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Corso di aggiornamento in Endocrinologia Clinica MEN P resentazione di un caso clinico Approccio diagnostico clinico Milena Tagliabue SCDU Endocrinologia,

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1 Corso di aggiornamento in Endocrinologia Clinica MEN P resentazione di un caso clinico Approccio diagnostico clinico Milena Tagliabue SCDU Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo AOU S. Giovanni Battista di Torino – Molinette 21 settembre 2011

2 MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) Sindromi rare caratterizzate dallo sviluppo di lesioni tumorali che coinvolgono 2 o più ghiandole endocrine nello stesso individuo. Patogenesi: mutazioni con inattivazione di oncosoppressori (MEN1) e con attivazione di oncogeni (MEN2).

3 … storia…MEN Frankel tumore bilaterale surreni + gozzo 1961 SippleMCT + feo 1968 SteinerMEN 2A (MCT + feo + iperpara + Cushing) 1922 Wagenmann MEN 2B 1966 Williams fenotipo 2B 1986 Farndon FMCT Prevalenza 1: N Wohllk, Best Practice & Res Clin End & Metab 2010, 24: 371

4 NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE TIPO 2 MEN 2A (56%) Carcinoma Midollare Tiroideo (100%) Feocromocitoma (50%) Neoplasia Paratiroidea (10-20%) Varianti della MEN 2A con lichen cutaneo amiloidotico con malattia di HIRSCHSPRUNG CARCINOMA MIDOLLARE TIROIDEO FAMILIARE (35%)

5 NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE TIPO 2 MEN 2B (9%) Carcinoma Midollare Tiroideo (100%) Feocromocitoma (50%) Habitus Marfanoide Ganglioneuromatosi intestinale e Neurinomi delle mucose Anomala mielinizzazione n. corneali

6 FMTC Sporadico (60-80%) MEN 2B MEN 2A Carcinoma midollare della tiroide

7 Le cellule C sono distribuite nel parenchima tiroideo secondo il seguente schema: Il CMT familiare è spesso bilaterale (B) mentre la forma sporadica è comunemente omolaterale e situata a livello del III° medio del lobo (C). A proposito di CMT:

8 A proposito di feocromocitoma: markers umorali: catecolamine totale urinarie: µg/24 ore normetanefrine urinarie: µg/dl, metanefrine urinarie: µg/dl (spec >90%, sens 70-86%) metanefrine plasma-free frazionate (spec 85%, sens 97%) quadro TC quadro RMN quadro scintigrafico 131 I- MIBG (feocromocitoma bilaterale)

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10 Sporadico (90%) MEN 1 MEN 2A Iperparatiroidismo

11 A proposito di iperparatiroidismo: markers umorali: PTHi: pg/ml calcemia totale: mEq/l quadro ecografico quadro scintigrafico Tc99-sestamibi

12 CASO CLINICO MEN 2A Uomo 31 aa Anamnesi familiare e fisiologica negativi. No fumo. -Giunto in PS per episodio di angor tipico sotto sforzo con ECG con sottoslivellamento S-T ant. e movimento enzimatico. PAOS 210/120. Coronarografia neg. per malattia coronarica e lieve compromissione ventricolo sn. Allecocardio: modesta IVsn. Biopsia miocardica: focali aspetti di necrosi ischemica miocitaria. -Esegue catecol. urinarie e plasmatiche, VMA: aumentati. TAC addome: massa surrenalica dx di 6.2 cm. Scinti MIBG: captazione unilaterale surrene dx. Surrenectomia dx (1994). Istologico: feocromocitoma benigno.

13 -Esegue dosaggio di CT: 308 ng/l (vn: 20-95) e CEA: 6.9 g/l (vn<5) Ripetuto: CT: 484; CEA: 9.3; PTH di norma. Test pentagastrina: picco CT>1000 a 3 ETG tiroide: nodo ipoecogeno 8 mm in sede posteriore lobo dx, Scinti con octreotide e DMSA negative. Sospetto CMT in MEN 2A Tiroidectomia tot e linfoadenectomia compartimento centrale (2/95). Congelatore: focolaio di CMT e mts linfonodi ricorrenziali omolaterali. Indi dissezione funzionale del collo. Istologico: CMT plurifocale + HCC. pT1bN1aMo Iperplasia adenomatosa di una paratiroide asportata. Ipoparatiroidismo e ipotiroidismo I post-chirurgici in trt sostitutivo.

14 -A 72 h dalla tiroidectomia: CT di norma (89 ng/l) -A 6 mesi: catecolamine - VMA e TSH: di norma. CEA (1.9) e CT di norma (91). Test pentagastrina CT: 322 Persistenza di malattia? Eco, TAC collo e addome negativi. Scinti MIBG negativa -A 12 mesi; catecolamine e VMA di norma CEA di norma (2.6); CT basale aumentata: 320. Imaging negativo. -A 18 mesi: CT >900 e ripetuta 1423 TAC torace: osteolisi in T2 di 3 cm emisoma dx Scinti ossea: ipercaptazione in T2; mielografia negativa per invasione del canale midollare. Intervento ortopedico di asportazione della vertebra. Istologico: mts di CMT. Dopo intervento CT: 643

15 -A 24 mesi: CT: 2976 ng/l (vn <10); CEA aumentato: 6.3 comparsa di diarrea non responsiva alloctreotide. Eco + TAC: recidiva del tumore tiroideo loco-regionale. Tac colonna + scinti ossea: localizzazioni scheletriche a livello del manubrio sternale e a carico di L1, L3, L4. - A 42 mesi: asportazione recidiva tiroidea dx e valutazione dellespressione dei recettori per SS su linfonodo: positività focale in cell. neoplastiche e debole espressione per recettore SS2. -A 45 mesi (9/98-5/99): radioterapia su lesioni secondarie ossee e chemio con 5FU 200 mg/m2 (CT: da a ng/ml, in 9 mesi;). Trt con Sandostatina LAR (30mg/28gg) con discreto controllo su diarrea.

16 -A 50 mesi: radioterapia su archi costali e colonna C5-D1, indi taxolo (70 mg/m2 x 8). Si riduce CT e dolore. Alla scinti ossea: lesioni alla teca cranica e scheletro dorsale. Radioterapia lombo-sacrale (Gy 12). Herpes zooster aa inf ds -dal 2000: ricoveri ospedalieri per scompensi metabolici ed elettrolitici (K 1,9 mmol/l; Ca 0.89 mmol/l). CT 3184, CEA 73,4; GICA 42, ENS 51,5 (vn <12,5), CrA 1034 ng/ml (vn <98). Trt con pamidronato per dolore osseo con scarsi risultati. Riscontro ecografico di recidiva tiroidea paratracheale dx di 3cm. Scinti con octreotide: anomala iperfissazione del ligando recettoriale mediastino sup. Scinti MIBG: neg. Eco AS: steatosi epatica. Rx torace: non localizzazioni. Richiesta consulenza per 90Y-DOTATOC: captazione al limite della eligibilità per la trt ad alte dosi che si prenota ad 1 mese, previa raccolta cell staminali. -Decesso del pz a 6 anni dal primo intervento su CMT (4/2001).

17 Genetica del paziente: la mutazione germinale puntiforme, Cys609Arg, identificata in eterozigosi nell esone 10 del gene RET è compatibile con il quadro clinico di MEN 2A. -della madre: negativo. - dellunica figlia di 4 anni: la mutazione germinale puntiforme, Cys609Arg, identificata in eterozigosi nell esone 10 del gene RET è compatibile con, o predittiva del quadro clinico di MEN 2A. Eseguita su 2 diversi campioni di sangue. CT 2 ng/l dopo PT 57. Sottoposta a tiroidectomia profilattica a 5 aa. Allistologico riscontro di iperplasia cell. C di tipo diffuso (mild diffuse C- cell hyperplasia). Seguita c/o pediatria fino a 13 aa; 2007 (ct o dopo PT 1,2).

18 Az Osp S. Giovanni Battista Struttura Complessa a Direzione Universitaria di S.C di ENDOCRINOLOGIA, DIABETOLOGIA E METABOLISMO D.U. (Direttore: Prof. Ezio GHIGO)011/ Torino, 28 luglio 2011 Sig.ra Ileana 19 anni Ipotiroidismo I° post-chirurgico (tiroidectomia totale profilattica 12/97) in paziente portatrice di mutazione germinale in eterozigosi esone 10, Cys609Arg del protooncogene RET compatibile con MEN2A. Attuale terapia Eutirox 100 µg/die, Minulet. Soggettivamente bene. Le valutazioni effettuate in data 25 luglio 2011 c/o nostra Divisione evidenziano: -TSH: 2,14 µU/ml, fT4: 12,6 pg/ml -calcitonina: <10 pg/ml -ETG collo: loggia vuota -metanefrine urinarie: 233 µg/dl e 84 µg/dl (rispettivam normetanefrine e metanefrine) -PTH: 25 pg/ml (vn 10-65), calcemia totale 2.21 mmol/l (vn 2,20-2,60) -emocromo, funzionalità renale ed epatica di norma Si conclude per ipotiroidismo I post-chirurgico in buon compenso senza evidenza di malattia delle ghiandole endocrine coinvolte nella sindrome. Si programmano prossimi controlli in data 28 giugno 2012 (CT, fT4, TSH senza assumere Eutirox il mattino del prelievo, ect tiroide, metanefrine urinarie, PTH e calcemia) e visita in data 9 luglio 2012 ore 15,00. Rimanendo a disposizione porgiamo cordiali saluti Dott.ssa Ruth Rossetto Dott.ssa Milena Tagliabue

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20 Azienda Ospedaliera San Giovanni Battista di Torino Struttura Complessa a Direzione Universitaria di Genetica Medica Via Santena 19, Torino tel fax Resp. prof. Nicola Migone; temp. sost. da prof. Barbara Pasini __________________________________________________________________________________________ Torino, CARTELLA: 875/2008OGGETTO:esito dellanalisi genetica per la ricerca di mutazione del gene RET. Il sig. Pier Carlo è giunto in consulenza genetica in data per ricevere maggiori informazioni circa la malattia denominata Neoplasie Endocrine Multiple tipo 2 e lanalisi genetica del gene RET. ANAMNESI PERSONALE E FAMIGLIARE. Il sig. Pier Carlo (1963) senza documentazione clinica al momento della consulenza, ha sempre goduto buona salute fino al riscontro di diabete mellito intorno ai 39 anni attualmente in compenso con adeguata dieta e anti-diabetici orali; intorno ai 40 anni in occasione di una colica renale, il sig. Pier Carlo riferisce il riscontro di anomalia dell'uretere per la quale è stato sottoposto a correzione chirurgica. Il sig. Pier Carlo riferisce un'altra colica renale con calcolo di circa 2 mm: non risulta però che il sig. Pier Carlo abbia avuto diagnosi di rialzo della calcemia e/o iperparatiroidismo. All'esame obiettivo la tiroide non è palpabile e non sono apprezzabili adenopatie latero-cervicali. Il sig. Pier Carlo ha due figlie del 1992 e Dalla raccolta dellanamnesi famigliare è emerso che la madre è affetta da Neoplasie Endocrine Multiple tipo 2 con diagnosi di adenoma e iperplasia delle paratiroidi sinistre a 58 anni e carcinoma midollare della tiroide a 63 anni (multicentrico associato ad iperplasia delle cellule C) + iperplasia adenomatosa delle paratiroidi destre. Una cugina materna risulta affetta dalla stessa malattia con diagnosi di carcinoma midollare della tiroide a 31 anni. Lanalisi genetica eseguita presso lINT di Milano su membri affetti della famiglia ha dimostrato la presenza della mutazione del gene RET: p.Cys634Phe (esone 11) nota dalla letteratura e associata ad un fenotipo MEN2A. Il sig. Pier Carlo ha quindi deciso di sottoporsi ad analisi genetica per verificare leventuale stato di portatore della suddetta mutazione eseguendo un prelievo di sangue v.p. in data ESITO DELL'ANALISI GENETICA. Lanalisi genetica eseguita sul DNA costituzionale del sig. Pier Carlo mediante sequenziamento diretto dellesone 11 del gene RET ha dimostrato la presenza della mutazione germinale in eterozigosi: c.1901G >T (p.Cys634Phe) (sostituzione del nucleotide Guanina in posizione 1901 con una Timina con cambiamento del codone 634 codificante una Cisteina in Fenilalanina). Il risultato dellanalisi è stato confermato analizzando due aliquote indipendenti di sangue venoso periferico prelevato in data

21 COMMENTO. Il risultato dellanalisi genetica significa che il sig. Pier Carlo (45 aa) è portatore di una mutazione del gene RET, p.Cys634Phe, nota dalla letteratura e responsabile della sindrome MEN2A. La sindrome denominata Neoplasie Endocrine Multiple tipo 2A è una malattia ereditaria autosomica dominante che predispone allinsorgenza del carcinoma midollare della tiroide, del feocromocitoma surrenalico anche bilaterale e della iperplasia o adenoma delle paratiroidi. Il gene responsabile di questa malattia è stato localizzato sul braccio lungo del cromosoma 10 e viene identificato con lacronimo RET. Dal momento che misure profilattiche e di diagnosi precoce delle neoplasie attese possono migliorare drasticamente il decorso clinico della malattia, si consiglia per il sig. Pier Carlo lesecuzione del seguente programma di controlli : - dosaggio periodico della calcitoninemia basale e dopo stimolo con pentagastrina - studio ecografico del collo e delle logge surrenaliche - dosaggio annuale delle catecolamine urinarie delle 24 ore - esame scintigrafico della midollare dei surreni (MIBG) - dosaggio annuale del paratormone e/o della calcemia + fosfatemia, calciuria e fosfaturia. Si segnala che gli attuali protocolli internazionali di diagnosi e cura delle neoplasie endocrine multiple tipo 2 suggeriscono, per i portatori di mutazioni germinali nellesone 11 del gene RET, un intervento chirurgico di tiroidectomia profilattica allargato alle catene linfonodali latero-cervicali e ricorrenziali in età scolare o alla positivizzazione del test da stimolo con pentagastrina associato ad un programma di controlli periodici per la diagnosi precoce del feocromocitoma e della patologia paratiroidea. Questo tipo di approccio terapeutico è finalizzato alla precoce rimozione dellorgano bersaglio (e delle relative catene linfonodali) della neoplasia maligna denominata carcinoma midollare della tiroide. Durante la consulenza genetica è stato spiegato che, in base alla natura autosomica dominante del difetto genetico identificato, sussiste un rischio del 50% (1 su 2) di trasmissione alla prole e di ricorrenza tra i collaterali di primo grado: siamo pertanto disponibili ad estendere lanalisi genetica ad altri membri della famiglia. Restando a Vostra disposizione per ogni eventuale chiarimento ( ), cordiali saluti. prof.sa Barbara Pasini.

22 Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista di Torino Sede Molinette S.C. di ENDOCRINOLOGIA E MALATTIE DEL METABOLISMO D.U. Direttore: Prof. E.Ghigo Torino, 20/11/2008 Si riferiscono i risultati delle valutazioni ormonali e morfologiche effettuate c/o DS della nostra divisione in data 3/11/2008 in paziente affetto da Sindrome Endocrina Multipla tipo 2A portatore della mutazione germinale in eterozigosi del gene RET: p.Cys634Phe (esone 11). dal colloquio anamnestico con il paziente emerge che la madre è affetta da MEN2A (adenoma e iperplasia delle paratiroidi sinistre e carcinoma multicentrico midollare e iperplasia delle cellule C), una cugina materna è risultata affetta della stessa malattia (CMT), zio materno (verosimile CMT sottoposto ad exeresi a novembre 2008). Il paziente ha due figlie e una sorella (negativa). Dall'anamnesi personale del paziente emerge diabete mellito dall'età di 39 anni in buon compenso (HbA1c 6,9%) non complicato, in trattamento con dieta e Novonorm 0.5 (1 x 2/die), litiasi renale associata ad anomali dell'uretere dx sottoposto a correzione chirurgica nel Anamnesi familiare positiva per diabete mellito. Attuale terapia: Novonorm 0.5 due volte al giorno. Dalle valutazioni emerge: -Calcitonina basale: 57 pg/ml (vn < 10) con picco di 273 pg/ml dopo stimolo con pentagastrina -CEA: 1,9 ng/ml (v.n < 5 ), cromogranina A: 79 ng/ml (v.n ), NSE: 9,9 ng/ml (v.n <12.5) -PTH: 37 pg/ml (v.n ), calcio: 2,66 mmol/l (v.n. 2,2-2,60), fosforo: 0,71 mmol/l (v.n. 0,81-1,45) -ETG collo: nodo solido 3° medio lobo ds nodo solido 6.2x4.5, analogo nodo a 3° inf lobo sn e possibile ipertrofia paratiroidea inferiore destra 10.5 x 7 mm -metanefrenine urinarie due determinazioni: normetanefrine: 281 µg/dl e 345 (v.n ), metanefrina: 370 e 365 µg/dl (v.n ), Na: 141, K: 4,3. Valori pressori di norma. I dati disponibili depongono per iperplasia delle cellule C-parafollicolari della tiroide (microcarcinoma midollare) e verosimile iperpartiroidismo I°. Per il riscontro di livelli modicamente elevati di metanefrine urinarie si consiglia approfondimento diagnostico mediante RMN logge surrenaliche (la data sarà comunicata telefonicamente). Si consiglia intervento chirurgico di tiroidetomia totale ed esplorazione paratiroidea, previa presa visione di valutazione morfologica surrenalica. Già prenotata in data 25 novembre ore valutazione preliminare chirurgica all'attenzione del dott. Palestini, c/o chirurgia Prof.Robecchi (4°piano). Rimaniamo a disposizione per dubbi e/o chiarimenti. Dott.ssa Ruth Rossetto Dott.ssa Milena Tagliabue

23 S Giovanni Battista Sede Molinette S.C. di ENDOCRINOLOGIA E MALATTIE DEL METABOLISMO D.U. Direttore: Prof. E.Ghigo Tel. 011/ , Torino, 26/10/2009 Si riferiscono i risultati delle valutazioni ormonali e morfologiche effettuate c/o DS della nostra divisione in data 25/09/2009 in paziente affetto da Sindrome Endocrina Multipla tipo 2A portatore della mutazione germinale in eterozigosi del gene RET: p.Cys634Phe (esone 11). Coesiste diabete mellito tipo 2, litiasi renale associata ad anomali dell'uretere dx sottoposto a correzione chirurgica nel Alla RMN formazione nodulare surrene sn 2.8x2.5 rapida e intensa impregnazione contrastografica, confermata alla scinti MIBG, ad aprile 2009 è stato sottoposto a surrenectomia sinistra per feocromocitoma del surrene a comportamento biologico benigno. In data 20 maggio 2009 è stato effettuata tiroidectomia totale, linfoadenectomia comparto centrale,per carcinoma multifocale della tiroide (pT1mN0) e asportazione della paratiroide inferiore destra (esame istologico compatibile con adenoma). Attuale terapia: Novonorm 0.5 due volte al giorno, Eutirox 100 µg/die, Cacit 1 g, Dalle valutazioni effettuate emerge: Calcitonina basale: < 10 pg/ml (v.n. < 10), CEA: 1,2 ng/ml (v.n < 5 ), cromogranina A: 65 ng/ml (v.n ), NSE: 10.2 ng/ml (v.n <12.5) - metanefrine urinarie: normetanefrine: 302 µg/die (v.n ), metanefrina: 49 µg/die (v.n ) PTH: 16 pg/ml (v.n ), calcio: 2,38 mmol/l (v.n. 2,2-2,60), calciuria 24 h 5.6 mmol/die (con diuresi di 1500 cc, v.n. 2.5 – 7.5), 25 OH vitamina D 22.9 ng/ml (v.n. 9.0 – 37.6) TSH mcgIU/ml (vn ), ft3 2.6 pg/ml (vn ), fT4 8.2 pg/ml (v.n ), HTG 0.5 ng/ml glicemia 149 mg/dl, Hb A1c 6.1 % funzionalità epatica e renale, esame urine di norma ETG collo: esiti di tiroidectomia totale senza residuo né recidiva Le valutazioni evidenziano l'assenza di malattia residua. Si osserva compenso tiroideo non adeguato ma il signore riferisce una assunzione non corretta della terapia. Pertanto si consiglia solo di assumere tiroxina a digiuno e per ora non modifichiamo il dosaggio. Sospendere il supplemento di calcio. Compenso glicemico buono con la terapia in atto. Ricontrollo in data 3 dicembre di TSH, fT4, calcio. Rimaniamo a disposizione per dubbi e/o chiarimenti. Cordialità Dott.ssa Ruth Rossetto Dott.ssa Milena Tagliabue0 09/12/2009 contatto telefonico TSH: 5,2 per cui aumenta dosaggio a 125 tutti i giorni. Ricontrollo.

24 Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista di Torino Sede Molinette S.C. di ENDOCRINOLOGIA E MALATTIE DEL METABOLISMO D.U. Direttore: Prof. E.Ghigo Tel. 011/ , Torino, 25/10/2010 Si riferiscono i risultati delle valutazioni ormonali e morfologiche effettuate c/o DS della nostra divisione in data 14/10/2010 in paziente affetto da Sindrome Endocrina Multipla tipo 2A portatore della mutazione germinale in eterozigosi del gene RET: p.Cys634Phe (esone 11). Coesiste diabete mellito dall'età di 39 anni in trattamento con dieta e Novonorm 0.5 (1 x 2/die), litiasi renale associata ad anomali dell'uretere dx sottoposto a correzione chirurgica nel Ad aprile 2009 è stato sottoposto a surrenectomia sinistra per feocromocitoma del surrene a comportamento biologico benigno. In data 20 maggio 2009 è stato effettuata tiroidectomia totale, linfoadenectomia comparto centrale, per carcinoma multifocale della tiroide (pT1mN0) e asportazione della paratiroide inferiore destra (esame istologico compatibile con adenoma). Attuale terapia: Novonorm 0.5 due volte al giorno, Eutirox 125 µg/die Dalle valutazioni effettuate emerge: Calcitonina basale: < 10 pg/ml (v.n. < 10) CEA: 1,2 ng/ml (v.n < 5 ), cromogranina A: 71 ng/ml (v.n ), metanefrine urinarie: normetanefrine: 298 µg/die (v.n ), metanefrina: 170 µg/die (v.n ) con diuresi 1950 cc/24 h. PTH: 21 pg/ml (v.n ), calcio: 2,19 mmol/l (v.n. 2,2-2,60), TSH 2.86 mcgIU/ml (vn ), fT pg/ml (v.n ) emocromo,funzionalità epatica di norma microalbuminuria negativa glicemia 145 mg/dl, Hb A1c 6.7 % colesterolo totale 228mg/dl, Tg 154, HDL 53, LDL144 ETG collo: esiti di tiroidectomia totale senza residuo né recidiva Oggi peso: 85 kg, PAOS: 140/85 Le valutazioni evidenziano l'assenza di malattia residua. Si consiglia di continuare con il dosaggio in atto di Eutirox. Compenso glicemico buono con la terapia in atto, ldl non a target. Ricontrollo morfo funzionale/oncologico in data 27/10/2011 ore 8,30 e visita in data lunedì 7 novembre 2011 ore 16,00. Rimaniamo a disposizione per dubbi e/o chiarimenti. Cordialità Dott.ssa Ruth Rossetto Dott.ssa Milena Tagliabue

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27 … storia…MEN 1 A Falchetti Gen in Med 2009: 11: Cushing3 P… Underdhal14 casi 1954 Wermersindrome

28 NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE TIPO 1 Lesioni tipiche Paratiroidi (adenoma o iperplasia) (>90%) Gastro-entero-pancreatico (30-80%) gastrinoma pancreas (ins, gcg, altri) non-funzionanti Ipofisi (tumori) (29.5%) prolattinoma GH-secernente non-funzionante

29 NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE TIPO 1 Lesioni meno frequenti carcinoidi (timo, bronchi, gastrico) cortico-surrene (non-funz, F, A) lesioni cutanee (angiofibroma viso) Lesioni rare tumori S.N.C. carcinomi renali tumori epiteliali tiroidei rabdomiosarcoma

30 Iperparatiroidismo I Esordio clinico più precoce (20-25 anni, raro < 15 anni) Presentazione clinica molto variabile (ipercalcemia asintomatica, nefrolitiasi, alterazioni ossee) PTH, Calcemia Alta % di recidive (generalmente entro 15 anni) MEN 1 Paratiroidi ( > 90%)

31 Gastrinoma (40%) Multipli, sottomucoa duodeno ulcere peptiche (s. Zollingeher-Hellison), cachessia Gastrina (>300 pg/ml), ph acido gastrico Terapia : medica (IPP, octreotide), chirurgica (se > 3 cm), CT MEN 1 Tratto entero-pancreatico Glucagonoma (2.1%) Rash cutanei (eritema necrolitico migrante), perdita di peso, stomatite glucagone, glicemia Terapia : chirurgica, CT Insulinoma (10-30%) Insorgenza < 40 anni, multipli, piccoli Crisi ipoglicemiche, obesità Test del digiuno (insulinemia, peptide C, glicemia) Terapia : chirurgica, CT

32 Prolattinoma (60%) galattorrea, alterazioni ciclo mestruale, DE PRL GH-secernente (25%) acromegalia IGF-I ACTH-secernente (5%) M. di Cushing Non-secernente (10%) MEN 1 Ipofisi

33 ANAMNESI FAMIGLIARE - due figli (F , M ) in buona salute e riferiti portatori di allergie - due fratelli e due sorelle (di cui una affetta da calcoli renali a anni) - padre (Tommaso del 1909) deceduto a anni affetto da neoplasia della prostata e riferito affetto intorno ai 55 anni da ulcera gastrica sottoposta a terapia chirurgica - non informazioni precise sullo stato di salute degli zii e della zia - nonna paterna deceduta anziana, nonno paterno deceduto più giovane per cause che non sa riferire - madre (Caterina del 1920) deceduta a 80 anni cardiopatica - tre zii materni e tre zie materne senza segni clinici di MEN1, nonni materni deceduti anziani. La storia clinica del sig. Gabriele è risultata compatibile con la diagnosi della forma di predisposizione allo sviluppo di tumori endocrini nota come "Neoplasie Endocrine Multiple tipo 1" (MEN1). Il sig. Gabriele sembra appartenere ad un nucleo famigliare noto al nostro servizio di Genetica (ramo paterno) nel quale è stata identificata una mutazione del gene MEN1 a livello dell'esone 8 che segrega con il fenotipo malattia: c.1115T>A, p.Ile372Asn (isoforma corta) c.1634T>A, pIle377Asn (isoforma lunga).

34 Gabriele di aa 60 Il sig. Gabriele, ha riferito in anamnesi: - tonsillectomia e adenoidectomia nell'infanzia - litiasi renale negli ultimi 20 anni con espulsione spontanea di circa 5 calcoli in tempi diversi -ipoacusia monolaterale destra e ora anche parziale sinistra per riniti in parte allergiche recidivanti, ipertrofia della mucosa nasale, - enfisema polmonare lieve - diverticolosi del colon da circa 10 anni - pirosi gastrica da circa 10 anni con episodio di ulcera trattato con terapia medica e poi sintomatologia persistente da almeno 3 anni non responsiva agli inibitori della pompa protonica per la quale si è sottoposto ad accertamenti che hanno portato al riscontro di lesione pancreatica - Incidentaloma surrenalico sn 18 mm (tc 2007), ispessimento surrene ds; non funzionante. - intervento chirurgico in data di exeresi della lesione pancreatica + colecistectomia + linfoadenectomia e lisi aderenze. All'EI: carcinoma neuroendocrino ben differenziato del pancreas producente gastrina. Invasione vascolare : presente. Mitosi :< 1 su 10 HPF. Margini di resezione: la neoplasia infiltra i margini. Iperplasia reattiva in linfonodi peripancreatici (0/7) ; iperplasia reattiva in linfonodo del peduncolo epatico (0/1). Metastasi di carcinoma neuroendocrino ben differenziato producente gastrina in linfonodo peripancreatico (1/1) - gastrinemia il : 348 pg/ml (vn ) - esami ematochimici riportati nella visita chirurgica del : gastrinemia 261, CgA 403, PTH TC addome il con endoscopia virtuale: non evidenti lesioni aggettanti nel colon, in sede di intervento al pancreas: raccolta liquida di 37 mm, linfonodo di 14 mm in sede craniale rispetto al pancreas; agoaspirato della raccolta saccata + altra minuta lesione del pancreas - esami ematochimici riportati nella visita chirurgica del : gastrinemia 255, CgA 378, PTH 574 (??) - Ecografia tiroidea con riscontro di ingrandimento di paratiroide inferiore sinistra - esami ematochimici del : PTH 226 pg/ml, PRL RMN ipofisi del nella norma - intervento chirurgico di paratiroidectomia completa in data con re-impianto di una ghiandola nel braccio sinistro + timectomia parziale (EI iperplasia adenomatosa nodulare delle 4 ghiandole).

35 Università degli Studi di Torino Azienda Ospedaliera S. Giovanni Battista Struttura Complessa a Direzione Universitaria di ENDOCRINOLOGIA, DIABETOLOGIA E METABOLISMO (Direttore: Prof. Ezio GHIGO) SGAS V. Cavour 31 p° 2Torino, 28/03/2011 Gabriele 62 aa Motivo della visita: controllo in MEN 1 MEN 1 (mutazione c.1130T>A, I372Asn esone 8 in eterozigosi) Iperparatiroidismo I sottoposto a paratiroidectomia tot 5/08, autotrapianto braccio sn, osteoporosi grave (T score – 4,2 nel 2008); osteopenia 9/10: Tscore -2.4 ipovitaminosi D, nefrolitiasi bil, DE mantenimento in eugonadico Gastrinoma pancreas operato 7/07; pancreasectomia corpo-coda con splenectomia 7/09. Lnf peripancreatico pos per mts di ca neuroendocrino ben differenziato producente gastrina (4/010: no intervento). Incidentaloma surrenalico sn 18 mm (tc 3/010 stabile vs 2007), ispessimento surrene ds; non funzionante. Terapia in atto: lucen 40, aliflus diskus, tioplus a cicli, vitDiBase XXV gtt/sett, viagra 50 con soddisfacente risposta (inoltre miglioramento lubrificazione della moglie). 7/3/ 2011: TC addome risoluzione raccolta splenica, (fibrosi) e a livello pancreatico; stabile fegato rene e surreni; in vescica calcolo endoluminale di 1 cm. Ipertrofia prostata. Ca++ 1,32; PTH 59, P 1.06; cromo A 620, gastrina 163, PP 95, TSH 3,41, PSA 2,2; Hb 15 Visita 2/11 GEL: quadro stabile. Si conclude per: aumento cromo A ma in corso di lucen!! Stabile quadro TC. Calcolo vescica. Si consiglia: prosegue terapia in atto, utile buona idratazione. Si conferma la necessità degli esami richiesti (emocromo+formula, gastrina, PP, cromoA, ferritina, calcio ionizzato, fosforo, calciuria, PTH, 25OHvitD, fosfaturia, PRL, ACTH, cortisolo, glucagone, transaminasi, ggt, ALP; bilirubina frazionata, creatininemia, glicemia) si aggiunge HbA1c, sostituirei GH con IGFI In base all' esito: eventuale RMN ipofisi. Cordialità Dr.ssa Milena Tagliabue

36 Giuseppe (fratello) aa 42 Torino, 19/12/2008 Consulenza endocrinologica.In anamnesi: evento traumatico a 16 anni con trauma cranico e frattura della tibia. Appartiene ad un nucleo famigliare della sindrome MEN1 Pz coniugato, no prole per scelta. Non riferite allergie. Fumo 30 sig/die. Vino 2 bicchieri pasto saltuario. In anamnesi: Seguito c/o Centro Igiene Mentale dal 1990 per s. depressiva e verosimile DCA. Sempre stato in sovrappeso già in età giovanile max peso l'attuale, minimo peso Kg 65 a 19 aa. Ipertensione arteriosa in trt dal Terapia in atto: combisartan c, abilify ESITO DELL'ANALISI GENETICA: L'analisi genetica eseguita sul DNA genomico, mediante sequenziamento diretto dell'esone 8 del gene MEN1 ha dimostrato la presenza della mutazione germinale in eterozigosi: c.1115T>A, p.Ile372Asn (codifica su isoforma corta) (sostituzione del nucleotide Timina in posizione 1115 con una Adenina, con cambiamento del codone 372 codificante una isoleucina in asparagina) non è riportata in letteratura. L'analisi genetica indica quindi per il sig. Giuseppe la diagnosi di portatore di sindrome MEN1 e la presenza del rischio di sviluppare le manifestazioni cliniche della malattia. E' pertanto indicato il relativo programma di sorveglianza clinica. Kg 119 cm 175 BMI 39 PAO 150/95 fc 82 ' r, EO tiroide nei limiti Giordano neg Difficoltà all'obiettivo di organi ipocondriaci. Giordano neg. 12/12/08: calcemia 2.69, PTH 117, PRL 4.7, ACTH 8, Cortisolo 5.7, UFC 98, IGF1 211 glicemia 111, IRI 21.9, gastrina 130, glucagone 394, PP 128.8, emocromo-QPE-creatinina (0,65 mg/dl): di norma. Si conclude per: verosimile iperparatiroidismo I, IFG, obesità II grado viscerale, alterazione ormoni gastro-intestinali in assenza di sintomi/segni, normali ormoni ipofisari (PRL-asse surrenalico- somatotropo). Si consiglia: calcio ionizzato, fosforemia, alp ossea, calciuria e fosfaturia, ect tiroide (dr Rossetto), scintigrafia paratiroidea, TSH, fT4, OGTT 75 per glicemia, HbA1c, cromogranina A, CEA, T, LH, microalbuminuria, fundus oculi, colesterolo, hdl, trigliceridi, uricemia, Na, K. TAC addome con particolare riferimento alla regione pancreatica. Rivedere Cordialità Dr.ssa Milena Tagliabue

37 Fratello In anamnesi: seguito c/o Centro Igiene Mentale dal 1990 per s. depressiva e verosimile DCA. Ipertensione arteriosa in trt dal Obesità II grado viscerale. IFG. Ridotto fumo a 8 sig/die. Terapia in atto: combisartan c, abilify, efexor 75 26/1/09: OGTT 75 per glicemia: 107 basale – 235 mg/dl a 120; HbA1c 6,6%; CT non hdl 186 e Tg 206, uricemia 7, calcio ionizzato 1,32, fosforemia 0,53, calciuria 10,58 e fosfaturia 34,6, BAP 9,4, TSH 2,02, cromogranina A 91, CEA 3,7, T 4,28, LH 3,8, microalbuminuria 19,60, Na 143, K 4,3. Ect tiroide: sospetta paratiroide di 17 mm al 3°medio post lobo sn e sospetta a ds Scintigrafia paratiroidea: iperplasia paratiroidea con componente adenomatosa funzionalmente autonoma a carico della paratiroide sup sn. TAC addome: 2 sosp cisti epatiche, iperplasia nodulare surrenalica bilaterale, cisti corticali renali e parapieliche, litiasi renale ds di 18 mm con pielectasia e assottigliamento quota parenchimale; calcoli anche a sn. Si conclude per: diabete mellito tipo 2 no microalbuminuria; dislipidemia mista; iperparatiroidismo I complicato da nefrolitiasi asintomatica; lieve aumento ormoni gastro-intestinali; iperplasia nodulare surrenalica bilaterale verosimilmente non funzionante; normale funzionalità ipofisaria basale. Si propone: dieta ipocalorica priva di zuccheri a rapido assorbimento e di grassi di origine animale (daccordo con il paziente non pesata), allegata. Astensione da alcolici. Ulteriore riduzione fumo. Attività fisica quotidiana (camminata 30/die). Metformina c a pranzo e 1c a cena (iniziare con ½ c x 2). Idratazione (2 l acqua non gasata al giorno). Intervento chirurgico per iperparatiroidismo I (dr. Palestini c/o Prof Robecchi), accettato per giugno (causa motivi lavorativi). In seguito eventuale consulenza urologica. Utile: single dose (Decadron 0,5 1 c x 2 alle h 23) per cortisolo, DHEAS, 17OHP il giorno seguente (prenoterò DS per marzo). Utile: glicemia, HbA1c, colesterolo, hdl, trigliceridi, glucagone, PP, gastrinemia tra 4 mesi. Retinografia. TC addome tra 6-8 mesi. Cordialità Dr.ssa Milena Tagliabue

38 Fratello. Presenza di mutazione germinale in eterozigosi di MEN1 nota da 12/08. In anamnesi: seguito c/o Centro Igiene Mentale dal 1990 per s. depressiva e verosimile DCA. Fumo 20 sig/die. Ipertensione arteriosa in trt dal Obesità II grado viscerale. Lieve aumento ormoni gastro-intestinali verosimilmente su base funzionale e normale funzionalità ipofisaria basale 12/08. Diabete mellito tipo 2 noto da 2/09 no microalbuminuria; dislipidemia mista; iperplasia nodulare surrenalica bilaterale verosimilmente non funzionante. Iperparatiroidismo I noto da 2/09 complicato da nefrolitiasi asintomatica sottoposto a paratiroidectomia subtotale + timectomia transcervicale con conservazione di tessuto paratiroideo 6/09. 9/09: TC addome: stabile vs 1/09 dpv epatico (angioma); formazione nodulare ipervascolare tra corpo e coda del pancreas di 9 mm (non presente in precedenza). Litiasi renale specie sn con calcolo di 18 mm responsabile di ectasia calico-pielica e modesta uropatia ostruttiva. Stabili formazioni surrenaliche bilaterali di 1 cm. Routine nei limiti, così pure Ca, P e PTH; TG 561 ct non hdl 161, HbA1c 6,9%; glucagone 214 (ai limiti sup.), gastrina e UFC di norma Terapia in atto: dieta ipocalorica priva di zuccheri a rapido assorbimento e di grassi di origine animale (daccordo con il paziente non pesata). Astensione da alcolici. Riduzione fumo. Attività fisica quotidiana (camminata 30/die). Metformina 1000 mg 1 c a colazione, 1 c pranzo e 1c a cena. Combisartan c, abilify, efexor 75, eskim 1 gr, fulcro supra 1 c, difix c, calcio 1 gr. Esami del 11/09: glicemia 105, creatinina 0.82, transaminasi di norma, amilasi 213 (dopo biopsia), Na 141, K 4. Ecoendoscopia 11/09: multiple aree ipoecogene no linfoadenopatia, istologico: presenza di cellule neoplastiche a differenziazione neuroendocrina specie a livello della testa del pancreas. PAO: 140/95 mmHg kg 116 netti Si conclude per: neoplasia neuroendocrina pancreatica in MEN 1. DM 2 in in buon compenso glicemico, scarso compenso lipidico; buon compenso calcico. Si propone: cromogranina A; HbA1c, colesterolo, hdl, trigliceridi, CK, transaminasi, ggt calcemia, vit D e PTH per gennaio 010. Sospende: calcio e vit D in data odierna. Consulenza chirurgica (dr Campra) + Cons. GEL (15/12/09 h 14,30 c/o dott. De Angelis). Già avvisato Centro Salute Mentale (n tel ) Retinografia e consulenza urologica già prenotata c/o Centro di Savigliano. Cordialità Dr.ssa Milena Tagliabue

39 G Figlio aa 28; Presenza della mutazione germinale in eterozigoti per MEN 1. Normale funzionalità basale e morfologia ipofisaria (1/09) e normale funzionalità basale e a test di inibizione surrenalica e morfologica addome (08/09) e, verosimile iperapatiroidismo I. 12/08 ect tiroide: di norma, paratiroidi non reperibili 1/09 Scintigrafia paratiroidea: sosp iperplasia paratiroidea con sosp adenoma paratiroide sup. ds 20/10/2010: Calcemia 2,66 mmol/l (ai limiti sup), P 1,05 e Mg 0,88 e Ca++ 1,24 e PTH 46: nei limiti; 25OHvitD 47, glicemia 86; emocromo-PRL-IGF1-UFC: di norma; CromoA-gastrina-PP: di norma; glucagone 251 (ai limiti sup vs 164 nel 11/08) ECT tiroide: nei limiti, formazione ipoecogena 7 mm 3° post lobo ds dubbia per paratiroide. 4/11: emocromo e 25OHvitD 23.8 e calcemia 2.49 e PTH 47: di norma ; glucagone 700 pg/ml. in assenza di sintomatologia (alvo regolare, peso stabile, addome piano, trattabile) Terapia: nessuna Si conclude per: attuale normocalcemia meritevole di solo monitoraggio biochimico e aumento di glucagone. Normale funzionalità ipofisaria. Utile valutazione morfologica: prenotata RMN addome, glicemia e creatininemia, glucagone. Rivedere Cordialità Dr.ssa Milena Tagliabue 20/9/11: telefanata del pz per prendere appuntamento visita: riferita creatininemia e RMN di norma, così pure glicemia, glucagone di 280. Si consiglierà eventuale eco-endoscopia.

40 Anna Maria 57 Adenoma Ipofisi 29 Tumore endocrino Pancreas 44 Adenoma Paratiroide 44 Pancreas (cistoadenoma mucinoso) 44 + Luigi 60 Paola 61 Adenoma Ipofisi 44 Tumore endocrino Pancreas 48 Adenoma Paratiroide 51 Adenoma Paratiroide 48 Giuseppina 41 Adenoma Paratiroide 36 Tumore endocrino Pancreas 36 + Cosimo 41 Adenoma Paratiroide 40 Carcinoide Timo 40 + Rosario Maurizio 37 Tumore endocrino Pancreas Zaira 31Gionata 25 Adenoma Paratiroide + Giuseppe Matteo 18 Denny 12 - Chiara 9Francesca 3 Federico Rosario 1 Cosimo 31 Mariangela 28 Roberta 15 Fabio 35 Adenoma Paratiroide 22 Adenoma Paratiroide 33 Adenoma Ipofisi 25 Tumore endocrino Pancreas 31 Cosimo 47Raffaela Maddalena Adenoma Paratiroidi Adenoma Ipofisi Tumore endocrino Pancreas Adenoma Paratiroide Adenoma Ipofisi? Tumore endocrino Pancreas ?

41 Anna Maria 15/8/1951 AF: padre deceduto a 47aa per complicanze di ulcera gastrica (!), madre affetta da grave osteoporosi (!), deceduta a 67aa per neoplasia epatica (primaria); 1 sorella e 1 fratello apparentemente sani. Coniugata, 5 figli, infermiera. Nega allergie. APR: Nascita e primo sviluppo di norma. menarca a 13aa, poi mestruazioni regolari 11/1981: a seguito di incremento ponderale e comparsa di oligomenorrea con galattorrea provocata, diagnosi di iperprolattinemia in adenoma ipofisario (Rx sella + TC: microadenoma paramediano laterale sx); campo visivo indenne; GH n.n. Tentativo terapeutico con dopamino- agonisti, senza significativa riduzione della prolattinemia; ricovero c/o NCH Osp. Civile di Legnano ed asportazione di microadenoma ipofisario per via transnasosfenoidale; allesame istologico, frustoli di tessuto ipofisario adenomatoso con rari elementi eosinofili. In seguito, ricomparsa di cicli mestruali regolari. 1991: RMN ipofisi di controllo: ndr; prolattinemia elevata. Istituita terapia con Parlodel 2cps/die, sostituita nel tempo(per scarsa efficacia ed intolleranza) con Dopergin 3cps/die..

42 1993: comparsa di nausea, vomito, epigastralgie; a EGDS, mucosa gastrica iperemica edematosa e grossolane ulcere della prima porzione duodenale; non beneficio dalla terapia con anti-H2. Riscontro di ipercalcemia moderata con aumento Aph; GH n.n., TSH diminuito e PRL n.n.; HCV-Ab +. 9/1995: ricovero c/o Endocrinologia Policlinico Universitario A. Gemelli (Roma) in ambito di screening per MEN 1 (sorella risultata affetta). –E.O.: numerosi fibromi penduli in regione nucale, asportati, e lipomi multipli al fianco ed in regione sottomammaria; BMI: 39. –Ipercalcemia con ipercalciuria, ipofosforemia con iperfosfaturia; ETG cervicale: noduli tiroidei, alcuni ipercaptanti alla scintigrafia paratiroidea con 99Tc sestaMIBI, che evidenzia due aree di ipercaptazione a sx; densitometria ossea: ndr (T score –1.4%); positività markers HAV(IgG), HBV(HBsAg+; HbeAb+; HbcAb+) e HCV; ETG addome: pancreas non visualizzabile; TC addome: aumento di volume dei surreni bilateralmente senza enhancement dopo infusione di mdc, ipodensi; nodulo pancreatico di 1 cm al passaggio corpo-coda. EGDS: esofagite di II grado, duodenite cronica HP+. Nella norma: catecolamine plasmatiche, metadrenalina, acido omovanillico, cortisolemia e ritmo del cortisolo, PRA e aldosteronemia I e II, testosterone, Androstenedione,.DHEAS, 17OHPg, cortisoluria, aldosteronuria, ormoni tiroidei basali e dopo test al TRH, calcitonina; aumento prolattina (258), gastrina (205) e insulina basale. Scintigrafia con 111In-pentectreotide total body: non ipercaptazione in addome; captazione in regione tiroidea al polo inferiore del lobo sx. RMN ipofisi: esiti cicatriziali, senza segni di recidiva Anna Maria

43 12/1995: ricovero c/o Chirurgia Policlinico Universitario A. Gemelli (Roma) per pancreasectomia parziale - asportazione lesioni pancreatiche; allETG intraoperatoria, riscontro di 4 neoformazioni pancreatiche (max 4 cm); alles. istologico: 3 neoplasie neuroendocrine del pancreas ed un cistoadenoma mucoso; nello stesso intervento, emitiroidectomia sx + paratiroidectomia, con asportazione di adenoma tiroideo microfollicolare, adenoma paratiroideo inferiore dx e superiore sx; la paratiroide superiore dx, identificata e risultata normale, è stata reimpiantata nel 1/3 medio del m. SCM destro. Intervento complicato dalla comparsa di ipocalcemia e da raccolta mesogastrica paramediana dx. 1/1997: Rx mammografia: ndr; calcemia e fosforemia n.n. 6/1998: nuovo ricovero c/o endocrinologia Policlinico Universitario A. Gemelli (Roma) per restaging dopo riscontro di incremento prolattina (posta in terapia con Dostinex 0,5 ½ cp 3 volte/sett.); gastrina: 76 (30-115); PTH: 15 e 24 con calcemia di norma (in terapia con Rocaltrol 0,25 1cp x 3/die); esami tiroidei: n.n.; TC addome: piccola formazione nodulare surrenalica sx di 1cm; ipodensità del parenchima pancreatico residuo, di non sicuro significato. Profilo cortisolo, DHT, E2, 17OHPg, T, DHEAS, FSH, LH, ACTH, PRA e Aldosterone I e II nella norma; VMA, OMV, metanefrine, gastrina, 5OH-IAA nella norma, PRL 693 ( ). RMN ipofisi: profilo cefalico concavo delladenoipofisi, con piccole aree di alterato segnale, senza impregnazione di m.d.c., verosimili esiti di pregresso trattamento; peduncolo in asse; logge cavernose, cisterne e chiasma di norma.. Anna Maria

44 11/1999: Non sintomatologia di rilievo. ormoni tiroidei di norma (TSH 3,14); PRL 798 e 907 ( ); calcemia 5,5 (confermata), fosforo n.n.; PTH 39, 53 e 119. calciuria 13.5 mEq/24h (5-15)fosfaturia 32.2 mmol/24h ( ) diuresi 1000 ml proteine totali 7.2 g/dl ( )albumina 3.6 g/dl ( ) Aph 53 U/l (40-145) glicemia basale a digiuno 110 mg/dl Na+ 137 mEq/lK+ 3.7 mEq/lCl- 106 mmol/l (96-112) D4-Androstenedione 85 ng/dl (90-300)DHEAS 45 µg/dl (50-200)17OH-Pg 0.3 ng/ml ( ) PRA II 0.9 ng Ang./ml/h (3-5)Aldosterone II 75 pg/ml ( ) Aldosteronuria/24h 22 µg (8-25) VMA 2.6 mg/24h (2-7) p-catecolamine118 pg/ml (50-450) u-catecolamine totali 27 µg/24h (10-100) noradrenalina 27 µg/24h (10-100) dopamina 268 µg/24h (0-300) Osteodensitometria: nella norma. ETG tiroide: residuo ghiandolare destro di dimensioni normali, con ecostruttura disomogenea (plurime formazioni nodulari, diametro compreso tra 6 e 10mm) Anna Maria

45 esame genetico su DNA (HSR, Milano) 18/9/2000: non portatrice di alcuna mutazione germinale puntiforme nel gene MEN1 (tale risultato non esclude comunque la diagnosi di MEN1). Vista anche dai nostri genetisti: assenza di mutazioni puntiformi. terapia: Dostinex 0,5 ½co a dì alterni; Rocaltrol 0,25 1co x 3/die;Cacit co x 2/die; Losec 1co/die. RMN addome sup (9/2000): area a margini irregolari del diametro max di 12mm alla testa del pancreas, ipointensa in T1 e dopo iniezione di m.d.c.; si conferma lingrandimento del surrene sx. DM in compenso mediocre (HbA1c 8,6%); glucagonemia normale, con insulinemia elevata. Significativo incremento CgA (529ng/ml) e gastrinemia (266pg/ml), anche dopo wash-out farmacologico; ecoendoscopia: segni di pancreatite cronica lieve della testa; presenza di 2 formazioni cistiche al limite tra parte mediale della testa e istmo del pancreas; piccola area di aspetto solido verso la parte residua di corpo pancreatico di assai dubbia interpretazione clinica. Linfonodi reattivi allilo epatico; 9/2001: (vedi Tabella) insulinemia lievemente elevata; a ECT, TC e RMN addome, due aree nodulari 15 e 9mm sul margine anteriore della testa pancreatica, confinate al pancreas stesso (riferibili a neoplasia endocrina del pancreas). A seguito di test alla secretina e meal test inserisce Ipstyl 30 1fl i.m./15gg in terapia. 6/2002: normalizzazione dei livelli di gastrina (69pg/ml) e CgA (118ng/ml) con lanreotide; modesta ipocalcemia e iperPRL (55ng/ml) per la sospensione della cabergolina. Alla TC spirale, modesto incremento di una delle lesioni pancreatiche (attualmente 19mm); inserito Novonorm 1co x 3/die Anna Maria x

46 trattamento con analoghi SMS fino al 2004, sospesi per instabilità del compenso glicemico. Malgrado ciò, progressivo incremento ponderale con diabete mellito in compenso metabolico instabile (glibenclamide, metformina e rosiglitazone) RMN addome aprile 2004: verosimile lesione della testa pancreatica, stabile rispetto ai controlli precedenti; Cromogranina A 133 (in sospensione da omeprazolo) - 273ng/ml; gastrina 231 (in sospensione da omeprazolo) - 226,4pg/ml (vedi Tabella); 8/2005 Compenso glicemico migliorato, discreto (HbA1c = 7,7%). Calcemia e 1,25(OH)2-Vit. D normali (in corso di terapia sostitutiva con solo calcitriolo, per intolleranza gastrica al calcio). Livelli di PRL stabili (103 ng/ml), così come quelli di CgA (203) e gastrina (172) che permangono modicamente elevati. Glucagone più elevato rispetto alle precedenti determinazioni (250 pg/ml). Riprende terapia con lanreotide (120mg 1fl s.c.) per gastrina, CgA e PRLin incremento, previo inserimento glargine serale. 7/2006 RMN ipofisi: residuo fibrotico, non evidenza di adenomi. Quadro stazionario. RMN addome negativa. Esami OK (crollo CgA e gastrina), PRL sempre elevata. Rivalutazione genetica: identificata mutazione germinale in eterozogosi su DNA costituzionale: c G>A (o IVS4-9G>A). 9/2007: esami ok, con PRL alta stabile. Pessimo compenso glicemico 3/2008 RMN ipofisi: esiti intervento, non evidenza di adenomi, anche se PRL sempre alta (stabile). TC addome (2/2009): formazioni pancreas invariate; visualizzate formazioni surreni bil 11-13mm. ETG tiroide: GMN su lobo destro residuo, non paratiroidi Anna Maria

47 6/9811/999/009/016/024/045/058/0511/0512/069/073/08 CgA (20-100) PTH (10-65)2424.2n.n ,25 OH-vit D2 (48-145)61.2n.n. pCa ( )4.29n.n.4,6 Ca ++ (1,12-1,32)1.231,451,271,12 P (0,3-1,5)1.100,91,2 PRL (2,6-18,1)n.n.26n.n , ,2134 GH ( )0.6n.n.0,60,20,6 IGF-1161n.n FSH (2-15)n.n LH (2-15)n.n ,9 E 2 (25-100)n.n.15 SU ( ) 0.4 ACTH (10-70)n.n.33n.n p-cort (8-20)10.7n.n u-cort (40-150)78 gastrina (25-111) insulina (<30) pept. c (i,1-3,5) glucag (60-200)125.7n.n PP (6,25-90)>200 TSH2.13n.n.0,760,85 CTn.n. HCG OHIAA (2-10)n.n.2.7 u-5OH-T (0-0.21)0.13 HbA 1 c ,78,59,2 Anna Maria

48 Anna Maria 57 Adenoma Ipofisi 29 Tumore endocrino Pancreas 44 Adenoma Paratiroide 44 Pancreas (cistoadenoma mucinoso) 44 + Luigi 60 Paola 61 Adenoma Ipofisi 44 Tumore endocrino Pancreas 48 Adenoma Paratiroide 51 Adenoma Paratiroide 48 Giuseppina 41 Adenoma Paratiroide 36 Tumore endocrino Pancreas 36 + Cosimo 41 Adenoma Paratiroide 40 Carcinoide Timo 40 + Rosario Maurizio 37 Tumore endocrino Pancreas Zaira 31Gionata 25 Adenoma Paratiroide + Giuseppe Matteo 18 Denny 12 - Chiara 9Francesca 3 Federico Rosario 1 Cosimo 31 Mariangela 28 Roberta 15 Fabio 35 Adenoma Paratiroide 22 Adenoma Paratiroide 33 Adenoma Ipofisi 25 Tumore endocrino Pancreas 31 Cosimo 47Raffaela Maddalena Adenoma Paratiroidi Adenoma Ipofisi Tumore endocrino Pancreas Adenoma Paratiroide Adenoma Ipofisi? Tumore endocrino Pancreas ?

49 Giuseppina 22/11/1967 nata pretermine da parto gemellare (7° mese) 1995: inizia follow up dal 1995, buona salute fino ad allora. Riscontri ripetuti di modesta elevazione della PRL; mai galattorrea, epigastralgie; mestruazioni regolari, asintomatica; non assume terapia; 1 figlio M in buona salute 1996: aumento calcemia, calciuria e fosfaturia, con conseguente ricovero c/o Policlinico A. Gemelli di Roma per approfondimento diagnostico (Ist. Endocrinologia): conferma, su ripetuti dosaggi, di elevazione di calcemia e riduzione della fosforemia; ETG addome sup. e inf. n.n.; ETG tiroide: aumentato volume ghiandolare, con nodo ipoecogeno di 9mm al 1/3 medio del lobo dx; TC ipofisi: n.n.; TSH basale e dopo test con TRH n.n.; FSH-LH basali e dopo GnRH n.n.; CT n.n.; PTH 109 (20-90); cortisolemia n.n.; scintigrafia paratiroidea con 99mTc-Tallio: manca referto; risposta della PRL al TRH: basale elevata (92.5), con picco a t=+30 (154.3); densitometria ossea n.n.; dimessa con dg. di iperprolattinemia, iperparatiroidismo primario e cisti parotidea. 1997: aumentata calcemia (confermata), con fosforemia normale-ridotta

50 11/1999: conferma ipercalcemia, aumento PTH e PRL. Diagnosi di MEN1. calciuria 18.2 mEq/24h (5-15)fosfaturia 30.4 mmol/24h ( ) proteine totali 6.3 g/dl ( )albumina 3.7 g/dl ( ) Aph 38 U/l (40-145) glicemia basale a digiuno 82 mg/dl Na+ 138 mEq/l K+ 4.1 mEq/l Cl- 109 mmol/l Ecografia tiroidea: 2 piccole formazioni nodulari ipoecogene, possibili espressioni di adenomi paratiroidei meritevoli di monitoraggio TC addome: negativa 4/2003: Densitometria lombare: nella norma. 6/2004: RMN ipofisi: normale morfologia sellare; scintigrafia paratiroidea: evidenza di iperplasia delle 4 paratiroidi; TC addome: area nodulare pancreas sfumatamente ipervascolarizzata al passaggio corpo-coda, diam 1cm; Octreoscan: possibile captazione in sede pancreatica. Ecoendoscopia: confermate multiple modularità pancreas (9, 14 e 5mm) al passaggio corpo-coda e alla coda pancreatica Esami: quadro di iperparatiroidismo primitivo + lieve aumento PP (altri n.n.); intervento di paratiroidectomia totale (con reimpianto su avambraccio sx) e monitoraggio pancreas. 3/2006: esami sempre negativi. 10/2007: esami OK; TC addome: quadro pancreatico sostanzialmente invariato vs. precedenti controlli. 5/2009: ematochimici negativi; ETG addome: visualizzato solo nodulo 15mm al corpo del pancreas Giuseppina

51 11/992/013/024/036/041/0510/053/0610/0610/07 05/09 CgA (20-100) n.n PTH (10-65) iper ,25 OH-vit D2 (48-145) ,722,962 pCa ( ) Ca ++ (1,12-1,32)1.22Iper1,07 1,121,231, P (0,3-1,5) ,51,41,61.4 PRL (2,6-18,1) n.n.26,919,924,52927 GH ( ) ,51,6 IGF FSH (2-15)5.7 LH (2-15)5.3 E 2 (25-100)35 SU ( ) 0.0 ACTH (10-70)2625 p-cort (8-20)6.49,4 u-cort (40-150)56 gastrina (25-111) n.n.31, insulina (<30) n.n.239,514,610 pept. c (i,1-3,5) 85 glucag (60-200) n.n.98,9< PP (6,25-90) TSH0.40, CT HCG 5-OHIAA (2-10)2.8 u-5OH-T (0-0.21)0.13 HbA 1 c Giuseppina

52 Cosimo 22/11/1967 Nato pretermine da parto gemellare (7° mese); fumatore dalladolescenza (20 sig./die) Mai sottoposto a interventi chirurgici; non assume terapia. 1 figlio M in buona salute (7) In follow up dal 1995, con riscontro, da allora, di ipercalcemia stabile, ipofosforemia saltuaria e aumento del PTH (106), ripetuto; PRL n.n. 10/1995: ricovero c/o Policlinico A. Gemelli di Roma (Ist. Endocrinologia) per approfondimento diagnostico: in assenza di sintomatologia, conferma di ipercalcemia con ipofosforemia, con aumento di calciuria e fosfaturia saltuaria; allETG tiroidea, nodulo isoecogeno al 1/3 superiore del lobo dx di circa 1 cm di diametro; alla scintigrafia paratiroidea con 99mTc-sesta MIBI e con 99mTc-tetrafosmin, areola ipercaptante al polo inferiore del lobo dx, sospetta per adenoma; probabile ulteriore areola di dimensioni inferiori e con simili caratteristiche scintigrafiche al polo superiore omolaterale; ETG addome sup. e inf. n.n.; Rx torace n.n.; PTH aumentato (99); ormoni tiroidei, cortisolemia basale, aldosteronemia, CT, catecolamine plasmatiche, VMA, metanefrine urinarie, insulina, FSH, LH, testosterone e PRL n.n.; 5/1998: ricovero Osp. Vito Fazzi di Lecce per approfondimento diagnostico: cortisolemia basale e ritmo: n.n.; funzione tiroidea ed autoanticorpi anti tiroide: n.n.; CT, gastrina, PTH e calcemia: elevati.; ETG tiroide: nodo a carico del lobo destro in tiroide di dimensioni aumentate. Scintigrafia paratiroidea con 99Tc- sestaMIBI: intensa e omogenea captazione precoce del radiotecnezio, mentre in fase di wash out si evidenzia unarea di ipercaptazione al polo inferiore del lobo destro; dimesso con indicazione a intervento di paratiroidectomia.

53 7/1999 calcemia 6.1, ipofosforemia (2.1); aumento PTH (104); calciuria 472 ( ), fosfaturia 1420 ( ) 2/2001 Scintigrafia 99Tc-sestaMIBI: persistente attività a destra al polo inferiore (adenoma?). Ecografia cervicale: tiroide ingrandita a ecostruttura disomogenea per microlacune bil.; a destra, formazione nodulare iperecogena di 16mm senza alone ipoecogeno periferico, al polo superiore. 2002: conferma biochimica iperparatiroidismo primario. TC addome: formazione a carico della testa del pancreas di 15 mm e nodulo di 5 mm nel surrene destro. Negativa la RMN dell'ipofisi, così come la determinazione degli ormoni ipofisari. Ribadita indicazione a intervento di paratiroidectomia … 9/2008: conferma di ipercalcemia (14,1 mg/dl) con PTH elevato (336 pg/ml), e riscontro di modesta iperglicemia basale. TC dell'addome noduli surrenalici di 15mm bilateralmente + area nodulare focale di 15mm in corrispondenza del corpo del pancreas. Octreoscan: iperfissazioni del tracciante in regione anteriore del collo, a destra della linea mediana; a livello mediastinico (presso neoformazione antero-superiore di 6*7 cm evidenziata alla TC); in corrispondenza del pancreas. Nel novembre 08 intervento di cervicotomia e sternotomia subtotale con paratiroidectomia e asportazione parziale di voluminosa massa dura a partenza dalla regione timica, infiltrante e aderente al pericardio, all'arco aortico e al tronco brachiocefalico (all'es. estemporaneo intraoperatorio: probabile ca. neuroendocrino), lesame istologico definitivo riportava: "carcinoma neuroendocrino moderatamente differenziato in sede timica con coinvolgimento dei margini e invasione vascolare. Cosimo

54 12/2008 RMN ipofisaria negativa. TC del collo e del torace con m.d.c. confermata la presenza, in loggia timica, di una formazione espansiva solida di 7*5*6 cm riferibile alla nota lesione discariocinetica, senza un evidente piano di clivaggio nei confronti del tronco venoso anonimo (sostanzialmente invariata, nelle dimensioni, rispetto alla valutazione pre-operatoria). Segnalata anche la presenza, in sede paratracheale inferiore destra (in corrispondenza della finestra aorto- polmonare, in sede paraortica e precarinale) di adenopatie fino a 3 cm. Discusso collegialmente il caso con i Colleghi della Chirurgia Esofagea e della Chirurgia Toracica: non indicazione chirurgica; rivalutazione del quadro clinico dopo periodo di trattamento con analoghi della SS (lanreotide 120/28gg). 3/ 2009 Non variazioni del quadro morfologico a TC torace di controllo, modesta PD a TC torace e RMN del giugno 2009; rivalutazione. Chirurghi Toraco-polmonari: sconsigliato intervento per rischio elevato. Octreoscan: invariato vs. precedenti. Esclusa indicazione a terapia radiorecettoriale (IEO Milano) o a intervento. Proposta chemioterapia con capecitabina sensibilizzante a radioterapia metabolica con SMS.… Cosimo

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