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La terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale 2° parte Francesco Cipollone Centro di Eccellenza Europeo e di Riferimento Regionale per lAterosclerosi,

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1 La terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale 2° parte Francesco Cipollone Centro di Eccellenza Europeo e di Riferimento Regionale per lAterosclerosi, lIpertensione Arteriosa e le Dislipidemie Università G. dAnnunzio Chieti-Pescara

2 Strategie di Trattamento della FA Strategia di Controllo del Ritmo da preferire in soggetti molto sintomatici soprattutto se non anziani Strategia di Controllo della Frequenza da preferire in soggetti paucisintomatici soprattutto se anziani

3 La prevenzione dellictus nei pazienti con fibrillazione atriale

4 Rischio trombotico Terapia antiaggregante o anticoagulante? Rischio emorragico

5 Stratificazione del Rischio di ictus sulla base dello score CHADS 2 Fattori di RischioScore CCongestive HF (Scompenso cardiaco recente)1 HHypertension (Ipertensione)1 AAge 75 yrs (Età)1 DDiabetes mellitus (Diabete)1 S2S2 Stroke or TIA (Ictus o TIA pregresso)2 Curr Probl Cardiol, 30(4), Hersi A, et al, Management of atrial fibrillation, , 2005 Relazione tra CHADS 2 score e rischio annuale di ictus CHADS 2 score Incidenza di ictus (%)

6 Stratificazione del Rischio di ictus sulla base dello score CHADS 2 -VASc Fattori di RischioScore CCongestive HF (Scompenso cardiaco)1 HHypertension (Ipertensione)1 AAge 75 yrs (Età)1 DDiabetes mellitus (Diabete)1 S2S2 Stroke or TIA (Ictus o TIA pregresso)2 V Vascular disease (pregresso IM, PAD, placca aortica) 1 AAge yrs1 ScSex category (genere femminile)1 European Heart Journal doi: /eurheartj/ehq278 Relazione tra CHADS 2 score e rischio annuale di ictus NB: Le linee guida pongono la FA parossistica allo stesso livello di rischio della FA permanente Tot 9

7 Rischio emorragico … una valutazione del rischio emorragico dovrebbe essere sempre eseguita prima di iniziare la terapia anticoagulante… ESC AF GUIDELINES 2010

8 2 punti 1 punto HEMORR2HAGESHEMORR2HAGES Gage BF. et al, Am Heart J 2006; 151: Punteggio del rischio emorragico Rebleeding risk: sanguinamento pregresso Hepatic or renal disease: malattia epatica o renale Ethanol abuse: abuso alcolici Malignancy: neoplasie maligne Older (age > 75 years): età > 75 aa Reduced platelet count: ridotta conta piastrinica Rebleeding risk: sanguinamento pregresso Hypertension (uncontrolled): PA non controllata Anemia Genetic factors (CYP 2C9): fattori genetici Excessive fall risk: eccessivo rischio di cadute Stroke: ictus

9 ESC 2010 Un nuovo score per valutare il rischio emorragico (EuroHeart Survey) LetteraCaratteristiche clinichePunteggio assegnato HIpertensione1 AFunzionalità renale o epatica alterata (1 punto ciascuna) 1 o 2 SIctus1 BSanguinamento1 LINR di difficile mantenimento1 EPaziente anziano (> 65 aa.)1 DFarmaci o alcol (1 punto ciascuno)1 o 2 Massimo 9 punti Punteggio HAS-BLED per il rischio di sanguinamento: caratteristiche cliniche

10 Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867. B Studio, anno (rif)Riduzione del rischio relativo (IC 95%) Antipiastrinici vs placebo o controllo Studi con aspirina (n=7) A favore degli A favore del placebo antipiastrinici del controllo Tutti gli studi con gli antipiastrinici (n=8) Tutti i giorni A giorni alterni die Terapia antitrombotica nella prevenzione dellictus in pazienti che presentano fibrillazione atriale non valvolare: meta-analisi

11 Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867. A Studio, anno (rif) Riduzione del rischio relativo (IC 95%) Warfarin (aggiustamento della dose) vs placebo o controllo Tutti gli studi (n=6) A favore di A favore del placebo warfarindel controllo Terapia antitrombotica nella prevenzione dellictus in pazienti che presentano fibrillazione atriale non valvolare: meta-analisi

12 C Studio, anno (rif)Riduzione del rischio relativo (IC 95%) Warfarin (aggiustamento della dose) vs terapia antipiastrinica Tutti gli studi sugli antipiastrinici (n=11) A favore di A favore della terapia warfarinantipiastrinica età Studi aspirina (n=8) Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867. Terapia antitrombotica nella prevenzione dellictus in pazienti che presentano fibrillazione atriale non valvolare: meta-analisi

13 Il beneficio clinico netto della scoagulazione con warfarin nella FA Beneficio Clinico Netto = (tasso TE senza warfarin – tasso TE con warfarin ) – peso x (tasso ICH con warfarin – tasso ICH senza warfarin ) TE=eventi tromboembolici ICH= emorragie intracraniche Warfarin peggio Warfarin meglio Beneficio Clinico Netto, Eventi previsti per 1000 persona-anni Warfarin peggio Warfarin meglio Beneficio Clinico Netto, Eventi previsti per 1000 persona-anni Età, anni Punteggio CHADS 2 Fattore di RischioPunteggio CCongestive heart failure (Insuff. Card. Congestizia)1 HHypertension (Ipertensione)1 AAge 75 yrs (Età)1 DDiabetes mellitus (Diabete mellito)1 S History of ischemic stroke or transient ischemic attack (Ictus ischemico o TIA) 2

14 Warfarin vs Aspirina nella FA Hart RG. Pract Neurol 2003;3: Tasso ictus con ASA Tasso ictus con warfarin Riduzione RRNNT Ictus o TIA pregresso 10,0%/anno 4,0%/anno 60%17 Prevenzione primaria 2,7%/anno1,5%/anno44%83 Età < 75 anni3,4%/anno1,3%/anno62%48 Età 75 anni5,9%/anno3,7%/anno37%45

15 ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903–1912 ACTIVE W Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events– Warfarin arm (ACTIVE W) trial (Studio su clopidogrel nella fibrillazione atriale con Irbesartan per la prevenzione di eventi vascolari- braccio Warfarin) La terapia con warfarin è risultata superiore allassociazione clopidogrel/aspirina (riduzione del RR 40%; 95% IC 18–56), nessuna differenza negli eventi emorragici

16 I VKA hanno una finestra terapeutica ristretta 16 ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354 & Eur Heart J 2006;27:1979– INR Odds ratio Ictus Emorragia intracranica Range terapeutico 20 VKA = antagonisti della vitamina K

17 Interazioni farmacologiche e alimentari associate ad aumento della potenza dei VKA Holbrook AM et al. Arch Intern Med 2005;165:1095–106; du Breuil AL & Umland EM. Am Fam Physician 2007;75:1031–42 Farmaco/alimentoEsempi AnalgesiciParacetamolo, propossifene, salicilati AntiaritmiciAmiodarone, propafenone, chinidina AntibioticiCiprofloxacina, eritromicina, metronidazolo AntimicoticiFluconazolo, itraconazolo, miconazolo Beta-bloccantiPropranololo Anti-H 2 /PPICimetidina, omeprazolo Farmaci ipolipemizzantiLovastatina, atorvastatina Prodotti a base di erbe/integratori alimentari Vitamina E, aglio, artiglio del diavolo VarieAlcool (se epatopatia concomitante) PPI = inibitori della pompa protonica; VKA = antagonisti della vitamina K

18 Interazioni farmacologiche e alimentari associate a ridotta potenza dei VKA Farmaco/alimentoEsempi AntibioticiDicloxacillina, nafcillina, rifampicina AntimicoticiGriseofulvina ImmunosoppressoriAzatioprina, ciclosporina Farmaci ipolipemizzantiColestiramina Prodotti a base di erbe/integratori alimentari Coenzima Q10, ginseng, erba di San Giovanni AlimentiTé verde, avocado (in grandi quantità), alimenti ad alto contenuto di vitamina K, fra cui broccoli e spinaci VarieCarbamazepina, sucralfato, trazodone VKA = antagonisti della vitamina K Holbrook AM et al. Arch Intern Med 2005;165:1095–106; du Breuil AL & Umland EM. Am Fam Physician 2007;75:1031–42

19 Tempo trascorso nellintervallo terapeutico con luso di warfarin nella pratica clinica * Il Metodo dellinterpolazione lineare non è stato usato. Effetto globale = Baker WL, et al. J Manag Care Pharm 2009;15: Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160: McCormick D, et al. Arch Intern Med 2001;161: Matchar DB. Card Electrophysiol Rev 2003;7: Go AS, et al. JAMA 2003;290: Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50: Nichol MB, et al. Ann Pharmacother 2008;42: Tempo nellintervallo terapeutico (%) Samsa N=61 Samsa N=125 McCormick N=174 Matchar * N=363 Matchar * N=317 Matchar * N=317 Go N=7,445 Shen N=11,016 Nichol * N=756 media

20 Controllo dellINR: Trials clinici vs pratica clinica (TTR) INR = International Normalized Ratio ; TTR = Tempo in Range Terapeutico (INR 2.0–3.0). 1. Kalra L, et al. Br Med J 2000;320: ; *Pooled data: fino a 83–71% nei singoli trials. 2. Samsa GP, et al. Arch Int Med 2000; 160: Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113: < –3.0 >3.0 INR Pazienti eleggibli a trattamento con warfarin (%) 25 % 66 % 44 % 9%9% 18 % 38 % Trial clinico 1 Pratica clinica 2,3

21 Warfarin è utilizzato solo in metà dei pazienti con FA 21 Warfarin è sotto-utilizzato, soprattutto nei pazienti anziani che sono quelli a più alto rischio di ictus Età (anni) Uso del warfarin nei pazienti eleggibili (%) Utilizzo globale= 55% 100 < –6465–7475– % 58% 61% 57% 35% Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927

22 Ogilvie IM et al. Am J Med 2010;123: % di pazienti ad alto rischio in TAO Pazienti ad alto rischio non trattati Pazienti ad alto rischio in TAO Pazienti con FA e ictus/ TIA pregressi: Percentuale di TAO in funzione dellelegibilità dei pazienti

23 La promessa dei nuovi anticoagulanti orali

24 Requisiti dei nuovi farmaci antitrombotici Efficacia almeno pari a warfarin Predittività della risposta Basse incidenza e gravità degli effetti indesiderati Dose orale fissa Nessuna necessità di monitoraggio regolare della coagulazione Basso potenziale di interazione con farmaci o alimenti Rapida comparsa e scomparsa delleffetto Favorevole rapporto costo-efficacia 24 Adattato da Lip GY et al. EHJ Suppl 2005;7:E21–5

25 Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata della coagulazione 25 Fibrina Fattore tissutale VIIa IX IXa X X VIIIa Trombina Fibrinogeno Inibitori diretti del fattore Xa : Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Betrixaban Inibitori diretti della trombina: Dabigatran etexilato Ximelagatran (sospeso nel 2006) 11,12 AZD0837 (completata Fase II) 13 Va XaXa II 1. Adattato da Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:155–65; 2. Ellis DJ et al. Circulation 2009;22:120:1029–35; 3. Bousser MG et al. Lancet 2008;371:315–21; 4. NCT ; available at accessed Sept 09; 5. Lopes RD et al. Am Heart 2010;159:331–9; 6. Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010;159:348–53; 7. ROCKET-AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:340–47; 8. NCT ; available at accessed Sept 09; 9. NCT ; available at accessed Sept 09; 10. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 11. Olsson SB et al. Lancet 2003;362:1691–8; 12. Albers GW et al. JAMA 2005;293:690–8; 13. Lip GY et al. Eur Heart J 2009;30:2897–907 AT= antitrombina AT Inibitori indiretti del fattore Xa: Idraparinux (terminata Fase III) 3 Idrabiotaparinux (sospeso nel 2009) 4 Antagonisti della vitamina K: Tecarfarin (Fase II completata) 2

26 Profilassi antitrombotica nella fibrillazione atriale Nuove prospettive Nuovi inibitori diretti della trombina per via orale (Dabigatran, AZD0837) Inibitori del Fattore Xa per via orale (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, YM 150, LY ) Inibitori del Fattore Xa per via parenterale (Idraparinux modificato)

27 Dabigatran etexilato 1.Profarmaco orale, viene convertito a dabigatran, potente e reversibile inibitore diretto della trombina (DTI) 2.Inibisce la trombina sia libera sia legata al coagulo 3.Biodisponibilità 6,5% 4.I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti entro 2 ore dalla somministrazione a volontari sani 5.Emivita di 12–14 ore 6.~ 80% escrezione renale Pradaxa: SmPC, 2009; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

28 Studio RE-LY : Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY Dabigatran vs Warfarin in pazienti con FA a rischio di ictus Connolly SJ., et al. NEJM pubblicato online Aug 30th DOI /NEJMoa Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation

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30 Dabigatran etexilato 150 mg bid N=6.000 Fibrillazione atriale con 1 fattore di rischio Assenza di controindicazioni RE-LY® – Disegno dello studio R Obiettivo primario: stabilire la non-inferiorità di dabigatran etexilato vs warfarin; (tutti gli ictus (ischemico + emorragico) e embolia sistemica) Minimo 1 anno di follow-up, massimo 3 anni e in media 2 anni di follow-up Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157: Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0 3,0) N=6000 Dabigatran etexilato 110 mg bid N=6.000

31 1.FA documentata 2.Un fattore di rischio aggiuntivo per ictus: a.Storia pregressa di ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica b.LVEF <40% c.Scompenso cardiaco sintomatico, classe NYHA II d.Età 75 anni e.Età 65 anni più uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivo: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione RE-LY®: criteri di inclusione

32 RE-LY®: criteri di esclusione Grave valvulopatia cardiaca Ictus negli ultimi 14 giorni o ictus grave negli ultimi 6 mesi prima dello screening Qualunque condizione aumenti il rischio emorragico Clearance della creatinina <30 mL per min Epatopatia attiva Gravidanza Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805–10; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

33 Caratteristiche basali Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51 ASA = acido acetilsalicilico (aspirina); BID = due volte al giorno; CHF = scompenso cardiaco congestizio; IM = infarto miocardico CaratteristicheDabigatran 110 mgDabigatran 150 mgWarfarin Randomizzati Età media (anni) Maschi (%) CHADS2 score (medio) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%) Precedente ictus/TIA (%) Precedente IMA (%) Scompenso cardiaco (%) ASA al basale (%) Naïve per Warfarin (%)

34 RE-LY® – conduzione dello studio 99.9% dei pazienti hanno completato il follow-up 20 pazienti su non hanno seguito il follow-up Tempo % nel range terapeutico (TTR) 67% pz che hanno già assunto warfarin 61% warfarin-naïve Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:

35 Tempo al primo ictus/ embolismo sistemico Warfarin Anni RRR 35% Hazard rates cumulativo RR 0.90 (95% IC: 0.74–1.10) P<0.001 (NI) P=0.30 (Sup) RR 0.65 (95% IC: 0.52–0.81) P<0.001 (NI) P<0.001 (Sup) Dabigatran 150 mg BIDDabigatran 110 mg BID 3.0 Connolly SJ. N Engl J Med 2010;369(19): D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo ; SSE= embolismo sistemico Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per luso nella pratica clinica nella prevenzione dellictus nei pazienti con FA

36 Incidenza di ictus o embolia sistemica 183 / 6, / 6, / 6,022 Tasso per anno (%) D110 mg BIDD150 mg BIDWarfarin 1.11 RR 0.90 (95% IC: 0.74–1.10) P<0.001 (non-inferiorità) RRR 35% RR 0.65 (95% IC: 0.52–0.81) P<0.001 (superiorità) Eventi/n: D = dabigatran; RR =rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo SSE= embolismo sistemico Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per luso nella pratica clinica nella prevenzione dellictus nei pazienti con FA Connolly SJ. N Engl J Med 2010;369(19):

37 Sanguinamenti maggiori 342 / / / Rate per year (%) D110 mg BIDD150 mg BIDWarfarin RR 0.80 (95% IC: 0.70–0.93) P=0.003 (superiorità) RR 0.93 (95% IC: 0.81–1.07) P=0.32 (superiorità) D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per luso nella pratica clinica nella prevenzione dellictus nei pazienti con FA RRR 20% Eventi/n: Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:

38 Sanguinamenti maggiori: componenti Caratteristiche Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Warfarin P D150 vs. W P D110 vs. W N. pazienti6,0766,0156,022 Sanguinamenti maggiori (% per anno) Pericolosi per la vita Non pericolosi per la vita Gastrointestinali < D = dabigatran; W = warfarin. I dati rappresentano %/anno. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per luso nella pratica clinica nella prevenzione dellictus nei pazienti con FA. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:

39 Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per luso nella pratica clinica nella prevenzione dellictus nei pazienti con FA Ictus emorragico Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: RR 0,26 (95% IC: 0,14–0,49) p<0,001 (sup) RR 0,31 (95% IC: 0,17–0,56) p<0,001 (sup) Numero di eventi D110 mg BIDD150 mg BIDWarfarin 0.10% 0,38% RRR 69% RRR 74% 0.12%

40 Pazienti con ictus/TIA pregressi : ictus emorragici RR 0.27 (95% IC: 0.10–0.72) RR 0.11 (95% IC: 0.03–0.47) 2 / / / 1195 RRR 89% RRR 73% % per anno Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per luso nella pratica clinica nella prevenzione dellictus nei pazienti con FA Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA, Yang S, Xavier D, Di Pasquale G, Yusuf S; RE-LY study groupLancet Neurol Dec;9(12): Epub 2010 Nov 6

41 Sanguinamenti intracranici Numbero di eventi RR 0.41 (95% IC: 0.28–0.60) P<0.001 (superiorità) RRR 59% % D110 mg BIDD150 mg BIDWarfarin % RR 0.30 (95% IC: 0.19–0.45) P<0.001 (superiorità) RRR 70% D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione del rischio relativo. Le percentuali sulle barre rappresentano il tasso annuo. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per luso nella pratica clinica nella prevenzione dellictus nei pazienti con FA. 27 / / / Eventi/n: % Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:

42 RR 0.41 (95% CI: 0.28–0.60) p<0.001 (Sup) RR 0.30 (95% CI: 0.19–0.45) p<0.001 (Sup) RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior Cumulative hazard rates Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg Years RRR 59% RRR 70% Tempo al primo sanguinamento intracranico Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):

43 Anni di follow-up Rischio cumulativo di ALT o AST >3x ULN dopo la randomizzazione ULN = limite superiore della norma Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: Connolly SJ. Presentazione orale allESC il 30 agosto Tassi cumulativi di rischio Warfarin Dabigatran 110 mg bid Dabigatran 150 mg bid

44 FDA ha approvato dabigatran per la prevenzione dellictus e dellembolismo nei pazienti con FA Negli Stati Uniti, il farmaco sarà disponibile in due dosi: 75 mg e 150 mg. 19 Ottobre 2010

45 Il Canadian Health Authority ha approvato Dabigatran in due regimi terapeutici In generale è raccomandata la dose di 150 mg bid, mentre la dose di 110 mg bid è specificatamente destinata alla popolazione anziana con età a 80 anni e ai pazienti con rischio emorragico elevato. 27 Ottobre 2010

46 Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians (ACCP) Evidence-Based Clinical Practice Guidelines 2012 You JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575S

47 2012 ACCP guidelines for antithrombotic therapy in AF: recommendations for dabigatran Dabigatran 150 mg BID preferable to dose-adjusted VKA* for: patients at intermediate or high risk of stroke (CHADS 2 1) secondary prevention of cardioembolic stroke Dabigatran as an alternative to dose-adjusted VKA or LMWH in patients undergoing elective cardioversion *Target range for international normalized ratio: 2.0–3.0 LMWH = low-molecular-weight heparin; VKA = vitamin K antagonist You JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575S

48 Profilassi antitrombotica nella fibrillazione atriale Nuove prospettive Nuovi inibitori diretti della trombina per via orale (Dabigatran, AZD0837) Inibitori del Fattore Xa per via orale (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, YM 150, LY ) Inibitori del Fattore Xa per via parenterale (Idraparinux modificato)

49 TrombinaII Fibrinogeno Fibrina FXa Inibizione diretta e indiretta del fattore Xa (Fxa) Modificato da Turpie AG et al. N Engl J Med 2001;344:619–25 AT Inibitore indiretto del FXa FXa Inibitore diretto del FXa INDIRETTA Legandosi allantitrombina (AT), ne potenzia lattività contro il FXa (p.es. idraparinux, Idrabiotaparinux) DIRETTA Si lega direttamente al sito attivo del FXa, bloccando le interazioni del substrato (p.es. apixaban, rivaroxaban, edoxaban, betrixaban)

50 Nuovi inibitori del fattore Xa orali In studio per la prevenzione dellictus nella FA RivaroxabanBayerFase III ApixabanBristol-Myers SquibbFase III EdoxabanDaiichi SankyoFase III BetrixabanPortolaFase II YM 150Astellas PharmaFase II LY Lillyprogrammato TAK – 442Takedaprogrammato

51 Premesse Rivaroxaban Inibitore specifico, diretto, competitivo del FXa Emivita 5-13 ore Clearance : 1/3 escrezione renale diretta 2/3 metabolizzato attraverso gli enzimi CYP 450 Somministrazione orale, una volta al giorno, senza necessità di monitoraggio della coagulazione Studiato in > pazienti in seguito a intervento chirurgico, TVP, embolia polmonare, coronaropatia acuta Adattato da Weitz et al, 2005; 2008 Rivaroxaban Xa IIa TF/VIIa IXa FibrinaFibrinogeno II IXX VIIIa

52 Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonist for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

53 Rivaroxaban Warfarin Endpoint primario: Ictus o embolismo sistemico non-SNC INR target ( inclusi) 20 mg die 15 mg per Cl Cr ml/min Fibrillazione atriale Randomizzato In doppio cieco/ Double Dummy (n ~ ) Monitoraggio mensile e aderenza agli standard di cura delle linee guida Disegno dello studio * Arruolamento di pazienti senza Ictus, TIA o embolismo sistemico pregressi e solo 2 fattori fissato al 10% Fattori di rischio Ins. cardiaca Ipertensione età 75 Diabete O Ictus, TIA, o embolia sistemica Richiesti almeno 2 o 3*

54 Outcome primario di efficacia Ictus ed embolismo non-CNS Tasso di eventi per 100 anni-paziente Basato sul protocollo della popolazione in trattamento ROCKET AF Study investigators: Am Heart J Mar;159(3): N. a rischio: Rivaroxaban Warfarin Warfarin HR (95% IC): 0.79 (0.66, 0.96) p di non-Inferiorità: <0.001 Giorni dalla randomizzazione Eventi: tasso cumulativo (%) Rivaroxaban Warfarin Tasso eventi

55 Nuovi inibitori del fattore Xa orali In studio per la prevenzione dellictus nella FA RivaroxabanBayerFase III ApixabanBristol-Myers SquibbFase III EdoxabanDaiichi SankyoFase III BetrixabanPortolaFase II YM 150Astellas PharmaFase II LY Lillyprogrammato TAK – 442Takedaprogrammato

56 N Engl J Med February 10, 2011 Apixaban nei pazienti con Fibrillazione Atriale

57 Connolly SJ et al, N Engl J Med February 10, 2011 AVERROES – Outcome primario di efficacia Ictus o embolia sistemica HR con Apixaban, 0.45 (95% IC, ) Rischio cumulativo N. a rischio Aspirina Apixaban mesi

58 Emorragie maggiori HR con Apixaban, 1.13 (95% IC, ) Rischio cumulativo N. a rischio Aspirina Apixaban mesi AVERROES – Outcome primario di sicurezza Connolly SJ et al, N Engl J Med February 10, 2011

59 ARISTOTLES: primary end point

60 Nuovi inibitori del fattore Xa orali In studio per la prevenzione dellictus nella FA RivaroxabanBayerFase III ApixabanBristol-Myers SquibbFase III EdoxabanDaiichi SankyoFase III BetrixabanPortolaFase II YM 150Astellas PharmaFase II LY Lillyprogrammato TAK – 442Takedaprogrammato

61 The Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation ENGAGE AF-TIMI 48 La nuova generazione di anticoagulanti efficaci con il fattore Xa nella FA

62 ENGAGE-AF-TIMI 48 (Studio per la valutazione di DU-176b vs Warfarin in soggetti con FA) Outcome primario di efficacia= Ictus o embolismo sistemico (limite di non-inferiorità HR 1,38) Outcome secondario di efficacia= Ictus o embolismo sistemico o tutte le cause di mortalità Outcome di sicurezza= sanguinamento primario, funzionalità epatica FA su ECG 12 mesi Intenzione alla terapia con anticoagulanti Punteggio CHADS 2 2 R Strategia di bassa esposizione DU-176b 30 mg QD (n=5500) Strategia di elevata esposizione DU-176b 60 mg QD (n=5500) Controllo attivo Warfarin (n=5500) Livelli di randomizzazione: 1. CHADS vs Clearance del farmaco Durata media del Follow-up 24 mesi n~16.500

63 FA Studi di fase 3: timeline Rivaroxaban Edoxaban Apixaban RivaroxabanDabigatran AVERROES Risultati presentati allESC 2010 ARISTOTLE Risultati presentati 2011 ARISTOTLE Risultati presentati 2011 ROCKET Risultati presentati allAHA 2010 ROCKET Risultati presentati allAHA 2010 RE-LY Pubblicato 2009 RE-LY Pubblicato 2009 ENGAGE AF TIMI 48 In corso Risulati attesi per il 2012 ENGAGE AF TIMI 48 In corso Risulati attesi per il 2012

64 Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per luso nella pratica clinica nella prevenzione dellictus nei pazienti con FA UNA STORIA DI TRIALS: Meta-analisi dellictus ischemico o dellembolismo sistemico W vs placebo W vs W a basso dosaggio W vs ASA W vs ASA + clopidogrel W vs ximelagatran W vs dabigatran ,30,60,91,21,51,82,0 A favore di warfarinA favore degli altri trattamenti Categoria


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