INIBITORI DI POMPA PROTONICA: LA PARTE SOMMERSA DELL’ICEBERG Rachele Ciccocioppo Dipartimento di Medicina Interna Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo.

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1 INIBITORI DI POMPA PROTONICA: LA PARTE SOMMERSA DELL’ICEBERG Rachele Ciccocioppo Dipartimento di Medicina Interna Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo - Università degli Studi di Pavia

2 LA GALASSIA DEGLI INIBITORI DI POMPA PROTONICA (PPI) SINTOMI ATIPICI HELICOBACTER Pylori ACIDO MALASSORBIMENTO FERRO RISCHIO NEOPLASTICO PIROSI EMORRAGIA GASTRO PROTETTORE ULCERA VITAMINA B12 INTERESSE ECONOMICO INFEZIONI CALCIO REFLUSSO OSTEOPOROSI MICROBIOMA SINTOMI TIPICI ENDOSCOPIA CLOSTRIDIUM DIFFICILE

3 Vagus ECL cell Acetylcholine D cell Somatostatin Histamine Gastrin Somatostatin D cell G cell Patietal cell pH=1-2 AcetilcolinaIstamina GastrinaSomatostatina FISIOLOGIA DELLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA

4 Boltin, et al. Best Prac & Res Clin Gastroenterol 2014 FISIOLOGIA DELLA BARRIERA GASTRICA HCO3- Cellule mucipare Cellule principali Cellule parietali Cellule argentaffini

5 RUOLO DELL’ACIDO HCl Digestione proteica, attivazione della pepsina ed enzimi epatici e pancreatici Separazione del fattore intrinseco dalla proteina r per assorbire la vitamina b12 Riduzione della carica batterica, virale e micotica presente nel cibo e nei liquidi ingeriti Solubilizzazione del calcio dai sali di calcio Riduzione del ferro ferrico a ferroso

6 INDICAZIONI ALL’INIBIZIONE DELL’ACIDO HCl EMORRAGIE DIGESTIVE ALTE MALATTIA PEPTICA INFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORI MALATTIA DA REFLUSSO GE – ESOFAGO DI BARRETT ESOFAGITE EOSINOFILA IN ASSOCIAZIONE A ASA - FANS ANTIAGGREGANTI TAO - STEROIDI

7 Diaframma Giunzione squamocellulare Legamento frenoesofageo Pleura................................................................................................................................. Sfintere esofageo inferiore MECCANISMI ANTI-REFLUSSO FATTORI FUNZIONALI Secrezione mucosa superficiale Unstirred water layer Bicarbonati extracellulari Membrane cellulari Complessi giunzionali Trasportatori trans-epiteliali Sistemi tampone Turnover cellulare Flusso ematico Equilibrio acido-base tissutale FATTORI ANATOMICI Fattori pre-epiteliali Fattori epiteliali Fattori post-epiteliali

8 Aumento della pressione del LES Diminuzione della pressione del LESAumento dei TLESRDiminuzione dei TLESR CibiProteineGrassi Cioccolato Etanolo Menta Grassi OrmoniGastrina Motilina Sostanza P Secretina Colecistochinina Glucagone Polipeptide inibitorio gastrico (GIP) Polipeptide intestinale vasoattivo (VIP) Progesterone Colecistochinina NeurotrasmettitoriAgonisti α-adrenergici Antagonisti β-adrenergici Agonisti colinergici Antagonisti α-adrenergici Agonisti β-adrenergici Antagonisti colinergici Serotonina L-argininaL-NAME Serotonina FarmaciMetoclopramide Domperidone Prostaglandina F 2α Cisapride Betanecol Nitrati Bloccanti canali del calcio Teofillina Morfina Meperidina Diazepam Barbiturici SumatriptanAtropina Morfina Loxiglumide Baclofen TLESR= Rilasciamento Transitorio dello Sfintere Esofageo Inferiore LES= sfintere esofageo inferiore L-NAME= nitro-L-arginine methyl ester FATTORI CHE MODIFICANO IL LES

9 Prevalenza dei sintomi atipici Prevalenza Raucedine31% Polmonite22% Bronchite30% Asma26% Dispepsia39% Globo40% Dolore Toracico33% Disfagia41% QUADRO CLINICO ERDNERD Pirosi77% 74% Rigurgito68%62% Senso di globo25%23% Nausea35%30% Ripienezza post- prandiale 20%22% Epigastralgia34%32% Sazietà precoce21%18% Cefalea15%19% Prevalenza dei sintomi tipici NERD= malattia da reflusso gastroesofageo non erosiva - ERD= malattia da reflusso gastroesofageo erosiva

10 Manifestazioni tipiche-atipiche ERDNERD Esofago di Barrett Adenocarcinoma ? NERD= malattia da reflusso gastroesofageo non erosiva - ERD= malattia da reflusso gastroesofageo erosiva STORIA NATURALE

11 QUADRO ENDOSCOPICO Grado A una o più erosioni della mucosa di lunghezza inferiore ai 5 mm che non coinvolgono l’apice di due pliche contigue Grado B una o più erosioni della mucosa di lunghezza superiore ai 5 mm che coinvolgono l’apice di due pliche contigue Grado C una o più erosioni della mucosa che manifestano continuità fra l’apice di due o più pliche mucose, ma che coinvolgono meno del 75% della circonferenza Grado D una o più erosioni della mucosa che coinvolgono almeno il 75% della circonferenza esofagea. Classificazione di Los Angeles del grado di severita’ della esofagite ESOFAGITE GRADO CESOFAGO DI BARRETTESOFAGITE EOSINOFILA

12 Modificazioni dell’epidemiologia dell’ulcera peptica negli ultimi anni UD NON COMPLICATA UG NON COMPLICATA ULCERA PEPTICA SANGUINANTE ULCERA PEPTICA PERFORATA INCIDENZA nel 1993 (persone/anno) 0.55/1000 0.56/1000 0.55/1000 0.14/1000 INCIDENZA nel 2002 (persone/anno) 0.37/1000 0.40/1000 0.57/1000 0.08/1000 Fattori responsabili dell’insorgenza dell’ulcera peptica ULCERA DUODENALE ULCERA GASTRICA INFEZIONE DA Hp 50-85% 50-70% FANS 5-25% 15-30% ZOLLINGER-ELLISON 0.1-1% 1-3% MISCELLANEA 2-4% MALATTIA PEPTICA

13 GASTRITI CRONICHE NON-ATROFICA ATROFICA AUTOIMMUNE ATROFICA MULTIFOCALE ALTRE FORME CHIMICA INDOTTA DA RADIAZIONI LINFOCITICA NON INFETTIVA GRANULOMATOSA EOSINOFILA ALTRE FORME INFETTIVE AGENTE EZIOLOGICO Helicobacter pylori ? Altri fattori Autoimmune Helicobacter pylori ? Fattori ambientali Bile FANS ? Altri agenti Danno da radiazioni Idiopatica - immuno-mediata Glutine Farmaci (ticlopidina) ? Helicobacter pylori Malattia di Crohn Sarcoidosi Granulomatosi di Wegener e altre vasculiti Sostanze estranee Idiopatica Allergia alimentare ? Altre allergie Batteri (escluso Helicobacter pylori) Virus Funghi Parassiti GASTRITI: CLASSIFICAZIONE GASTRITI ACUTE DA HELICOBACTER PYLORI DA ALTRI AGENTI INFETTIVI DA FARMACI DA ALCOL DA CAUSTICI IN CORSO DI SHOCK INTERVENTI CHIRURGICI POLITRAUMATISMI USTIONI IPOTERMIA UREMIA

14 Normale LieveModeratoSevero NormaleLieveModeratoSevero Helicobacter pyloriAtrofia: antro NeutrofiliAtrofia: corpo Cellule mononucleateMetaplasia intestinale QUADRO ISTOLOGICO

15 Boltin, et al. Best Prac & Res Clin Gastroenterol 2014  H. pylori mediated inhibition of acid secretion by parietal cells. H. pylori interacts with integrins through CagL and injects CagA and possibly the bacterial peptidoglycan-derived glycosylated tripeptide GM-3 into the cytoplasm. This leads to the subsequent mobilization of nuclear factor-kb (NF-kb) to the nucleus. In turn, this results in decreased transcription of the a-subunit of gastric H,K-ATPase and the inhibition of acid secretion.  Activated neutrophils and monocytes recruited in response to H. pylori infection produce IL-1b and TNF-a. Binding of IL-1b to its parietal cell receptor triggers a signalling pathway, ultimately leading to inhibition of acid secretion. INFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORI

16 Di Mario, et al. Best Prac & Res Clin Gastroenterol 2014 RUOLO DELL’ACIDO NELLA CANCEROGENESI GASTRICA It could manifest in three different ways. Stomach cancers tend to develop slowly over many years. Invasive gastric carcinoma is preceded by a cascade (Correa's Cascade) of precancerous lesions. The first recognized histologic change is active chronic inflammation, which may persist as such: non-atrophic chronic gastritis or advance to multifocal atrophic gastritis, the first real step in the precancerous cascade. The following steps are: intestinal metaplasia, dysplasia first low grade and then high grade. The following step is invasive carcinoma, which is thought to be associated with degradation of the intercellular matrix. Correa's Cascade is inversely related with gastric acid secretion rate. MALT-LINFOMA

17 “triplice terapia” per 7-14 giorni con: - PPI/H2-antagonisti a dose piena, due volte al giorno - amoxicillina 1 gr, due volte al giorno - claritromicina 500 mg o metronidazolo 500 mg, due volte al giorno “trattamento sequenziale” 5 giorni con: - PPI/H2-antagonisti a dose piena, due volte al giorno - amoxicillina 1 gr, due volte al giorno seguiti da 5 giorni con: - PPI/H2-antagonisti a dose piena, due volte al giorno - claritromicina 500 mg, due volte al giorno - tinidazolo 500 mg, due volte al giorno “quadruplice terapia” per 10-14 giorni con: - PPI/H2-antagonisti a dose piena, due volte al giorno - bismuto 120 mg, quattro volte al giorno - tetraciclina 500 mg, quattro volte al giorno - metronidazolo 500 mg, tre volte al giorno Oppure - PPI/H2-antagonisti a dose piena, due volte al giorno - levofloxacina 500 mg, due volte al giorno - amoxicillina 1 gr, due volte al giorno SCHEMI TERAPEUTICI ERADICAZIONE Hp PRIMA LINEA SECONDA LINEA

18 ESOFAGO ulcere stenosi esofagite STOMACO E DUODENO gastropatia da FANS ulcera INTESTINO TENUE ulcere stenosi enteropatia COLON ulcere stenosi colite da FANS perforazione diverticoli riacutizzazione DI MICI Manifestazioni gastrointestinali DANNO DA FANS Rischio relativo di tossicità gastrointestinale di alcuni FANS di comune impiego MOLECOLA Ibuprofene Fenoprofene Aspirina Diclofenac Sulindac Diflunisal Naproxene Indometacina Tolmetin Piroxicam Ketoprofene Azapropazone Rischio Relativo 1.0 1.6 1.8 2.1 2.2 2.4 3.0 3.8 4.2 9.2 IC (95%) - 1.0-2.5 1.3-2.0 1.4-2.3 1.6-2.7 1.2-4.1 1.7-2.9 1.9-3.1 1.8-4.9 2.7-5.2 2.7-6.4 4.0-21.0 IC= intervallo di confidenza

19 FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA ACIDO ARACHIDONICO LEUCOTRIENI (LT)PROSTAGLANDINE (PG) LTA 4 LTB 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 PGG 2 PGH 2 TROMBOSSANO A 2 TROMBOSSANO B 2 PGI 2 6-KETO-PGF 1a PGD 2 PGE 2 PGF 2a Fosfolipasi A 2 5-Lipo-ossigenasi(LOX)Ciclo-ossigenasi (COX 1 e COX 2) ) FISIOPATOLOGIA FATTORI DI RISCHIO PAZIENTE- RELATI età avanzata sesso femminile comorbidità concomitante infezione da Hp precedenti episodi di ulcera peptica FARMACO-RELATI tipo di farmaco dosaggio durata del trattamento interazione con altri farmaci contemporanea assunzione di steroidi Contemporaneo uso di anticoagulanti fumo, caffè ed alcolici

20 SINTOMI DISPEPTICI Paziente di eta’ < 45-55 anni Predominanza di Pirosi Malattia da reflusso gastroesofageo Sintomi di allarme o Abuso di FANS Assenza di sintomi di allarme endoscopia Elevata prevalenza di infezione da Hp Bassa prevalenza di infezione da Hp Test per infezione da Hp Positivo Negativo Eradicazione Risoluzione dei sintomi Persistenza dei sintomi Terapia empirica (PPI-procinetici) Risoluzione dei sintomi Persistenza dei sintomi Ulteriori indagini (EGDS) PPI

21 ulcera duodenale gastrite erosiva ulcera gastrica varici esofago-gastriche S. di Mallory-Weiss esofagite duodenite erosiva neoplasie miscellanea Frequenza delle cause di emorragie digestive alte EMORRAGIE DIGESTIVE ESOFAGO varici esofagite erosiva diverticoli ulcerazione virale (CMV, HSV) corpi estranei lesioni da caustici lesioni iatrogene (endoscopiche) sindrome di Mallory-Weiss carcinoma STOMACO varici del fondo angiodisplasie ulcera peptica gastriti acute erosive (da FANS, da stress) lesione di Dieulafoy linfoma carcinoma DUODENO ulcera angiodisplasie INTESTINO TENUE diverticolo di Meckel COLON-RETTO ulcera solitaria del retto Possibili cause di emorragie digestive alte

22 POTENZIALI EFFETTI COLLATERALI DEI PPI Deficit nutrizionali Ipersecrezione acida da rebound Nefrite ACUTA interstiziale COLITE MICROSCOPICAFratture ossee Rischio infettivo

23 IPERSECREZIONE ACIDA DA REBOUND Sospensione graduale del PPI in pazienti in terapia da più di 8 settimane, associando consigli terapeutici per la gestione dei sintomi in seguito alla sospensione Raccomandazioni

24 IF=intrinsic factor; TC=holotranscobalamin; HC=holohaptocorrin DEFICIT DI VITAMINA B 12 Hunt, et al. BMJ 2014 Marcuard et al. Ann Intern Med 1994 Hirschowitz et al. Aliment Pharmacol Ther 2008 EFFETTO DEI PPI FISIOLOGIA

25 DEFICIT DI FERRO Evidenze procontro Riportati casi clinici di anemia sideropenica in pazienti durante terapia cronica con PPI Hashimoto et al. Int Med 2014 Khatib et al. Dig Dis Sci 2002 Sharma et al. Soth Med J 2004 Non riduzione del pool del ferro in pazienti in terapia cronica con PPI Koop et al. J Clin Gastroenterol 1992 Le evidenze sono inconcludenti Wilhelm et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2013

26 IPOMAGNESEMIA Hess et al. Aliment Pharmacol Ther 2012 Proton pump inhibitor-induced hypomagnesaemia (PPIH) is a drug-class effect and occurred after 5.5 years (median) of PPI use, onset was broad and ranged from 14 days to 13 years. Discontinuation of PPIs resulted in fast recovery from PPIH in 4 days and re-challenge led to reoccurrence within 4 days. PPI induced hypomagnesaemia (PPIH) leads to severe symptoms such as tetany, seizures, convulsions, cardiac arrhythmia and puts patients at risk for concomitant secondary electrolyte disturbances such as hypokalemia and hypocalcaemia. Histamine-2-receptor antagonists were the preferable replacement therapy in PPIH and prevented reoccurrence of hypomagnesaemia. In PPIH no specific risk profile was identified that was linked to the hypomagnesaemia. Luk et al. Ann Pharmacother 2013

27 OSTEOPENIA Yang YX. Curr Gastroenterol Rep 2012

28 RISCHIO DI FRATTURE OSSEE Abrahansen et al. Bone 2013 Xiaofei et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011 Ngamruengphong et al. Am J Gastroenterol 2011

29 Controllo di emocromo, pool del ferro, vitamina B 12 e della magnesemia nei pazienti in terapia cronica (> 12 mesi) con PPI, in particolare in pazienti con altri fattori di rischio per carenze nutrizionali, quali anziani, istituzionalizzati, con immunodeficit primitivi e secondari, in concomitante terapia steroidea o chemioterapica. Cautela nella prescrizione di PPI in cronico in pazienti ad alto rischio di fratture ossee, se possibile preferire gli anti-H 2, altrimenti utilizzare il dosaggio minore possibile e monitorare calcemia e densità ossea nei pazienti a rischio che necessitano della terapia con PPI suggerendo la supplementazione di calcio citrato Raccomandazioni CARENZE NUTRIZIONALI

30 OMEOSTASI MICROBICA INTESTINALE

31 MODIFICAZIONI DEL MICROBIOMA DA PPI CRONICO Imhann et al. Gut 2016 PPI-associated statistically significant differences in the gut microbiome. Meta- analysis of three independent cohorts comprising 1815 faecal samples, showing a cladogram (circular hierarchical tree) of 92 significantly increased or decreased bacterial taxa in the gut microbiome of PPI users compared with non-users (FDR<0.05). Each dot represents a bacterial taxon. The two innermost dots represent the highest level of taxonomy in our data: the kingdoms Archea and Bacteria (prokaryotes), followed outwards by the lower levels: phylum, class, order, family, genus and species. Red dots represent significantly increased taxa. Blue dots represent significantly decreased taxa. FDR, false discovery rate; PPI, proton pump inhibitor. Significantly altered families in PPI users consistent in three cohorts. The heatmap shows 19 families significantly increased or decreased associated with PPI use in the gut microbiome for each cohort and for the meta-analysis (meta- analysis FDR<0.05). FDR, false discovery rate; PPI, proton pump inhibitor.

32 Ellipses were set to a confidence interval of 80%. Arrows represent Kendall Tau correlations of the significantly different taxa between PPI and Non-PPI users. Length of the arrows indicate the degree of correlation with the axes. Non-PPI PPI Clooney, et al. Alim Pharmacol Ther 2016 MODIFICAZIONI DEL MICROBIOMA DA PPI CRONICO Holdemania Blautia Dorea Streptococco

33 SINDROME DA CONTAMINAZIONE BATTERICA DEL TENUE SOVRACCRESCITA BATTERICA Deconiugazione sali biliari Alterazioni dei microvilli Legame vitamina B12-batteri Ridotta formazione di micelle Malassorbi mento lipidico Proteasi batteriche Diluizione osmotica Sali biliari liberi Malassorbi mento glucidico Malassorbi mento proteico Malassorbimento vitamina B12 Inattivazione enzimi pancreatici Deaminazio ne delle proteine Inattivazione fattore intrinseco

34 CONTAMINAZIONE BATTERICA DEL TENUE Theisen et al. J Gastrointest Surg 2000 Lombardo et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2010

35 INFEZIONI ENTERICHE Leonard et al. Am J Gastroenterol 2007 Deshpande Clin Gastroenterol Hepatol 2012  formante spore  gram positivo  anaerobio  produttore di tossine Clostridium difficile

36     sIgA Antimicrobial proteins sIgA Paneth cell Outer mucus layer Inner mucus layer Bacteria Macrophage B cell sIgA Granulocyte Macrophage Transcytosis TJ TNF-  1. MICROBIAL (NORMAL MICROBIOTA) Contact inhibition Colonization resistance 2. MECHANICAL Mucus layer Peristalsis Epithelial barrier Junctional complexes 3. IMMUNOLOGIC Gut-associated lymphoid tissue Secretory immunoglobulins 4. GUT/LIVER AXIS Bile salts Reticuloendothelial function Systemic circulation TRASLOCAZIONE BATTERICA  Portal circulation

37 Bonnel et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011 RATE OF BACTERIAL INFECTIONS IN HOSPITALIZED PATIENTS 20 0 10 30 50 40 Cirrhosis Cirrhosis + GI hemorrhage No-cirrhosis % of patients 33 45 6 INFECTIONS IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS 20 0 10 30 SBP Pneumonia % of patients Urinary 25 20 15 RATE OF BACTERIAL TRANSLOCATION IN CIRRHOSIS 20 0 10 30 50 40 % of patients with positive MLN cultures 3 8 30 Child A Child BChild C Cirera et al. J Hepatol 2001 AUMENTATA SUSCETTIBILITA’ ALLE INFEZIONI

38 Hepatic stellate cell activation Seki & Schnabl. J Physiol 2012 PEGGIORAMENTO DANNO EPATICO

39 INFEZIONI RESPIRATORIE PPI impair neutrophil function and natural killer cell activity in a dose-dependent manner PPI impair the production of neutrophil oxygen intermediates necessary for bactericidal activity PPI inhibit the Expression of adhesion molecules, thUS attenuating endothelial leukocyte interaction PPI impair MUCOCILIAR FUNCTION OF LUNG EPITHELIUM MECCANISMI PREDISPONENTI

40 EVIDENZE Sultan et al. Can J Gastroenterol 2008 Limitare l’utilizzo di PPI negli anziani ai casi di effettiva necessità, in particolare in presenza di altri fattori di rischio per CDAD o infezioni enteriche e nei pazienti cirrotici, preferendo antagonisti dei recettori H2 Considerare le diagnosi di CDAD, sovracrescita batterica o infezione enterica in pazienti anziani in terapia con PPI che sviluppano diarrea Raccomandazioni

41 COLITE MICROSCOPICA Capurso et al. Dig Liv Dis 2011 Proton pumps (H + /K + ATPases) are present not only on gastric epithelium but also on colonic epithelium where they contribute to wholebody potassium homeostasis. Inhibition of the colonic proton pumps may therefore affect local electrolyte balance and compromise fluid acidification, which can possibly affect immune reactions in the colonic mucosa. Proteins other than H + /K + ATPase have also been reported as targets for PPIs. Omeprazole and lansoprazole have been observed to induce smooth muscle relaxation and to inhibit contractile activity. This effect on contractile systems may also affect tight junction functionality as tight junction proteins are directly linked to the actinomyosin cytoskeleton. Therefore, conformational changes in the cytoskeleton of epithelial cells may result in alterations in the function of the tight junction, which leads to increased paracellular permeability. As a result, luminal contents can more easily penetrate the lamina propria causing an immune and/or inflammatory reaction.

42 NEFRITE INTERSTIZIALE ACUTA Antoniou et al. CMAJ Open 2015 Acute interstitial nephritis (AIN) is a humoral and cell-mediated hypersensitivity reaction that causes inflammation of the renal interstitium and tubules, causing acute renal failure. Medications account for 60% of cases, including NSAIDs, PPIs, antibiotics and diuretics. All PPIs have been associated with AIN. The most commonly implicated is omeprazole, and the least is rabeprazole. PPI-related AIN is rare, idiosyncratic and, therefore, difficult to predict. The mainstay of therapy for drug-induced AIN is early diagnosis, identification and discontinuation of the causative agent.

43 CONCLUSIONI  High-dose, chronic PPI use is prevalent  PPI prescription must be tailored, using an individualized approach that limits use to robust indications  Decrease inappropriate use among the elderly, the highly comorbid, the hospitalized patient on broad spectrum antibiotics and the individual with risk factors “One of the first duties of the physician is to educate the masses not to take medicine” – Sir William Osler (1849-1919)