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Sindrome di von Hippel-Lindau barbara pasini Università di Torino Dipartimento di Genetica Biologia e Biochimica.

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Presentazione sul tema: "Sindrome di von Hippel-Lindau barbara pasini Università di Torino Dipartimento di Genetica Biologia e Biochimica."— Transcript della presentazione:

1 Sindrome di von Hippel-Lindau barbara pasini Università di Torino Dipartimento di Genetica Biologia e Biochimica

2 iperplasia / adenoma paratiroidi feocromocitoma carcinoma midollare della tiroide MEN2 tumori endocrini pancreatici adenoma ipofisi gastrinomi duodenali carcinoidi ecc. MEN1 angiomatosi retinica emangioblastoma SNC carcinoma renale (CC) VHL HPT-JT AIP PRKAR1A CDK-Inhibitors SDHB-SDHD SDHC, SDHAF2 SDH5, SDHA TMEM127 e NF1 paraganglioma

3 caratteristiche generali delle neoplasie endocrine multiple autosomiche dominanti combinazione di lesioni specifiche -istologia / clinica caratteristica -PT: iperplasia in MEN2A / adenomi in MEN1 / adenoma cistico HPT-JT -PiA: frequente PRL in MEN1 – frequente GH in AIP -PNET: spesso secernenti in MEN1 / non secernenti VHL -MTC con CCH in MEN2 -età caratteristiche di insorgenza -più manifestazioni presenti contemporaneamente -sviluppo di manifestazioni in successione -manifestazioni cutanee, cistiche ecc. -malformazioni, dismorfismi (MEN2B) penetranza alta ma espressività variabile correlazione genotipo-fenotipo - MEN2, VHL, SDH (no MEN1)

4 - RAangiomi retinici45-73%(età media 25 aa,12-25) - CHBemangioblastoma cerebellare44-72%(età media 29.9 aa,18-25) - SHBemangioblastoma midollare13-44%(età media 33.3 aa,24-35) - RCCcarcinoma renale35-70%(età media 39.7 aa,25-50) - PCfeocromocitoma7-20%(età media 24 aa,12-25) - PNETtumori endocrini pancreatici10-17%(età media 35 aa,24-35) - cisto-adenomi sierosi multipli del pancreas35-75% Ong KR et al. Hum Mut 2007;28: casi Von Hippel Lindau (AD) Età più comune

5 gene VHL Localizzato nel 1988 in 3p (3p25-26), clonato nel 1993 proteina VHL di 213 aa kDa (isoforma 2 di 19 kDa) espressa in molti tessuti citoplasmatica -ubiquitinazione HIF -riduzione dellespressione delle integrine (5 ) -riduzione dellespressione della ciclina D1 (aumento di p27) -legame con p53 …… 53-UTR 132 ATGstop at nt. 852

6 VHL protein (213 aa) beta-domain 7 stranded sandwich: aa (HIF1 binding: aa ) H4: aa polar interface between and domains Linker: aa alpha-domain aa H1 – H2 – H3 Linker: aa Stebbins CE et al Science 1999 Box 1: aa Box 2: aa (2 short strand of hydrophobic residues buried upon folding)

7 945 famiglie con mutazione VHL riportate in letteratura: TotaleVHL-1 VHL-2 (senza pheo) (con pheo) - missenso52%44.5%83.5% - inframe del/ins6%7%0.8% - frameshift13%16.5%4.4% - nonsenso11%12%7% - splicing7%4%0.8% - delezioni11%15%3.6% Nordstrom-OBrien M et al. 2010

8 Von Hippel Lindau (AD) Tipo 2 con pheo 2A HB, raro RCC 2B HB + RCC 2C solo pheo Tyr98His Germany - Black Forest Tyr112His -domain (HIF) bassa destabilizzazione -domain (El C) bassa destabilizzazione mutazioni troncanti (HB, RA, RCC più precoci) missense -domain (HIF) delezioni parziali o complete delezioni C3orf10 (1B raro RCC) missense surface -domain (El C) alta destabilizzazione codons > Arg64Pro, Ser68Trp, Val84Leu, Gly93Ser, Val155Leu, Leu188Val, Arg238Try omozigosi o eterozigosi composta Arg200Trp, His191Asp, Pro192Ser ecc. Policitemia congenita (AR: eritrocitosi famigliare tipo 2) Tipo 1 senza pheo

9 Tyr98Asn292 T>A HIF binding Hyp564 (liner of the pochet) slightly increased levels of HIF2a, increased levels of integrins and slightly disorganized tight junctions higher destabilization of HIF binding domain VHL-2B Tyr98His292 T>C HIF binding Hyp564 (liner of the pochet) low levels of HIF2a, only slightly increased levels of integrins and adequate tight junctions lower destabilization of HIF binding domain VHL-2A (Black Forest) insPheo VHL with RCC (6) VHL without RCC (14) VHL with Pheo PGL-HNPGL (HB-PHEO in fam) VHL – HIF1 interface Hyp564 pocket: H115 – S111 (HB, floor) lined by W88 – Y98 – W117 with right chian orientation of H115 by S65, Y112, R113, G114

10 Rischio di RCC nei casi VHL con delezioni McNeill et al. Am J Med Genet 2009;149A: casi con delezioni VHL

11 VHL delezione di 7.5 kb esone 1

12 Età media: aa Età media: 42.3 aa Età media: 45.8 aa Età media: 38.2aa Rischio di RCC nei casi VHL con mutazioni puntiformi Ong KR et al. Hum Mut 2007;28: casi

13 VHL esone 3 c.478_479delGA

14 Forman JR et al. Proteins 2009;77:84-96 mutazioni in: Ser65 - Trp88 - Ser111 - His115 aboliscono il legame con HIF mutazioni in: Leu89 - Leu118 - Asn131 - Gln132 Phe136 - Ile151 destabilizzano il dominio di legame con HIF VHL tipo 1 con alto rischio di RCC

15 Rischio di PHEO nei casi VHL con mutazioni puntiformi Ong KR et al. Hum Mut 2007;28: casi

16 Forman JR et al. Proteins 2009;77:84-96 VHL con alto rischio di PHEO mutazioni in: Val155 - Arg161 - Val166 che aboliscono il legame con elonghina C Gln164 che destabilizza il dominio di legame con elonghina C

17 VHL esone 3 p.Arg161Gln de novo

18 VHL esone 3 p.Tyr156Ser legame con elong C

19 Forman JR et al. Proteins 2009;77:84-96 VHL con alto rischio per tutte le manifestazioni mutazioni: Arg167Gln, Arg167Trp destabilizzano la struttura secondaria della proteina (Arg167 forma ponti idrogeno con Asp187, Leu188 e Phe190) mutazioni in Arg167 sono responsabili del 45% circa dei casi VHL-2 nella popolazione caucasica

20 VHL esone 3 p.Arg167Trp

21 VHL esone 1 p.Arg82Leu

22 VHL - Elongin C interface Most relevant contact: Leu158 – Cys162 – Arg161 Hydrogen bonds: Arg82 – Arg161 – Lys159

23 Right adrenal pheo 19 Neurinoma T9-T10 21 Left adrenal pheo 23 Right adrenal pheo 30 pNETs 33 lymph nodal localisation of malignant pheo 33 Breast cancer 41 Right adrenal pheo 46 Breast cancer 49 CNS 45 Leukemia 41 Breast cancer 73 Prostate cancer 61

24 VHL esone 2 p.Asp121Asn

25 VHL – interface Polar interface between alpha and beta domain Hydrogen bonds involving: amino acids: H3Asp187, Leu188 H1Glu160, Arg161, Gln164, Arg167 amino acids: L6Asp121, Thr124, Asp126 L2Arg82

26 c.361G>A blood c.361 G >A pheo1 c.361 G >A pheo2

27 Von Hippel Lindau (AD) casistiche PNET

28 Perigny M et al. A J Surg Pathol 2009;33:

29 Dati inerenti 108 PNET in VHL – casistica NIH Blansfield JA et al. Surgery, 2007;142:

30 Von Hippel Lindau (AD)

31 27 anni: emangioblastoma cerebellare 29 anni: policitemia vera VHL IVS1+5G>C analisi dellmRNA: difetto parziale di splicing dellallele mutato attivazione di sito accettore criptico 304 bp a monte frame-shift e stop prematuro (c.37_340del304bp, p.Gly14ThrfsX44) mutazione somatica (second hit ?) nellemangioblastoma (esone 3: c. 486C>G, p.Cys162Trp) mutazioni con effetto moderato fenotipi particolari ?

32 test genetico nelle neoplasie endocrine multiple - VHL indicazione al test sospetto clinico: almeno due segni di malattia o famigliarità vantaggio del test genetico rispetto alla diagnosi clinica - paziente giovane alla prima manifestazione - le altre manifestazioni attese sono più tardive - lo screening clinico è costoso / impegnativo - il test genetico è informativo utilità del test confermare la diagnosi correlazioni genotipo-fenotipo stimare il rischio per ulteriori manifestazioni di malattia curare in modo opportuno le manifestazioni di malattia screening dei famigliari a rischio (età precoce) diagnosi prenatale

33 Criteri di accesso al test genetico manifestazioni isolate giovanili o multiple –angioma retinico < 30 anni o multiplo-bilaterale –ca. renale cellule chiare < 30 anni o multiplo-bilaterale –emangioblastoma cerebellare-spinale < 50 anni o multiplo-bilaterale –feocromocitoma < 50 anni o bilaterale due manifestazioni di malattia o famigliarità positiva –tra le precedenti –e/o cisti multiple pancreatiche, renali diagnosi clinica della sindrome Von Hippel Lindau (AD)

34 cisti renali –mutiple/bilat.0/3 tumore renale –sporadico0/2 –multipli/bilat.0/4 –famigliare0/1 –con PNET0/2 –con cisti pancreatiche 0/1 –con emangioblastoma 0/3 –con angiomi retinici 1/1 –multipli e sindromici 6/6 (100%) (HB, AR, CP, CE, PNET) analisi VHL in 79 casi indice feocromocitoma –sporadico0/25 –bilaterale/con PGL4/8 (50%) –famigliare2/2 (100%) –sindromico3/3 (100%) (AR o PNET o HB+RCC) PNET/cistoadenoma/cisti –PNET/cistoA0/3 –cisti pancreatiche2/3 (66%) angiomi retinici/emangiobl. –AR mutipli/fam.0/4 –HB sporadico0/7 –HB multipli0/1 –HB sindromico2/2 (100%) (AR o policitemia) screening dei famigliari per mutazione VHL nota in famiglia (50): - 20 mutati - 30 non portatori

35 Mutazioni germinali in feocromocitomi (surrene) - paragangliomi

36 Mutazioni germinali in feocromocitomi (surrene) – paragangliomi maligni

37 Mutazioni germinali in feocromocitomi (surrene) – paragangliomi sospetti ereditari


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