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Predisposizioni ereditarie allo sviluppo di tumori neuroendocrini MEN2 e MEN1 barbara pasini Università di Torino Dipartimento di Genetica Biologia e Biochimica.

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Presentazione sul tema: "Predisposizioni ereditarie allo sviluppo di tumori neuroendocrini MEN2 e MEN1 barbara pasini Università di Torino Dipartimento di Genetica Biologia e Biochimica."— Transcript della presentazione:

1 Predisposizioni ereditarie allo sviluppo di tumori neuroendocrini MEN2 e MEN1 barbara pasini Università di Torino Dipartimento di Genetica Biologia e Biochimica

2 iperplasia / adenoma paratiroidi feocromocitoma carcinoma midollare della tiroide MEN2 tumori endocrini pancreatici adenoma ipofisi gastrinomi duodenali carcinoidi ecc. MEN1 angiomatosi retinica emangioblastoma SNC carcinoma renale (CC) VHL HPT-JT AIP PRKAR1A CDK-Inhibitors SDHB-SDHD SDHC, SDHAF2 SDH5, SDHA TMEM127 e NF1 paraganglioma

3 caratteristiche generali delle neoplasie endocrine multiple autosomiche dominanti combinazione di lesioni specifiche -istologia / clinica caratteristica -PT: iperplasia in MEN2A / adenomi in MEN1 / adenoma cistico HPT-JT -PiA: frequente PRL in MEN1 – frequente GH in AIP -PNET: spesso secernenti in MEN1 / non secernenti VHL -MTC con CCH in MEN2 -età caratteristiche di insorgenza -più manifestazioni presenti contemporaneamente -sviluppo di manifestazioni in successione -manifestazioni cutanee, cistiche ecc. -malformazioni, dismorfismi (MEN2B) penetranza alta ma espressività variabile correlazione genotipo-fenotipo - MEN2, VHL, SDH (no MEN1)

4 test genetico nelle neoplasie endocrine multiple indicazione al test sospetto clinico: almeno due segni di malattia o famigliarità vantaggio del test genetico rispetto alla diagnosi clinica - paziente giovane alla prima manifestazione - le altre manifestazioni attese sono più tardive - lo screening clinico è costoso / impegnativo - il test genetico è informativo utilità del test confermare la diagnosi (può venire negativo !) correlazioni genotipo-fenotipo stimare il rischio per ulteriori manifestazioni di malattia curare in modo opportuno le manifestazioni di malattia screening dei famigliari a rischio (età precoce) diagnosi prenatale

5 MEN 2 (AD) MEN 2A: 95% carcinoma midollare della tiroide 50% feocromocitoma 15-30% iperparatiroidismo (iperplasia >> adenoma) raramentelichen amiloidosico interscapolare malattia di Hirschsprung nervi corneali prominenti

6 MEN 2 (AD) MEN 2A - 1 :MTC + pheo + HPT MEN 2A - 2 :MTC + pheo MEN 2A - 3 :MTC + HPT FMTC :almeno 4-8 casi di MTC in famiglia parenti affetti viventi con sorveglianza clinica negativa per pheo e HPT MEN 2B : insorgenza precoce di MTC con o senza pheo dismorfismi facciali, neuromi delle mucose (labbra) habitus marfanoide, cifoscoliosi ganglioneuromatosi intestinale pectus excavatum, pes cavus

7 Spinelli e Bernini in Endocrinopatie pediatriche di interesse chirurgico R. Domini et al. Andrioli M. MEN 2B

8 proto-oncogene RET (10q11.2) RTK (receptor tyrosine kinase) cys-rich region trans-membrane tyrosine kinase domain cadherine-like 3 isoforms: (ex 19) (ex 20) (ex 21) Ligandi : fattori neurotrofici della famiglia del transforming growth factor : GDNF, Neurturina, Persefina, Artemina Co-recettori : Proteine legate al glicosil-fosfatidil-inositolo GFR 1, GFR 2, GFR 3, GFR 4

9 Mutazioni germinali in recettori TK RET : neoplasie endocrine multiple tipo 2 MET : carcinoma renale ereditario papillare KIT : GIST (gastro-intestinal stromal tumors) famigliari PDGFR : GIST e neurofibromatosi intestinale Caratteristiche comuni : - predisposizioni ai tumori AD - pattern limitato di espressione dei geni - origine dei tumori dalle cellule che li esprimono - possible presenza di difetti di sviluppo

10 ex 10 ex 11 ex 15 ex 13 ex 14 ex 16 Gly321Arg (1 family) Gly533Cys (1 family) Cys855Tyr (HD, MEN2 ??) Lys603Gln (1 family FMTC – PTC ??) Cys609, Cys611 (mut Cys611 + Arg886Trp in cis) Cys618, Cys620 Cys630 Asp631Tyr ?? Cys634 (mut Cys634 + Asp631Glu, Arg635Gly, Ala640Gly, Ala641Ser in cis) (mut Cys634 + Val 648Ile in trans in ACTH producing Pheo) Ser649Leu (CCH ??), Lys666Glu (??) Glu768Asp (GAT, GAC) Asn777Ser Val778Ile (multifocal MTC ??), Gln781Arg (FMTC ??) Leu790Phe (TTT, TTC) Val804Leu, Met Val804Met + Tyr806Cys in cis, Val804Met + Ser904Cys in cis Val804Met + Arg844Leu in cis Met848Thr (MTC ??), Ile852Met (MTC ??) Ala883Phe, Ala883Thr (MTC ??) Ser891Ala, Ser904Phe (MTC ??) Arg912Pro (1 family) Met918Thr, Ser922Pro/Tyr (MTC ??) Asp623Lys ?? Asp631Val+His665Gln ?? Ile647(ATC>ATT) Gly691Ser Leu769 (CTT>CTG) Tyr791Phe (TAT>TTT) Ser904 (TCC>TCG) Polimorfismi Mutazioni Tyr806Cys ?? Ser836 (AGC>AGT) ex 8 ex 5 ex 9 Glu616del ??

11 ex 10 ex 11 Cys609 # Cys611 Cys618 # Cys620 # 12 bp dup ( ) Cys630 Cys634 cys-rich region trans-membrane tyrosine kinase domain Mutazioni RET extra-cellulari: livello di rischio 2, 3 Effetto biologico : dimerizzazione ligando-indipendente del recettore RET MEN2A-1: 8% MEN2A-2: 31% MEN2A-3: 20% FMTC : 60 % HSCR: 65 casi MEN2A-1: 92% MEN2A-2: 69% MEN2A-3: 80% FMTC : 30 %

12 RET esone 11 p.Cys634Tyr mut wt

13 RET esone 11 p.Cys634Tyr

14 RET esone 11 p.Cys634Tyr

15 RET esone 14 p.Val804Met CT al test genetico basale : pg/ml picco : pg/ml wt mut CT al test genetico basale : 2.60 pg/ml picco : pg/ml

16 RET esone 10 p.Cys618Arg wt

17

18 23 famiglie 65 casi Mutazioni RET in Cys esone 10 : MEN2A-FMTC e malattia di Hirschsprung

19 MEN2A – HD aganglionosi del colon distale ostruzione e megacolon a monte MEN2B – ganglioneuromatosi perdita del tono muscolare distensione, dilatazione segmentaria megacolon

20 ex 15 ex 13 ex 14 ex 16 Glu768 Asp Leu790 Phe Tyr791 Phe (variante genetica con modesto effetto biologico) Val804 Leu Val804 Met Ala883 Phe Ser891 Ala Met918 Thr trans- membrane Livello di rischio 1 (MEN2B) Effetto biologico: cambiamento della specificità di substrato ATP binding domain Catalytic core pocket inter-TK Mutazioni RET intra-cellulari: Livello di rischio 3 (FMTC) (raramente MEN2A)

21 RET esone 16 p.Met918Thr Nato nel 1998: - labbra e neurofibromi linguali tipici - dal 2001, accertamenti per ripetuti episodi di stipsi -2007: biopsia lesione lingua e dosaggio calcitonina (187.6 pg/ml vn < 10) cromogranina A (143.7 ng/ml vn < 98) normali valori del paratormone (27.4), calcemia (9.7) e catecolamine urinarie eco tiroide: nodulo di 5 mm del lobo destro e nodulo solido, ipoecogeno, a margini irregolari di 6 x 5 mm del lobo sinistro test da stimolo: calcitoninemia basale di 90.6 ng/l picco al 3' di e al 5' di 811.3, cromo A: 90 ng/ml EI: carcinoma midollare della tiroide bilaterale (dx: 4 mm, sin: 5 mm) associato ad iperplasia delle cellule C, iperplasia reattiva in 12 linfonodi analizzati 2008: calcitonina basale 13 pg/ml (picco a 3: 58, a 5: 51), CromoA 117 ng/ml 2009: calcitonina 21 pg/mL, cromoA 91 ng/m

22 RET esone 10 c.1852T>A (p.Cys618Ser) Nato nel 1968 con stenosi del piloro (32): tumefazione del testicolo sinistro Ecografia: lesione nodulare solida di circa 1,5 cm CEA 71.1 ng/ml (vn < 5), aFP 1.7 UI/ml (vn < 5) BHCG < 1 mUI/ml intervento di orchi-funicolectomia sinistra EI: neoplasia stromale del testicolo (basso grado di atipie, CEA negativo) TC addome completo nella norma CEA 77.3 ng/ml (vn < 5) 2005 (36): CEA 92.6 esame PET: area di captazione in regione paratracheale sinistra alla base del collo cui segue esame ecografico nodulo tiroideo sinistro di 2,9 cm risultato negativo per CTM calcitonina 621 pg/ml, PTH (28) e catecolamine urinarie neg tiroidectomia totale con linfoadenectomia laterocervicale bilaterale asportazione del timo reimpianto di tessuto paratiroideo EI: carcinoma midollare della tiroide monolocale di 3,5 x 1,8 cm non segnalata iperplasia delle cellule C, pT2N0 RR 50% MEN2 10% stenosi piloro < 2% HSCR

23 RET esone 13 p.Glu798Asp Breast Cancer 58 mut wt

24 RET esone 13 p.Leu790Phe Calcitoninemia 9.7 pg/ml mut

25 RET esone 13 p.Leu790Phe

26 analisi RET nel carcinoma midollare della tiroide - apparentemente sporadico e nel feocromocitoma 138 casi analizzati di CMT sporadico: mutazioni RET in 12 casi (8.7%): - 7 in cisteine esone 10 (Cys611, 618, 620) - 1 esone 13 (p.Glu768Asp) - 3 esone 14 (p.Val804Met) - 1 esone 16 (p.Met918Thr metastatico a 29 aa) età alla diagnosi dai 28 ai 77 anni gene RET 35 casi analizzati di PHEO sporadici, bilaterali, famigliari : nessuna mutazioni RET (0%) p.s. 8 mutazioni VHL (23%)

27 Mutazioni germinali in feocromocitomi (surrene) - paragangliomi

28 Mutazioni germinali in feocromocitomi (surrene) – paragangliomi maligni

29 Mutazioni germinali in feocromocitomi (surrene) – paragangliomi sospetti ereditari

30 analisi RET in sospetta MEN2 e altri fenotipi CMT famigliare: 1 mut / 3 (33%): esone 14 (p.Val804Met) sospetta MEN2A: 4 mut / 9 (44%): esone 10 (1) e 11 (3) casi negativi: CMT + HPT, PHEO con CCH sospetta MEN2B: 3 mut / 3 (100%): esone 16 (p.Met918Thr) gene RET nessuna mutazioni RET in: - 6 casi con CCH - 4 casi di iperparatiroidismo - 3 casi con diade/ triade di Carney Screening dei famigliari per mutazione RET nota in fam. (73): - 26 mutati - 47 non portatori

31 MEN2: Gestione clinica 611, 618, 620, , 768, 790, 804, 891

32 Neoplasie endocrine multiple tipo 1 (AD) Autosomica dominante alta penetranza ma espressività variabile Altre manifestazioni lipomi angiofibromi facciali collagenomi ependimoma feocromocitoma noduli corteccia surrenalica

33 Neoplasie endocrine multiple tipo 1 (AD) Penetranza del 50% a 20 anni – 95% a 40 anni

34 Gastrinomi: - in circa il 40% dei casi - sintomi di ZES di solito < 40 anni - spesso multipli e < 1 cm - triangolo del gastrinoma: duodeno testa del pancreas legamento epatoduodenale (NO gastrici !!!) - trattamento alla diagnosi (segni biochimici o > 1 cm) - metastasi alla diagnosi nel 50% (pancreas > duodeno) - mortalità nel 30% dei casi metastatici al fegato <> Insulinomi: - in circa il 10% dei casi - tumori per lo più unici e solitamente benigni - iper-insulinismo se 1- 4 cm - associati a macro-adenomi <> VIPoma: 2% dei casi <> Glucagonoma: 2% dei casi <> Non funzionanti: frequenti

35 gene MEN1 clonato nel esoni in 9 Kb localizzato nel 1988 in 11q13 proteina menina di 610 aa – 67 kDa espressa in molti tessuti localizzazione nucleare nelle cellule quiescenti localizzazione citoplasmatica nelle cellule in divisione

36 Mutazioni germinali MEN1 riportate 1133 mutazioni (459 differenti) 73% mutazioni troncanti -41% delezioni / inserzioni (0/11) -23% nonsenso (1/11) -9% difetti di splicing (6/11) 6% inserzioni / delezioni in frame 20% missenso (4/11) -68% in aa conservati nei geni omologhi -27% in aa non identici ma affini -5% in aa non conservati 1% delezioni genomiche (0/11) assenza di correlazioni tra genotipo e fenotipo (nel FIHP le mutazioni missenso sono il 38%) 4 hot-spots mutazionali (12.3% delle mutazioni)

37 77 % dei casi famigliari MEN1 64 % dei casi isolati di MEN1 20 % dei casi famigliari di HPT assenti nei casi famigliari di prolattinoma o acromegalia (gene AIP in 11q13) rare nei casi sporadici di : - gastrinoma (5%) - carcinoide timico (7%) - adenoma delle paratiroidi (< 1%) - prolattinoma (< 1%) - angiofibroma (< 1%) Mutazioni germinali MEN1 11/71 (15.5%)

38 MEN1 IVS3+1G>A MEN1 p.Lys557X Carcinoide mediastino 36 Tumore endocrino Pancreas 39

39 MEN1 IVS6-2A>G MEN1 p.Arg415X

40 MEN1 IVS4-9G>A

41 ?

42 MEN1 – like MEN4


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