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ESTIMATING GENETIC PARAMETERS OF BRCA GENES APPROPRIATE FOR ITALIAN POPULATIONS FROM GENETIC TEST RESULTS Marroni F1,9, Aretini P1, Agata S2, Bertoni C3,

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Presentazione sul tema: "ESTIMATING GENETIC PARAMETERS OF BRCA GENES APPROPRIATE FOR ITALIAN POPULATIONS FROM GENETIC TEST RESULTS Marroni F1,9, Aretini P1, Agata S2, Bertoni C3,"— Transcript della presentazione:

1 ESTIMATING GENETIC PARAMETERS OF BRCA GENES APPROPRIATE FOR ITALIAN POPULATIONS FROM GENETIC TEST RESULTS Marroni F1,9, Aretini P1, Agata S2, Bertoni C3, Chieco-Bianchi L2, Bisegna R4, Mauro B7, Caligo MA1, Cama A5, Cianci G4, Cipollini G1, Conti A6, Cortesi L3, Crucianelli R6, D'Amico C6, D’Andrea E2, Della Puppa L7, De Nicolo A2, De Palo G6, di Rocco ZC4, Falchetti M5, Ferrari S3, Ficorella C4, Ghimenti C1, Marchetti P4, Mariani-Costantini R5, Menin C8, Montagna M8, Ottini L6, Ricevuto E4, Santarosa M7, Sensi E1, Spatti G6, Tancredi M1, Turchetti D3, Viel A7, Bailey-Wilson JE10, Parmigiani G11, Bevilacqua G1 and Presciuttini S9,10 1Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle Nuove Tecnologie in Medicina, Pisa. 2Dipartimento di Sc. Oncologiche e Chirurgiche, Sezione di Oncologia, Padova. 3Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Chimica Biologica, Modena. 4Dipartimento di Medicina Sperimentale, L'Aquila. 5Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze, Chieti. 6Dipartimento di Medicina Sperimentale, Roma. 7Centro Riferimento Oncologico, IRCCS, Aviano. 8IST - Sezione Biotecnologie, Padova. 9Dipartimento di Biomedicina Sperimentale Infettiva e Pubblica, Pisa. 10National Human Genome Research Institute, Baltimore, MD. 11Johns Hopkins University, Baltimore, MD.

2 Predictive models Esistono numerosi modelli che basandosi sulla storia familiare di cancro consentono di predire la probabilità che un individuo sia carrier di una mutazione germinale in BRCA1 o BRCA2. Storicamente nella costruzione dei modelli predittivi sono stati seguiti due diversi approcci Approccio empirico: stratificazione delle famiglie secondo criteri determinati e conteggio delle mutazioni identificate in ogni strato (Tabelle Myriad); un metodo più elegante consiste nel costruire modelli di regressione logistica (Couch). Principali svantaggi: richiede un numero elevato di test genetici effettuati per coprire tutti i casi possibili con statistica adeguata; è fortemente dipendente dai dati raccolti Approccio genetico: basato sui valori noti dei parametri genetici (penetranze e frequenze alleliche) della condizione in esame, sulla storia familiare di cancro e sulla trasmissione mendeliana della mutazione. Principale svantaggio: richiede la conoscenza dei parametri genetici

3 Genetic models Le previsioni effettuate utilizzando i modelli genetici soffrono della imprecisione con cui sono attualmente noti i parametri genetici (frequenza allelica e penetranza); esistono inoltre possibili differenze in tali parametri tra le varie popolazioni Lo scopo del nostro lavoro è di utilizzare modelli genetici per stimare il valore dei parametri massimizzando la verosimiglianza, dati i risultati dei test mutazionali. A tal fine è necessario raccogliere il maggior numero possibile di famiglie analizzate.

4 Data analysis Abbiamo raccolto da cinque centri partecipanti al Consorzio Italiano per i Tumori Ereditari della Mammella e dell’Ovaio 568 famiglie sottoposte a test mutazionale per BRCA1 e/o BRCA2. Per la determinazione della probabilità pre-test di identificare mutazioni germinali in ciascun probando abbiamo utilizzato sia il programma BRCAPRO che un modello simile implementato da noi nel programma MLINK del package LINKAGE.

5 Results La valutazione della performance del modello è stata ottenuta utilizzando due semplici statistiche (numero osservato/atteso di mutazioni e loglikelihood): sull’insieme delle famiglie sulle famiglie stratificate per gene e per profilo familiare Le statistiche globali sono risultate accettabili, ma non altrettanto quelle delle famiglie stratificate.

6 Global statistics N Obs Exp Chisq Ln(L) BRCAPRO 568 133 116.0 11.24
N Obs Exp Chisq Ln(L) BRCAPRO 568 133 116.0 11.24 -396.2 MLINK 127.9 2.86 -381.7

7 BRCA1 BRCAPRO MLINK N Obs Exp Chisq HBC 357 27 47.43 8.80 48.99 9.87
N Obs Exp Chisq HBC 357 27 47.43 8.80 48.99 9.87 HBOC 151 45 35.80 2.37 41.16 0.36 HOC 31 7 3.70 2.94 6.35 0.07 MBC 21 1 3.54 1.82 3.42 1.71 Total 560 80 90.47 15.93 99.92 12.01 Le previsioni sono abbastanza accurate Sovrastima del rischio nelle famiglie HBC

8 BRCA2 BRCAPRO MLINK N Obs Exp Chisq HBC 276 33 11.85 37.78 13.69 27.26
N Obs Exp Chisq HBC 276 33 11.85 37.78 13.69 27.26 HBOC 131 12 5.43 7.97 6.58 4.46 HOC 28 1 0.27 2.00 0.36 1.11 MBC 29 7 5.95 0.19 5.78 0.26 Total 464 53 23.48 47.94 26.41 33.09 Le previsioni non sono accurate Sottostima del rischio in tutte le categorie

9 Varying allelic frequencies
Abbiamo quindi provveduto a modificare uno dei parametri basilari del modello (frequenza allelica) ed abbiamo ottenuto un sostanziale miglioramento nella performance predittiva. I nuovi valori che abbiamo trovato si accordano meglio anche alle stime più recenti ottenute da studi population-oriented Con la frequenza allelica originale ln(L)= BRCA1=0.0006 BRCA2= Verosimiglianza massima ln(L)= ottenuta per BRCA1=0.0009 BRCA2=0.0012

10 Likelihood Surface

11 Likelihood Surface

12 Chi-square statistic new vs old frequencies
BRCA1 BRCA2 Old New HBC 9.87 6.84 27.26 1.46 HBOC 0.36 1.65 4.46 3.78 HOC 0.07 0.03 1.11 0.26 MBC 1.71 0.34 0.52 Total 12.0 8.9 33.1 6.0

13 Future studies Il passo successivo sarà quello di intervenire anche sulle penetranze in modo da migliorare ulteriormente le statistiche. Il risultato finale previsto di questo lavoro sarà la distribuzione di un modello genetico implementato su BRCAPRO appositamente disegnato sulle caratteristiche della popolazione italiana


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