22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN1 A PROJECT FOR STUDY AND OPTIMIZATION OF A BIOKINETIC AND A DOSIMETRIC MODEL FOR [ 153 Sm]Sm-EDTMP IN METABOLIC.

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1 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN1 A PROJECT FOR STUDY AND OPTIMIZATION OF A BIOKINETIC AND A DOSIMETRIC MODEL FOR [ 153 Sm]Sm-EDTMP IN METABOLIC RADIOTHERAPY FOR MALIGNANT SKELETAL LESIONS S. Ridone 1*, D. Arginelli 1**, G. Bottero 2, E. Inglese 3, R. Matheoud 3, R. E. Pellerito 4, O. Testori 2 ** sandro.ridone@saluggia.enea.it; **dolores.arginelli@saluggia.enea.it; ***otestori@ospedale.al.itsandro.ridone@saluggia.enea.it**dolores.arginelli@saluggia.enea.it***otestori@ospedale.al.it

2 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN2 CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE DEL 153 Sm 153g Sm 153 Eu (stabile) 153m Sm IT 10.6 ms 46.27 ore   100% T 1/2 (ore) 46.27 E max  (keV) E max  (keV) 808.2 (20.7%) 705.02 (43.8%) 635.35 (34.7%) E  (keV) 103.18 (31.43%) 97.43 (0.85%) 69.67 (4.85%) Scarsa affinità per l’osso, quindi coordinato a molecole osteotrope [ 153 Sm]Sm-EDTMP

3 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN3 IMPIEGO di [ 153 Sm]Sm-EDTMP in MEDICINA NUCLEARE Metastasi ossee dolorose:   Azione analgesica a livello delle terminazioni nervose periferiche.   Bersagli: cellule tumorali, ma anche infiammatorie e immunitarie limitrofe. Osteosarcoma ad altissimo rischio:   Arresto della progressione e regressione delle metastasi.   Accumulo nei siti ad alta attività osteoblastica. Effetti collaterali:   Mielodepressione.   Possibili rallentamenti nella crescita ossea in soggetti giovani per danni alle cartilagini di accrescimento.

4 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN4 PUNTI CRITICI NELL’IMPIEGO DI [ 153 Sm]Sm-EDTMP Gli effetti collaterali (mielodepressione, ritardo di crescita) possono limitare la reiterazione del trattamento È quindi necessario : evitare le dosi addizionali che non abbiano efficacia terapeutica valutare il rapporto rischio/beneficio elaborare la dose ottimale al bersaglio e la dose critica agli organi sensibili

5 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN5 elaborare la dose ottimale  OTTIMIZZAZIONE DELLE PROCEDURE TERAPEUTICHE Il DL 187/00 stabilisce che lo specialista programmi la dose individuale: DOSIMETRIA Valutazione del bilancio rischio-beneficio Valutazione del bilancio rischio-beneficio Giustificazione Giustificazione Valutazione dosimetrica Valutazione dosimetrica Probabilità di effetti stocastici Probabilità di effetti stocastici Possibilità di effetti deterministici Possibilità di effetti deterministici Categoria di rischio Categoria di rischio Ottimizzazione Ottimizzazione Provvedimenti per ridurre la dose agli organi non bersaglio Provvedimenti per ridurre la dose agli organi non bersaglio Dispositivi di radioprotezione Dispositivi di radioprotezione

6 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN6 PARTECIPANO ALLO STUDIO DOSIMETRICO Istituto di Radioprotezione-Centro Ricerche ENEA di Saluggia. SC di Medicina Nucleare-ASO SS.Antonio e Biagio e C.Arrigo di Alessandria SC Fisica Sanitaria-ASO SS.Antonio e Biagio e C.Arrigo di Alessandria SC Medicina Nucleare-ASO Ordine Mauriziano di Torino SC Fisica Sanitaria-ASO Ordine Mauriziano di Torino SC Medicina Nucleare-ASO Maggiore della Carità di Novara SC Fisica Sanitaria-ASO Maggiore della Carità di Novara Richiesto finanziamento della Rete Oncologica Piemonte - Valle d’Aosta

7 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN7 OBIETTIVI DEL PROGETTO Determinazione della biodistribuzione del radiofarmaco e degli eventuali radionuclidi dissociatisi. Determinazione della biodistribuzione del radiofarmaco e degli eventuali radionuclidi dissociatisi. Sviluppo di un opportuno modello biocinetico con struttura compartimentale. Sviluppo di un opportuno modello biocinetico con struttura compartimentale. Identificazione di un modello dosimetrico semplificato per la determinazione della dose all’organo bersaglio e agli organi critici. Identificazione di un modello dosimetrico semplificato per la determinazione della dose all’organo bersaglio e agli organi critici. Valutazioni sulla dosimetria ottimale da fornire al paziente. Valutazioni sulla dosimetria ottimale da fornire al paziente. Considerazioni sul rapporto rischio/beneficio del trattamento. Considerazioni sul rapporto rischio/beneficio del trattamento.

8 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN8 TERAPIA MEDICO – NUCLEARE IMPORTANZA DI ESEGUIRE VALUTAZIONI DOSIMETRICHE La valutazione della dose realmente impartita consente di valutare meglio il risultato ottenuto Verificare l’avvenuta captazione Verificare la corrispondenza della dose realmente impartita con quella prevista e calcolata.

9 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN9 FASI DI REALIZZAZIONE Selezione dei pazienti adatti a sostenere lo studio clinico. Determinazione della purezza radionuclidica e radiochimica del radiofarmaco. Valutazione della sua stabilità in-vivo. Valutazione della sua escrezione. Valutazione della sua captazione. Integrazione dei dati ottenuti per elaborazione di un modello biocinetico. Calcolo della dose interna. Elaborazione di un modello dosimetrico per un trattamento terapeutico ottimizzato.

10 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN10 APPROCCI DI STUDIO ALLE PROBLEMATICHE Clinico:   Considerazioni di carattere fisio-patologico.   Decisioni sulle acquisizioni scintigrafiche e la raccolta di campioni biologici (sangue e urina). Modellistico:   Misure dell’attività in-vivo ed ex-vivo.   Stima dosimetrica al paziente. Radiochimico:   Controlli di qualità sulla purezza radionuclidica e radiochimica del radiofarmaco.   Controllo della stabilità in-vivo.   Monitoraggio della clearance ematica e dell’escrezione urinaria per valutazioni biocinetiche.

11 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN11 CONCLUSIONI - 1 I risultati previsti si inseriscono nell’ottica di un servizio sanitario mirato ad ottimizzare l’efficacia del trattamento terapeutico. La limitazione della dose addizionale consentirà un più chiaro confronto con gli altri approcci terapeutici. Beneficiari dello studio saranno pazienti oncologici nell’ottica di un miglioramento della qualità della vita anche in fase di malattia terminale.

12 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN12 CONCLUSIONI - 2 L’ottimizzazione del trattamento si fonda sulla comprensione della dose impartita alle lesioni e di quella, indesiderata, agli organi critici.

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16 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN16 Caratteristiche della terapia radiometabolica Il principio generale della terapia radionuclidica è insito nel trasferimento di energia (LET) delle particelle beta al “bersaglio” (tumore) risparmiando possibilmente i tessuti sani (“magic bullet”) Il principio generale della terapia radionuclidica è insito nel trasferimento di energia (LET) delle particelle beta al “bersaglio” (tumore) risparmiando possibilmente i tessuti sani (“magic bullet”) La terapia radiometabolica delle metastasi osse dolorose si basa sull’utilizzo di radiofarmaci osteotropi (non oncotropi) che esplicano la loro azione terapeutica mediante: La terapia radiometabolica delle metastasi osse dolorose si basa sull’utilizzo di radiofarmaci osteotropi (non oncotropi) che esplicano la loro azione terapeutica mediante: –Intensa reazione osteoblastica peritumorale che consente di concentrare selettivamente la radioattività –Emissione di radiazioni beta a elevato potere ionizzante, capaci di irradiare per “contiguità” la massa neoplastica e di esercitare l’effetto antalgico per riduzione dell’edema, delle reazioni infiammatorie, della pressione interstiziale e della produzione di sostanze alogene

17 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN17 Caratteristiche del radiofarmaco “ideale” Captazione elettiva di tutte le metastasi ossee rispetto al tessuto osseo normale Captazione elettiva di tutte le metastasi ossee rispetto al tessuto osseo normale Rapida eliminazione della percentuale non fissata Rapida eliminazione della percentuale non fissata Stabilità radiochimica Stabilità radiochimica “Coste effective” “Coste effective” T 1/2 adeguato al fine di erogare una dose utile al target, limitando i fenomeni di mielotossicità T 1/2 adeguato al fine di erogare una dose utile al target, limitando i fenomeni di mielotossicità T f > T eff T f > T eff E max > 0,8 MeV e 0,8 MeV e < 2 MeV Biodistribuzione prevedibile dalla scintigrafia ossea Biodistribuzione prevedibile dalla scintigrafia ossea Somministrazione semplice (non invasiva) Somministrazione semplice (non invasiva) Assenza di problemi radioprotezionistici Assenza di problemi radioprotezionistici Inizio precoce effetti terapeutici e prolungata risposta Inizio precoce effetti terapeutici e prolungata risposta Trattamento ripetibile Trattamento ripetibile

18 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN18 La biocinetica del Sm-153 Per il 153 Sm-EDTMP non esistono modelli farmacocinetici specifici, è possibile assimilare la sua cinetica a quella di fosfonati e fosfati relativa a radiofarmaci a tropismo osseo per uso diagnostico marcati con 99m Tc Il parametro che permette di passare dai dati biocinetici al calcolo della dose è il tempo di residenza nei vari organi TEMPI DI RESIDENZA CALCOLATI DA ICRP 53:  (ore) OssoReniCorpo 153 Sm sano 14.60.3417.3 153 Sm malato 47---67

19 22 Ottobre 2006VII Congresso Nazionale AIMN19..il modello biocinetico di ICRP 53 per radiofarmaci diagnostici a tropismo osseo marcati con Tc-99m Organ (S) FsFsFsFsTa à s /A 0 (1) Normal uptake and excretion Total body (excluding bladder contents) Total body (excluding bladder contents) Bone Bone Kidneys Kidneys Bladder contents Bladder contents (2) High bone uptake and or severely impaired kidney function Total body Total body Bone Bone1.00.50.021.01.00.7 0.5 h 2 h 3 d 0.25 h 2 h 3 d 0.5 h 2 h 3 d  0.25 h 0.30.30.40.30.70.30.30.41.01.0 4.06 h 3.01 h 7.5 min 1.15 h 8.69 h 5.84 h