S. di DENT (nefrolitiasi X-linked ipercalciurica) L’identificazione del difetto molecolare ha consentito di raggruppare sotto questo nome 4 malattie definite:

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1 S. di DENT (nefrolitiasi X-linked ipercalciurica) L’identificazione del difetto molecolare ha consentito di raggruppare sotto questo nome 4 malattie definite:  nefrolitiasi X-linked (USA)  malattia di Dent (GB)  rachitismo ipofosfatemico X-linked (Italia)  proteinuria di basso MW ipercalciuria nefrocalcinosi (Giappone)

2 S. di DENT Tutte le 4 malattie hanno in comune: Proteinuria di basso peso molecolare Altri difetti del tubulo prossimale (glicosuria, fosfaturia, aminoaciduria) Ipercalciuria / nefrocalcinosi mai acidosi tubulare Predominanza maschile Evoluzione in IRC

3 Gene CLCN5 (chr Xp11.22) Canale del Cl - voltaggio dipendente (ClC5)

4 Proteina ClC5 è espressa nelle vescicole di endocitosi subapicali, appena sotto i microvilli del brush border, del tubulo prossimale e colocalizza con la pompa H+- ATPasi del brush border E’espressa anche da ansa di Henle e tubulo collettore

5 Gunther W et al: PNAS 1998 ClC5 H+ATPasiClC5 + H+ATPAsi beta2micro

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7 ClC5 è essenziale per l’endocitosi fornendo uno shunt elettrico necessario per l’acidificazione delle vescicole. Inattivazione di questo meccanismo determina un difetto dell’endocitosi Proteinuria di basso peso molecolare

8 Alterazione funzionale del tubulo prossimale

9 ….a tuttora non è chiaro il meccanismo del’ipercalciuria: Alterazione omeostasi del Ca ++: attraverso endocitosi di PTH espressione recettore tubulare del PTH trasportatore di fosfati NaPi-2 stimolazione vit D3 idrossilasi aumentato assorbimento intestinale Ca++ ruolo di Cl C5 nell’ansa di Henle alterato riassorbimento nei segmenti distali ? Il canale del cloro (ClC5) e la ipercalciuria…

10 Funzione nell’endocitosi delle proteine nel tubulo prossimale e dei cristalli di calcio nel dotto collettore Funzione nell’acidificazione nelle cellule intercalate del dotto collettore Funzione nell’assorbime nto del calcio nell’ansa di Henle Exp Nephrol 2002; 10:176-181

11 Proteina/enzima Fosfatidilinositol o 4,5-bifosfato 5- fosfatasi AAAAAA Gene OCRL1 (chr Xq25)

12 phosphatydylinosi tol 4,5- biphosphate 5- phosphatase Ruolo di OCRL1 nel trans-Golgi network nei lisosomi e endosomi

13 Regolazione del citoscheletro cellulare Funzione di OCRL1 nell’endocitosi

14 Primary defect of OCRL1 inactivating mutations: impariment of trans golgi network and disregulation of actin dynamics

15 Suchy SF, Nussbaum RL. The deficiency of PIP2 5-phosphatase in Lowe syndrome affects actin polymerization Am J Hum Genet. 2002 Dec;71(6):1420-7.