Comunicazione Cellulare S. Beninati. Trasduzione del segnale in tutti i metazoi o organismi pluricellulari, una complessa rete di comunicazione tra cellule.

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1 Comunicazione Cellulare S. Beninati

2 Trasduzione del segnale in tutti i metazoi o organismi pluricellulari, una complessa rete di comunicazione tra cellule coordina la crescita, il differenziamento e il metabolismo.

3 In alcuni casi la comunicazione cellula-cellula e' diretta (vedi le giunzioni serrate o comunicanti che consentono a cellule adiacenti di scambiarsi piccole molecole).

4 Le cellule devono poter comunicare anche a distanze superiori di quelle che possono essere coperte da catene di contatti cellula-cellula. I questi casi i segnali sono costituiti da prodotti extracellulari. Queste sostanze sono prodotte e liberate da cellule adibite alla comunicazione, dette cellule segnale.

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6 I loro prodotti sono liberati nello spazio extracellure nel quale diffondono liberamente raggiungendo distanze elevate.

7 La comunicazione o trasduzione intracellulare del segnale è la catena di reazioni che si attuano quando i segnali emessi da cellule dette segnale, interagiscono tramite recettori proteici della superficie cellulare o del nucleo, di cellule dette bersaglio di vario tipo. recettorisuperficie cellulare nucleo Tali segnali attivano o disattivano l'espressione genica di fattori di trascrizione proteica, i quali sono essenziali per la regolazione dell'espressione genica.espressione genicafattori di trascrizione

8 La risposta delle cellule bersaglio e' altamente specifica, poiche' solo loro sono in grado di riconoscere il segnale in quanto fornite di recettori specifici, presenti sulla membrana plasmatica, per il prodotto delle cellule segnale.

9 Segnali extracellulari. I segnali extracellulari possono essere classificati in: Endocrini - Paracrini Autocrini.

10 Comunicazione Endocrina Nella segnalazione endocrina le cellule degli organi endocrini rilasciano ormoni, cioe' sostanze segnale che agiscono su gruppi di cellule bersaglio lontane.

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12 Comunicazione paracrina Nella segnalazione di tipo paracrino, la cellula bersaglio si trova in prossimita' della cellula segnale e la sostanza che funge da segnale agisce sul gruppo di cellule bersaglio adiacenti.

13 paracrina Sono un esempio di segnalazione paracrina la conduzione di un impulso elettrico da una cellula nervosa a un'altra o da una cellula nervosa ad una muscolare. Tale meccanismo comporta la liberazione di sostanze segnale dette neurotrasmettitori.

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15 Comunicazione autocrina La segnalazione autocrina e' caratterizzata da cellule che agiscono contemporaneamente da segnale e da bersaglio. Le cellule rispondono alle sostanze che esse stesse hanno liberato.

16 Autocrina Le cellule in coltura rispondono a fattori di crescita che esse stesse producono. Molte cellule tumorali presentano una iperproduzione di fattori di crescita che stimolano l'accrescimento delle cellule tumorali stesse e inducono le cellule normali adiacenti, a proliferare trasformandole in cellule tumorali.

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18 Comunicazione endocrina

19 Il sangue e' la sede di rilascio di tali sostanze.

20 SEGNALI: gli ormoni Gli ormoni possono essere classificati in tre categorie: 1)piccole molecole lipofile 2) grandi molecole lipofile 3) molecole idrofile

21 piccole molecole lipofile diffondono attraverso la membrana plasmatica e interagiscono con recettori presenti nel citoplasma o nel nucleo (steroidi, la tiroxina e l'acido retinoico )

22 STEROIDI CICLOPENTANOPERIDROFENANTRENE

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24 ORMONI TIROIDEI

25 ACIDO RETINOICO GRUPPO ACIDO

26 TRASPORTO EMATICO Questi ormoni (steroidi e tiroxina) siccome sono poco solubili in acqua, nel sangue sono trasportati da molecole proteiche carrier Gli ormoni steroidei, a differenza di quelli peptidici, sono sintetizzati solamente da pochi organi e non vengono immagazzinati in tessuti di riserva, bensì prodotti all'occorrenza e prontamente liberati nel plasma.plasma

27 In questa sede, in virtù della loro scarsa solubilità in acqua, devono necessariamente legarsi a proteine di trasporto: specifiche, come le SHBG (proteine di trasporto degli ormoni sessuali) e le CBG (globuline leganti i corticosteroidi)SHBG ed aspecifiche, come l'albumina.albumina

28 grandi molecole lipofile si legano ai recettori della membrana plasmatica (prostaglandine)

29 Le prostaglandìne sono acidi ciclopentanoici derivati dall'acido arachidonico, che rivestono un ruolo biologico importante come mediatori flogistici (mediatori dei processi derivanti dalle infiammazioni).ciclopentanoiciacido arachidonico infiammazioni

30 INIBIZIONE DELLE PROSTAGLANDINE L'inibizione della sintesi delle prostaglandine è il meccanismo d'azione di una classe di farmaci antiflogistici (antinfiammatori), antipiretici (antifebbrili), e analgesici (antidolorifici) molto diffusi: i FANS* a cui appartengono comuni farmaci da banco come Ibuprofene, Nimesulide (Aulin), Acido Acetilsalicilico (Aspirina) e Ketoprofene (OKI) *farmaci antiinfiammatori non steroidei

31 molecole idrofile si legano a recettori sulla superficie cellulare (insulina, glucagone, epinefrina )

32 Ormoni idrofili Molti ormoni non sono in grado di diffondere attraverso la membrana poiché non sono liposolubili. Interagiscono quindi con recettori di superficie. Questa categoria di ormoni comprende polipeptidi, come l’insulina e il glucagone, prodotti del pancreas endocrino.

33 Meccanismi della Trasduzione del segnale Diversi meccanismi cellulari sono coinvolti nella comunicazione del segnale

34 I meccanismi innescati dall’attacco del segnale (ligando) al recettore, sono: 1. formazione del secondo messaggero 2. apertura di una proteina canale e ingresso di ioni 3. fosforilazione di una proteina 4. defosforilazione di una proteina

35 La funzione della trasduzione del segnale è quella di poter regolare il metabolismo cellulare e quindi le funzioni dell’organismo. Un esempio è il controllo della glicemia

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37 Per molti recettori, il legame con il ligando genera un incremento di breve durata nella concentrazione di un composto intracellulare che funge da secondo messaggero. IL SECONDO MESSAGGERO

38 Tipi di recettori della superficie cellulare Tipi diversi di recettori di superficie inducono tipi diversi di meccanismo come risposta cellulare.

39 RECETTORI DI SUPERFICIE Sono stati definiti cinque tipi di recettori di superficie: 1. canali ionici attivati dal calcio 2. protein chinasi attivata dal ligando 3. protein fosfatasi di residui tirosinici attivati dal ligando 4. guanilato ciclasi attivata dal ligando 5. proteina G attivata dal ligando.

40 1. Canali ionici attivati dal calcio La formazione del complesso ligando-recettore, induce nel recettore della membrana plasmatica una variazione conformazionale della proteina, portando all’apertura di un canale ionico specifico. Il flusso di ioni che ne deriva, altera la differenza di potenziale elettrico tra i due lati della membrana plasmatica. Il calcio ad esempio è un elemento importante per la funzione di alcuni enzimi detti calcio-dipendenti

41 CALCIO Ligando ENZIMA Attivazione

42 2. protein chinasi attivata dal ligando La formazione del complesso ligando-recettore induce l’attivazione dell’attività protein-chinasica del recettore (capacità di fosforilazione). In tali condizioni il recettore opera, nella sua porzione citoplasmatica, la fosforilazione di una proteina bersaglio, alterandone la struttura e quindi l’attività.

43 Ligando Porzione enzimatica del recettore INATTIVA ATTIVATA

44 Il recettore proteico riceve il segnale. Il segnale provoca il mutamento conformazionale della porzione intracellulare del recettore. Tale porzione ha funzione enzimatica e il mutamento conformazionale provoca l’esposizione del sito attivo. Tale sito ora è pronto a ricevere il substrato da trasformare.

45 L’esposizione del sito attivo e la trasformazione del substrato, provocano l’attivazione della proteina substrato. La porzione intracellulare del recettore riassume la conformazione originale mentre il segnale lascia il sito di legame. Il recettore riassume la forma inattiva. La proteina attivata a sua volta, a cascata, attiva altre proteine

46 TRASDUZIONE DEL SEGNALE ORMONE RECETTORE fosforilazione Attivazione di proteine per mezzo della fosforilazione Legame del segnale al recettore

47 3. protein fosfatasi Al contrario altri recettori sono invece delle fosfatasi, la cui attività è indotta dal ligando. La risposta si esplica rimuovendo un gruppo fosforico da una proteina bersaglio intracellulare.

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49 3. protein fosfatasi di residui tirosinici attivati dal ligando Il ligando induce nella porzioni citoplasmatica del recettore l’attività fosfatasica (scissione idrolitica del legame fosforico), che rimuove un residuo fosforico legato ad una tiroxina (amminoacido) presente in una proteina bersaglio. Il mutamento strutturale induce un cambiamento di attività della proteina stessa.

50 Ligando Porzione enzimatica del recettore

51 4. guanilato ciclasi attivata dal ligando il legame del ligando al recettore permette l’inizio della sintesi del secondo messaggero GMP ciclico a partire da GTP.

52 Ligando Secondo messaggero Porzione enzimatica capace di scindere il GTP

53 5. proteina G attivata dal ligando. Le proteine G sono proteine della membrana plasmatica che agiscono da carrier per trasmettere i segnali generati da un recettore al suo bersaglio cellulare (trasduttori intracellulari).

54 Proteina G Mentre nei casi precedenti il recettore presenta anche la funzione di enzima nella sua porzione intracellulare, nel caso della proteina G sono presenti tre proteine sulla membrana plasmatica: 1.Il recettore 2.La proteina G 3.L’enzima

55 1. Recettore 2. proteina G 3. enzima

56 PROTEINA G Le proteine G sono polimeri trimerici con attività GTPasica*, costituite quindi da tre subunità proteiche. Le subunità α, β e γ sono disposte in una subunità α e un complesso βγ. *scinde il GTP

57 Proteina G Queste proteine possono direttamente associarsi a recettori di membrana, conosciuti come recettori a serpentina o recettori collegati a proteine G. Allo stato di riposo, la proteina G si trova libera nella forma di trimero e con il GDP legato al sito specifico della subunità α enzima inattivo

58 Nello stato inattivo la subunità α che lega GDP è strettamente legata al complesso βγ (1) ma non legata al recettore. Il legame di una molecola segnale* con il recettore provoca un cambiamento conformazionale dello stesso, che porta all'associazione del trimero (α e βγ) con il recettore. Questo si riflette direttamente sulla subunità α che a sua volta cambia conformazione(2) e determina il rilascio del GDP legato e la sua sostituzione con il GTP. Questa modificazione, a sua volta, causa la dissociazione del trimero dalla proteina G con il rilascio di α-GTP e delle subunità βγ. 1 2 Forma inattiva segnale *ligando

59 L’unità α e la βγ libere, sono le forme attive della proteina G, che diffondono nella membrana e possono legarsi con enzimi e canali ionici, causando, a seconda dei casi, l'attivazione o l'inattivazione. Il processo termina con l'idrolisi del GTP a GDP da parte della subunità α, che possiede attività GTP-asica. La α-GDP che così si forma, si dissocia dall'effettore* e si combina con βγ, completando in tal modo il ciclo. Forma attiva * Enzima o canale ionico

60 In conclusione entrambe le unità (α e βγ) dissociate dal recettore, possono interagire con proteine bersaglio, che sono generalmente canali ionici oppure degli enzimi, quali adenilciclasi, fosfolipasi, fosfodiesterasi.

61 Funzioni Schematicamente le proteine G possono: 1).agire da tramite tra recettori a sette segmenti transmembrana ed effettori enzimatici intracellulari (azioni a livello della membrana plasmatica o delle membrane interne) 2).agire da tramite diretto (senza secondi messaggeri) tra recettori e canali ionici 3).agire da tramite tra recettori ad attività enzimatica e i loro effettori

62 Esempio di produzione di un secondo messaggero da parte dell’adrenalina attraverso la proteina G. adrenalina Adenilato ciclasi Formazione del secondo messaggero Fosforilazione delle proteine operata da una chinasi attivata dal secondo messaggero