Un altro caso di Reazione Avversa: Una paziente di 42 anni affetta da depressione, in trattamento con 100 mg/die di nortriptilina, sviluppò livelli serici.

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1 Un altro caso di Reazione Avversa: Una paziente di 42 anni affetta da depressione, in trattamento con 100 mg/die di nortriptilina, sviluppò livelli serici alti e tossici del farmaco. Il trattamento fu sospeso in seguito alle gravi reazioni avverse -> difficoltà di accomodamento, ritenzione urinaria, grave costipazione, prolungato intervallo PQ (attività elettrica atriale) e allargamento del QRS (Attività elettrica ventricolare), nell’elettrocardiogramma. Durante il periodo libero da farmaci si effettuò un test con la sparteina che dimostrò che la paziente era un Metabolizzatore Debole (PM). Due mesi dopo l’ospedalizzazione il trattamento fu ripreso con 25 mg/die di nortriptillina, con scomparsa completa della depressione e senza effetti collaterali Gli antidepressivi triciclici correlati strutturalmente all’amitriptilina, come l’imipramina e la nortriptilina, vengono tutti idrossilati in posizione 2 dall’enzima CYP2D6 con formazione di METABOLITI INATTIVI. Differenze geneticamente determinate nella capacità metabolica determinano un’ampia variabilità dell’emivita di questi composti (ad es. da 18 fino a 93 ore per la nortriptilina negli adulti) e possono in parte spiegare la variabilità nella risposta clinica e nella comparsa di EFFETTI COLLATERALI tra i diversi pazienti L ’ attività dell ’ enzima può essere misurata in vivo dopo una singola dose della droga di prova con la successiva determinazione del rapporto tra le concentrazioni plasmatiche della sostanza somministrata e quelle dei metaboliti eliminati con le urine. Questo è definito RAPPORTO METABOLICO (MR).

2 Polimorfismi dei citocromi CYP450 CYP2D6, CYP2C9CYP2C19 Lo studio delle varianti genetiche dei CYP450, in particolare dei citocromi CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19, e’ estremamente significativo per valutare correttamente una reazione avversa ai farmaci o un mancato effetto terapeutico, infatti queste varianti sono risultate responsabili dello sviluppo di un significativo numero di ADRs. 98 SNIPs 34 alleli diversi Per il CYP2C9 sono stati identificati e riportati in letteratura 98 SNIPs, corrispondenti a 34 alleli diversi 2 privi di attività 14 con attività ridotta 109 SNIPs, 80 alleli diversi: Per il CYP2D6 sono stati identificati e riportati in letteratura 109 SNIPs, corrispondenti a 80 alleli diversi: 18 privi di attività 5 con attività ridotta 3 con attività incrementata Per il CYP2C19 50 SNIPs 26 alleli diversi Per il CYP2C19 sono stati identificati e riportati in letteratura 50 SNIPs, corrispondenti a 26 alleli diversi 7 privi di attività 2 con attività ridotta Un sito web per gli alleli identificati nei loci dei citocromi P450 è http://www.imm.ki.se/CYPalleles

3 5 ’ UTR 3 ’ UTR 2345678 9 5’5’ 3’3’ 9432 bp 22p13 22p12 22p11.2 22p11.1 22q11.1 22q11.2 22q12 22q13 CYP2D6 Mappa sul braccio lungo del cromosoma 22, nella regione 22q13; la regione genomica è di 9432 bp; è costituito da 9 esoni; il mRNA è di 1544 basi e codifica per una proteina costituita da 461 aa. Struttura del gene per il citocromo CYP2D6 Nella stessa regione cromosomica sono presenti due pseudogeni CYP2D7 ed il CYP2D8 1 (allele CYP2D6*5) Duplallele CYP2D6*35x2 109 SNIPs corrispondenti a 80 alleli descritti di *4 cui alcuni come gli alleli *3,*4,*5*,*6 e 18 sono privi di attività enzimatica

4 SNPs Delezioni/inserzioni Tandem repeats Il locus del gene CYP2D6 posizione cromosomica 22q13.1 2 pseudogeni Delezione del gene allele*5 Duplicazione del gene (fino a 13 copie)

5 Analisi per RFLP del locus che contiene il gene per il citocromo CYP2D6 La digestione con XbaI produce normalmente un frammento di 29 kb costituito dai due pseudogeni CYP2D8 e CYP2D7, con un gene normale per il citocromo CYP2D6 *1 È possibile identificare tre principali aplotipi dopo digestione con XbaI relativi al gene CYP2D6. Si possono ottenere 3 tipi di frammenti dopo digestione con XbaI da soggetti diversi : 29 kb; 42Kb;11.5 kb; 44kb 29 kb CYP2D8CYP2D7CYP2D6*1 XbaI Nel caso della duplicazione si produce un frammento di 42 kb che ha 2 geni CYP2D6*2 normali e gli pseudogeni e corrisponde ad un fenotipo UM. Una delezione del gene CYP2D6 è caratterizzata da un frammento di 11,5 kb che contiene solo i due pseudogeni e corrisponde ad un fenotipo PM Un altro aplotipo XbaI consiste di un frammento di 44 kb e comprende gene CYP2D7 (pseudogene) ed un gene inattivo CYP2D6*4 (inattivo), posizionati in tandem e corrisponde ad un fenotipo PM CYP2D8CYP2D7 XbaI 11,5 kb XbaI CYP2D8CYP2D7CYP2D6*2 XbaI 42 kb CYP2D6*2

6 CYP2D6CYP2C19 La ROCHE ha sviluppato un test mediante CHIP per i più noti polimorfismi per CYP2D6 e CYP2C19. Si tratta del primo test diagnostico basato su micro- array per l’identificazione di varianti genetiche che possano influenzare l’efficacia terapeutica di farmaci e/o le loro reazioni avverse Questo kit ha ricevuto l’autorizzazione della Food and Drug Administration nel 2005 Ogni determinazione costa 400 dollari è possibile definire se un individuo è PM o IM o UM per un certo numero di farmaci. Kit commerciale per l’identificazione di polimorfismi dei citocromi CYP2D6 e CYP2C19 Roche’s AmpliChip CYP450 Test Limiti : solo per alcuni polimorfismi è costoso ed e’ specifico solo per alcuni polimorfismi CYP2D6CYP2C19 del CYP2D6 e del CYP2C19

7 CYP2D6 che non svolge la sua attività Questa strategia consente di identificare tutte le possibili sostituzioni, che potrebbero causare la produzione di un enzima CYP2D6 che non svolge la sua attività U3-BstNIL -> 432 bp CYP2D6 *4, Digestione con BstNI per identificare l’allele CYP2D6 *4, privo di attività enzimatica Strategia per l’identificazione di SNIPs nel gene per il CYP2D6 5 ’ UTR U1b- L2 -> 1420 bp U6-L6 -> 1890 bp U7-L7 -> 1086 bp Prodotti di amplificazione sequenziamento 3 ’ UTR 1 2345678 9 U1b L2 U3 BstNIL U7 L7 U6 L6 BstNI L’assenza del sito di restrizione BstNI si può rivelare con una digestione che produce delle bande caratteristiche mostrate nei pozzetti 4 e 5 del gel di agarosio. CYP2D6*4 Questa condizione corrisponde ad una sostituzione nucleotidica (1846G>A) che causa una grave alterazione della proteina che viene prodotta e quindi i pazienti che hanno questa variante (definita CYP2D6*4), hanno un citocromo CYP2D6 non funzionante e sono quindi PM se omozigoti, IM se eterozigoti.

8 Mappa della regione analizzata con i siti BstNI

9 ESONE 11-180124 G>A*121661 G>A, 2850G>C, 4180 G>C Introne 1-esone2181-883883 G>C (splicing defect) *111661 G>A,2850G>C, 4180 G>C ESONE 31607-1760del1707*6A del1707*6B1976G>A 1758 G>T*81661G>C; 2850C>T; 4180G>C Introne3-Esone41761-18461846 G>A *4A100C>T, 974C>A, 984A>G, 997C>G, 1661 G>A, 4180 G>C 1846 G>A*4B100C>T, 974C>A, 984A>G, 997C>G, 4180 G>C 1846 G>A*4E100C>T, 1661 G>A, 4180 G>C 1846 G>A (splicing defect) *4N1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 2097A>G; 3384A>C; 3582A>G; gene conversion to CYP2D7 in exon 9; 4180G>C; 4401C>T ESONE 52442-26182549delA*3A 2549delA*3B1749A>G ESONE 52615-617 del AAG*9 Introne 5-Esone 61619-28082988G>A splicing defects *69-1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1062A>G; 1661G>C; 2850C>T;; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C; 4401C>T; 4481G>A ESONE 94040-42184180 G>C*10A100C>T, 1661G>C SNIPs del CYP2D6 con effetti sulla proteina ESONI POSIZIONI CAMBI ALLELI APLOTIPI (quello che determina la riduzione dell’ ATTIVITA’ della proteina) APLOTIPO Ogni polimorfismo significativo cor- risponde ad un allele diverso che si indica con un numero; in più il polimorfismo principale (quello che determina la riduzione dell’ ATTIVITA’ della proteina) può essere accompagnato da altri cambiamenti; questi cambiamenti, tutti insieme, costituiscono un APLOTIPO.

10 5’ UTR E1 Introne 1 Esoni 2-3 I 3-4 E6E7 I 7 Esoni 8-93’3’ L91M H94R 100C>T 1846G>A (sito di splicing) P34S R295C S486T Il genotipo più probabile per il paziente è : CYP2D6*63/CYP2D6*4E Polimorfismi del CYP2D6 e identificazione del genotipo

11 Regione genomica dei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 Le regioni codificanti per entrambi i geni sono localizzate sul cromosoma 10 in posizione 10q24; i due geni mostrano una elevata omologia di sequenza CYP2C9CYP2C19 La strategia che si può usare prevede l’amplificazione e il sequenziamento di tutti i singoli esoni; dal confronto della sequenza del DNA del paziente con la sequenza riportata in banca dati si possono riconoscere gli eventuali “cambiamenti nella sequenza” (polimorfismi), che potrebbero causare la produzione di CYP2C9 e CYP2C19 privi di attività CYP2C9 CYP2C9 51076 bp 1 2 3 4 5 6 7 8 9 5 ’ UTR 3 ’ UTR U1ok L1ok U2ok L2ok U3ok L3ok U9 L9 U1 L1 U4 L4 U6 L6 U8 L8 5 ’ UTR 3 ’ UTR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1U 1L U1 L2 7U 7LU8 L8 2U 3L 6U 6L 8U 8L CYP2C19 CYP2C19 57209 bp È costituito da 9 esoni con un mRNA di 1876 basi che codifica per la proteina di 490 aa. È costituito da 9 esoni con un mRNA di 1473 basi che codifica per la proteina di 490 aminoacidi

12 SNIPs del CYP2C9 con effetti sulla proteina ESONE 11-168 ESONE 2169-331269T>C*13 ESONE 3332-481 374G>A 353del 389C>G 395G>A 430C>T 449G>A *14 *25 *26 *33 *2 *8 ESONE 4482-642485C>A 641A>T *15 *28 ESONE 5643-819 818delA*6 ESONE 6820-961895A>G*16 ESONE 7962-1149 1003C>T 1075A>C 1080C>G *11 *3 *18 *5 1190A>C, 1425A>T ESONE 81150-1291 ESONE 91292-1473 1429G>A 1465C>T *30 *12 ESONI POSIZIONI CAMBI ALLELI APLOTIPI Gli alleli alterati riscontrati più frequentemente sono stati l’allele *2, l’allele *3 e l’allele *18

13 SNIPs del CYP2C19 con effetti sulla proteina ESONE 11-1681A>G*4 ESONE 2169-331 ESONE 3332-481358T>C 395G>A 431G>A *8 *6 *9 ESONE 4482-642636G>A*3A *3B 991G>A, 1251A>C 991G>A, 1078G>A, 1251A>C ESONE 5643-819680C>T 681G>A *10 *2A *2B *2C *2D *7 99C>T, 990C>T, 991A>G 99C>T, 276G>C, 990C>T, 991A>G 99C>T, 481G>C, 990C>T, 991A>G 99C>T, 990C>T, 991A>G, 1213G>A ESONE 6820-961 ESONE 7962-1149 ESONE 81150-1291 ESONE 91292-14731297C>T 1473A>C *5A *5B *12 99C>T, 991A>G ESONI POSIZIONI CAMBI ALLELI APLOTIPI

14 Fenotipi riscontrati tra i pazienti analizzati CYP2D6CYP2C9CYP2C19 Individui analizzati301714 Normali 15 (50%) 13 (76%) 7 (50%) Metabolizzatori deboli (PM) 3 (10%) 2 (11%) 0 Metabolizzatori intermedi (IM) 12 (40%) 2 (11%) 7 (50%)

15 PazienteCYP2D6CYP2C9CYP2C19FarmaciAnamnesi CY11PM (*4Oa/*4Oa)normale-Antibiotici, FANS, anestetici locali, Montelukast Malessere. reazioni cutanee CY43PM (*4N/*69)--Antibioticireazioni cutanee CY66PM (*4N/*4N)--FANS, imigrant, voltfastMalessere. reazioni cutanee CY6IM (*4Ob/*2M)--FANS, ciproloxacina, (+ metalli e detersivi) Malessere, reazioni cutanee CY8IM (*1/*4)normale-Nimesulide, antiaritmiciOrticaria, edema linguale CY20IM (*4M/*2M)--PolimedicamentiMalessere CY27IM (*4N/*35c)--AntistaminiciMalessere CY28IM (*4/*35c)--PolimedicamentiMalessere CY30IM (*4/*2)--Antibiotici (+ metalli e detersivi)Malessere CY46IM (*4N/*1)-normaleParacetamolo, antibioticiOrticaria CY61IM (*3A/*2)normale-FANSMalessere CY64IM (*69/*2)-- FANS, antibiotici  lattamici Malessere CY83IM (*4N/*1)normaleIM (*1B/*2)Amoxicillina,paracetamoloDiarrea, vertigini,vomito CY97IM (*4N/*35c)-IM (*1B/*2)Paracetamolo, anesteticiMalessere CY33IM (*4E/*1A)PM (*2/*18)-FANSMalessere. reazioni cutanee CY38normalePM (*2/*3)-Antibiotici, anestetici localiMalessere. reazioni cutanee CY44normaleIM (*1/*18)-AntibioticiMalessere. reazioni cutanee CY10normale IM (*1B/*2C)Antidepressivi, antipertensiviMalessere CY29normale-IM (*1B/*2C)Antinfiammatori, Acido folico Malessere CY32, CY83, CY93, CY98 --IM (*1B/*2)Steroidi, amoxicillina e claritromicina, tramadolo Reazioni cutanee

16 Risultati positivi per i pazienti Ai pazienti è stata ridotta la dose dei farmaci metabolizzati dai citocromi che risultavano non funzionanti, o i farmaci sono stati sostituiti con altri metabolizzati da citocromi diversi, e ciò ha portato ad un miglioramento dei sintomi. CY97 CY33 CY83 CY11 CY43 CY66 CY38

17 La droga antiepilettica FENITOINA e l ’ inibitore dell ’ enzima che converte l ’ angiotensina (ACE Inhibitor) IMIDAPRIL, chiariscono l ’ importanza di entrambi gli aspetti (farmacocinetica e farmacodinamica) nell ’ azione di un farmaco e quindi nella possibile variabilità nella risposta al farmaco. Entrambi i composti sono metabolizzati dal fegato. Nel caso della fenitoina la droga ATTIVA è metabolizzata a formare molecole con una insignificante azione antiepilettica, mentre l’ IMIDAPRIL è in forma INATTIVA ed è trasformato nella forma ATTIVA (imidaprilato) che va nel plasma, lega e inibisce l’ACE. Altri citocromi P450 I citocromi coinvolti nel metabolismo di questi due farmaci nel fegato sono: il CYP2C19 (fenitoina) ed il CYP2C9 (Imidapril)

18 ADRs associati al CYP2C19 Un polimorfismo genetico importante riguarda la (4)-idrossilazione aromatica STEREOSELETTIVA della mefenitoina (CYP2C19); il polimorfismo è presente nel 3-5% dei caucasici e nel 18-23% dei giapponesi. Nei metabolizzatori normali, la R-mefenitoina è lentamente N-demetilata a nirvanolo (attivo farmacologicamente), mentre la S-mefenitoina (che è l ’ enantiomero non attivo farmacologicamente) è largamente ossidrilata nella posizione 4 dell ’ anello fenilico prima della sua glucorono-coniugazione e rapida escrezione con le urine dal citocromo CYP2C19 I metabolizzatori deboli, sembrano totalmente sprovvisti di un ’ attività stereospecifica S-mefenitoina idrossilasi e quindi entrambi gli enantiomeri S-ed R-mefenitoina sono demetilati a nirvanolo. I metabolizzatori deboli mostrano segni di profonda sedazione ed atassia dopo dosi del farmaco che sono normalmente tollerate dai metabolizzatori normali. La base molecolare di questo difetto è la mutazione di una singola coppia di basi (G -> A) nell ’ esone 5 del gene del citocromo P450 CYP2C19 che genera una variante proteica non funzionale. C C = O N H C N O CH 3 MEFENITOINA

19 Enzima Mutazioni Alleleconseguenze CYP2C9 Arg 144 Cys CYP2C9*2 ridotta affinità per P450 Ile 359 Leu CYP2C9*3 alterata affinità per il substrato CYP2C19 difetto nello splicing CYP2C19*2enzima INATTIVO mutazione non senso CYP2C19*3enzima INATTIVO CYP2D6 sito di splicing CYP2D6*4enzima INATTIVO duplicazione 1xN; 2xN aumentata attività enzimatica delezione CYP2D6*5no ENZIMA Pro 34 Ser CYP2D6*10enzima instabile Thr 107 Leu CYP2D6*17ridotta affinità per il substrato Tabella riassuntiva dei più frequenti polimorfismi riportati in geni che codificano citocromi P450

20 Il citocromo CYP1A2, uno dei membri della famiglia dei citocromi P450, e’ un enzima del fegato altamente polimorfico ed è responsabile del metabolismo di circa il 15% dei farmaci attualmente in uso clinico, tra cui i più noti sono: - Clozapine - Imipramine - Fluvoxamina - Paracetamolo (antinfiammatorio) - Fenacetina (analgesico) - Teofillina (attività diuretica, rilassante muscolare, stimolante cardiaco nervoso) - Tacrina (trattamento nell’Alzheimer, rilassante muscolare) - Caffeine Benzodiazepine: antipsicotici e antidepressivi Il citocromo CYP1A2 ed il metabolismo della caffeina

21 L’allele CYP1A2 * 1A del gene determina un’attività enzimatica normale; soggetti omozigoti per questo allele sono considerati “normali”. Sono stati identificati due importanti polimorfismi che determinano variazioni funzionali dell’attivita’ enzimatica del CYP1A2: - l’allele CYP1A2*1C, che e’ il risultato di una mutazione puntiforme ( -3860 G>A ) ed e’ associato a una diminuita attivita’ metabolica rispetto all’allele normale CYP1A2 * 1A ; -l’allele CYP1A2*1F, che e’ il risultato di una mutazione puntiforme ( -163 C>A ) ed e’ associato ad una aumentata induzione. “Reazione Avversa alla caffeina” CYP1A2 41 alleli diversi: Sono stati identificati e riportati in letteratura circa 50 SNIPs, corrispondenti a 41 alleli diversi: 6 privi di attività o con attività ridotta 1 con attività incrementata 6 privi di attività o con attività ridotta 1 con attività incrementata Esiste una considerevole variabilita’ nell’attivita’ metabolica del CYP1A2 dovuta principalmente a polimorfismi genetici metabolizzano lentamente Gli individui che metabolizzano lentamente la caffeina devono monitorare la dose quotidiana, se la consumano in maniera eccessiva infatti (più di 2 o 3 tazze di caffè o 200 mg di caffeina al giorno) possono avere effetti negativi sul loro organismo incluso un aumentato rischio di infarto.

22 -Alcune sostanze contenute nel fumo di sigaretta sono metabolizzate dal CYP1A2, quindi alcuni effetti possono essere amplificati nei fumatori! Un eccessivo consumo di carni nei soggetti “metabolizzatori rapidi” ad elevata attività del CYP1A2 aumenta il rischio di carcinogenesi! CYP1A2 e’ anche coinvolto nell’attivazione metabolica di alcune amine aromatiche (come le nitrosammine) e quindi espleta un ruolo primario nella carcinogenesi da tossine chimiche. Alcuni metodi di cottura producono le nitrosammine. Altri effetti dei polimorfismi del CYP1A2

23 NAT2 (N-acetiltransferase) –Carcinogeni del tabacco (rischio tumore) –Sulfonamides (infezioni batteriche) –Caffeine COMT (Catechol-O-metiltransferasi) –Catecolamine(adrenalina, noradrenalina, dopamina) TMPT (tiopurine metiltransferasi) –Farmaci antitumorali (per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta) Polimorfismi degli enzimi di fase II FASE II

24 Nella popolazione umana ci sono due fenotipi di acetilazione: veloce e lenta Acetilatori veloci (fast): -scarsa risposta all’isoniazide; rari effetti collaterali Acetilatori lenti (slow): -buona risposta all’isoniazide; frequenti effetti collaterali (neuropatie periferiche) Fenotipi legati ai polimorfismi in geni per gli enzimi della FASE 2 Gli acetilatori lenti hanno livelli ridotti di enzima Marcate differenze etniche: caucasici 50-90% slow, asiatici 5-20% Gli ACETILATORI LENTI hanno alta incidenza di effetti collaterali da altri farmaci (es. idralazina, un antiipertensivo) e sono piu suscettibili a vari cancerogeni (ad es. fumo di tabacco) Geni coinvolti: N-acetiltransferasi NAT1 e NAT2

25 Polimorfismi genetici per i geni codificanti per gli enzimi di fase 2 (N-acetil transferasi di tipo 2) L’isoniazide viene inattivata dall’enzima NAT-2 Polimorfismi genetici responsabili dell’esistenza di individui con capacità di acetilazione differenti si evidenziano con TOSSICITA’ CARATTERISTICHE

26 N-acetil transferasi-2 (Nat-2): un enzima della fase 2 del metabolismo di un farmaco isoniazide CONHNH 2 N isoniazide L ’ ISONIAZIDE (INH) rappresenta il farmaco più attivo per il trattamento della tubercolosi causata da ceppi sensibili. È in generale un antimicobatterico. É l ’ idrazide dell ’ acido isonicotinico. È una piccola molecola semplice, facilmente solubile in acqua; è evidente l ’ analogia strutturale con la piridossina. L ’ INH inibisce la sintesi di ACIDI MICOLICI che sono gli elementi costitutivi essenziali delle pareti dei micobatteri. piridossina CH 2 OH N HOH 2 C CH 3 OH piridossina FARMACOCINETICA dell ’ ISONIAZIDE L ’ INH è assorbita a livello intestinale e diffonde facilmente in tutti i liquidi organici e nei tessuti. Riguardo all'eliminazione, vi è un comportamento bimodale legato alla capacità di acetilazione. L ’ ACETILAZIONE dell ’ INH ad opera della N -acetil trasferasi 2 epatica (NAT-2) è sotto controllo genetico. I metaboliti dell ’ INH ed una piccola quota di farmaco non modificato vengono escreti con le urine. In base alla loro capacità di acetilare l'isoniazide, gli individui sono stati suddivisi in due categorie: quella degli ACETILATORI LENTI e quella degli ACETILATORI RAPIDI. Questi ultimi acetilano l'isoniazide a una velocità 5-6 volte superiore a quella degli inattivatori lenti; l ’ EMIVITA è inferiore a 90 min negli acetilatori rapidi mentre negli acetilatori lenti è di 3 ore. Tra i giapponesi e gli esquimesi gli acetilatori lenti rappresentano circa il 10%, mentre tra i neri ed i caucasici essi sono all'incirca il 60%.

27 N C N NH 2 OH (INH) Biotrasformazione della ISONIAZIDE N C N N C CH 3 ( N-acetil INH) OH H O FASE II (acetilazione) N C OH OH + CH 3 C N NH 2 (acetilidrazina) O Acido isonicotinico FASE I (idrolisi) gruppo idrazidico

28 Distribuzione delle concentrazioni plasmatiche di ISONIAZIDE in 267 individui (6 ore dopo una dose orale di 9,8  g/ml) È evidente come l’eliminazione dell’isoniazide sia molto variabile tra gli individui! Weinshilboum R, Wang L. Nature Rev Drug Discov 3, 739, 2004 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Concentrazione plasmatica di ISONIAZIDE in  g/ml Frequenza (in numero di individui) Acetilatori RAPIDI Acetilatori LENTI Effetti tossici Si osserva NEUROPATIA PERIFERICA nel 10-20% dei pazienti, si verifica più frequentemente negli “ acetilatori lenti ” e nei pazienti con situazioni predisponenti come malnutrizione, alcolismo, diabete, AIDS e uremia.