ln(L)= BRCA1= BRCA2= Verosimiglianza massima ln(L)= ottenuta per BRCA1= BRCA2=0.0012

10 Likelihood Surface

11

12 Chi-square statistic new vs old frequencies BRCA1BRCA2 OldNewOldNew HBC HBOC HOC MBC Total

13 Future studies Il passo successivo sarà quello di intervenire anche sulle penetranze in modo da migliorare ulteriormente le statistiche. Il risultato finale previsto di questo lavoro sarà la distribuzione di un modello genetico implementato su BRCAPRO appositamente disegnato sulle caratteristiche della popolazione italiana


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