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FARMACOLOGIA GENERALE FARMACO: qualsiasi sostanza capace di determinare modificazioni strutturali o funzionali della materia vivente; LA FARMACOLOGIA.

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2 FARMACOLOGIA GENERALE FARMACO: qualsiasi sostanza capace di determinare modificazioni strutturali o funzionali della materia vivente; LA FARMACOLOGIA si occupa dello studio dei farmaci. Per produrre gli effetti voluti un farmaco deve raggiungere CONCENTRAZIONI ATTIVE nella sua SEDE D'AZIONE. Queste concentrazioni dipendono da diversi fattori, quali: biofarmaceutica posologia (dose unica, dosi ripetute, dose d'attacco, dose di mantenimento, tempo di intervallo tra le dosi) vie di somministrazione farmacocinetica

3 Fasi della Farmacocinetica ASSORBIMENTODISTRIBUZIONEMETABOLISMOELIMINAZIONE La FARMACOCINETICA descrive tutti i fattori che determinano la concentrazione plasmatica di un farmaco e le sue variazioni nel tempo

4 DOSE ASSORBIMENTO ESTERNO (vie di introduzione) PLASMA FARMACO LIBERO PLASMA F. LEGATO ALLE PROTEINE METABOLITI TESSUTI DI DEPOSITO F. LEGATO F. LIBERO SEDE DI SEDE DIF. LIBEROAZIONE (RECETTORI)F. LEGATO BIOTRASFORMAZIONE ESCREZIONE ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE BIOTRASFORMAZIONE ELIMINAZIONE

5 ASSORBIMENTO descrive: L’ENTITÀ con cui un f. lascia il sito di somministrazione per raggiungere la circolazione sistemica e il sito d’azione la VELOCITÀ’ con cui si verifica tale processo. BIODISPONIBILITÀ è la Frazione (F) di f. che raggiunge il sito d’azione: è funzione della SEDE anatomica; ed è COMPLETA per somministrazione ev. L’assorbimento dipende da: • CARATTERISTICHE FISICO-CHIMICHE: solubilità, formulazione, grado di ionizzazione (acidi o basi deboli), velocità di dissoluzione, legame alle proteine (ipoalbuminemia > quota libera) • PASSAGGIO ATTRAVERSO MEMBRANE: diffusione passiva, diffusione facilitata, filtrazione, trasporto attivo. • CONDIZIONI ANATOMO-FUNZIONALI: flusso sanguigno, processi infiammatori, estensione superficie.

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7 PASSAGGIO ATTRAVERSO LE MEMBRANE •Diffusione passiva: farmaci liposolubili, non richiede energia, passaggio secondo gradiente di concentrazione (da fase più concentrata a quella meno concentrata). •Diffusione facilitata: farmaci idrofili e di grandi dimensioni, si legano a particolari molecole lipofile, dette carriers, che si trovano sulla superficie della membrana, per essere trasportato, come complesso lipofilo sulla superficie opposta. In questa sede il complesso si scinde e il carrier può ritornare al punto di partenza ed essere riutilizzato. Trasporto limitato dalla disponibilità dei carriers. Non richiede energia, passaggio secondo gradiente di concentrazione. •Filtrazione: molecole piccole idrosolubili; è un processo fisico che permette il passaggio del farmaco attraverso i pori della membrana cellulare. Il farmaco entra nella cellula se, fra l’interno e l’esterno della cellula, c’è una differenza di pressione idrostatica o osmotica. •Trasporto attivo: farmaci idrosolubili e di grandi dimensioni contro gradiente di concentrazione, con consumo di energia, bidirezionale e presenza di un carrier

8 CARATTERISTICHE CHIMICHE E FISICHE •FARMACO LIPOSOLUBILE  PIÙ ASSORBIBILE •FARMACO IDROSOLUBILE  MENO ASSORBIBILE •FORMA INDISSOCIATA  PIÙ LIPOSOLUBILE  PIÙ ASSORBIBILE •FORMA DISSOCIATA  MENO LIPOSOLUBILE  MENO ASSORBIBILE •FARMACO ACIDO  NO DISSOCIATO IN AMBIENTE ACIDO  PIÙ LIPOSOLUBILE  PIÙ ASSORBIBILE •FARMACO BASICO  NO DISSOCIATO IN AMBIENTE BASICO  PIÙ LIPOSOLUBILE  PIÙ ASSORBIBILE

9 Grado di ionizzazione degli acidi/basi deboli

10 ASSORBIMENTO GASTRICO DI UN SOSTANZA ACIDA (es.: acido acetilsalicilico pKa = 3,4) HA A - + H + Barriera lipidica della mucosa [100] [ ] [100] [1] Plasma: pH = 7,4 Stomaco: pH = 1,4

11 11 Infiammato: pH 6.5 Normale pH: % R-NH + 25% R-N 10% R-N 90% R-NH + 96% R-NH + 4% R-N 75 U 96 U4 U 2.5 U21.5 U 10% R-N 90% R-NH U0.4 U 25 U 4 U Ionizzazione Lidocaina: pK a = U pH Intracellulare : 7.0

12 12 Infiammato: pH 6.5 Normale pH: % R-NH + 25% R-N 10% R-N 90% R-NH + 96% R-NH + 4% R-N 75 U 96 U4 U 2.5 U21.5 U 10% R-N 90% R-NH U0.4 U 25 U 4 U Ionizzazione Lidocaina: pK a = U pH Intracellulare : 7.0

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14 VIE DI SOMMINISTRAZIONE ARTIFICIALI: •sottocutanea •intramuscolare •endovenosa •Intradermica •subaracnoidea •intrarticolare NATURALI: •orale •sublinguale •rettale •app. respiratorio •percutanea •mucosa.

15 VIE NATURALI ORALE più comune e pratica •No: sostanze emetiche, irritanti, acido-labili (penicillina G), effetto primo passaggio (nitroglicerina), alterato transito, enzimi proteolitici (insulina), scarsa compliance (paziente psichiatrico, paziente con difficoltà deglutire). •No sicurezza del dosaggio: l’assorbimento varia da paziente a paziente e nello stesso paziente in condizioni diverse (stomaco pieno o vuoto, svuotamento gastrico). •Farmaci acidi assorbiti nello stomaco – farmaci basici assorbiti intestino 20 gtt. Sol. acquosa = 1 ml 30 gtt. Sol. alcolica = 1 ml 1 cucchiaio = 15 gr. = 15 ml di H2O 1 cucchiaino = 5 gr.

16 Sistema portale epatico Circolazione cardiaca Effetto PRIMO PASSAGGIO Assorbimento dal tratto g.i.

17 SUBLINGUALE ass. RAPIDO, variabile, dose piccola 1-10 mg •No sostanze irritanti •Il paziente non deve deglutire •No primo passaggio epatico (nitroglicerina): vene sublinguali → cava superiore → cuore Dx RETTALE t. pediatrica, ass. scarso (dosaggio doppio) [es. paracetamolo (Tachipirina) per os 500 mg, in supposte 1 g] •50% primo passaggio epatico: plesso emorroidario medio ed inferiore → cava inferiore → cuore Dx

18 APPARATO RESPIRATORIO usata per i farmaci inalati sotto forma di gas, vapori o liquidi volatili, ma anche per polveri. ass. RAPIDO (vasta estensione superficie 130 m 2 ) Fattori che controllano il passaggio dei farmaci alveolo/sangue: •dimensione delle particelle inalate (aereosol: 1-5 m) •ventilazione polmonare (assorbimento < in caso di patologie polmonari quali l’enfisema) •velocità di flusso ematico nei polmoni •pressione parziale del gas nella miscela inspirata •solubilità del gas nel sangue = coefficiente di ripartizione (gas anestetici) •pressione parziale del gas nel sangue arterioso ed in quello venoso misto.

19 PERCUTANEA • effetto locale o sistemico (tossicità), f. liposolubili, stato infiammatorio, medicazione occlusiva, frizione, iontoforesi, cerotti a rilascio controllato (nitroderivati, clonidina, scopolamina, antidolorifici,ormoni) MUCOSA • congiuntivale (drenaggio dal dotto lacrimale), nasale, uretrale, vescicale ecc. •ATTENZIONE all’effetto sistemico

20 VIE ARTIFICIALI Assorbimento prevedibile e rapido, certezza di dosaggio, meno pratiche, non necessaria la compliance, condizione di asepsi, preparati sterili e apirogeni. SOTTOCUTANEA sol. acquose e oleose, sospensione microcristalline, compresse ormonali • scarsa vascolarizzazione (ass. modesto se + vasocostrittore) • NO: sostanze irritanti per terminazioni nervose • assorbimento in min. INTRAMUSCOLARE sol. acquose e oleose, sospensione microcristalline • maggior vascolarizzazione assorbimento in min. • preparati DEPOSITO • sostanze DEBOLMENTE irritanti • volume di iniezione massimo 5 ml (3 ml)

21 ENDOVENOSA •NO assorbimento, rapidità d’azione, quantità ed effetto voluti. •SOLO sol. acquose, NO oleose o sospensioni (embolia polmonare) •Sostanze irritanti •Sostanze a pH diverso dal fisiologico (4.5-11) •Soluzioni isotoniche o al massimo ipertoniche (mannitolo nell’edema cerebrale) NO ipotoniche •Soluzioni isoioniche (per grossi volumi) Modalità di somministrazione BOLO: mai in meno di 1 min. (circolazione sistemica 5 l/1 min) FLEBOCLISI : 1 ml = 20 gtt., fino a 60 gtt./min INTRARTICOLARE Azione topica (cortisone, anestetici locali)

22 Distribuzione •H2O corporea totale 0.6 l/Kg (uomo di 70 kg: lt) pari al 60% peso corporeo (piccole molecole idrosolubili, antipirina, alcool etilico) •Nel neonato: 80% •Nel vecchio: 55% •H2O extracellulare: 0.2 l/Kg (12-14 lt) pari al 29% acqua totale (penicillina G, mannitolo) H2O plasmatica: 0.04 l/Kg (ca. 3 lt) pari al 7% acqua totale (sangue 0.08 l/Kg = 5.5 lt) (es. furosemide = 7.7 lt) •H2O intracellulare: 0.4 l/Kg (28 lt) pari a 64% acqua totale La distribuzione è il processo attraverso cui un farmaco lascia il torrente circolatorio ed entra nell’interstizio cellulare (liquido extracellulare) e/o nelle cellule dei tessuti.

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24 Fattori che regolano la distribuzione 1.immagazzinamento in tessuti di deposito ad alto/basso flusso: fegato, osso, adiposo → RIDISTRIBUZIONE 1.differenze di pH, pH all’interno delle cellule più acido che all’esterno: basi deboli si distribuiscono più facilmente nei liquidi intracellulari. 1.presenza di barriere Ematoencefalica, placentare.

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26 Fase I Fase II fase I Gli enzimi della fase I predominano nel mitocondrio e nel reticolo endoplasmatico liscio (microsomi), fase II quelli della fase II nel citoplasma

27 Microsomiali ExtraMicrosomiali Citocromo P450 Monoossigenasi contenente flavina Alcol e aldeido-deidrogenasi Aminossidasi (MAO) Xantino-ossidasi Riduttasi (carbonil-, chinone-, glutatione- riduttasi) FASE I Ossido/riduzioni Idrolisi Carbossilesterasi Idrolisi Epossido idrolasi Peptidasi FASE II Glicuroconiugazione Solfoconiugazione Coniugazione con aminoacidi (glicina) Acetilazione Metilazione Coniugazione con glutatione

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29 Fattori che possono modificare il metabolismo dei farmaci: •polimorfismo genetico (es. acetilazione dell’isoniazide, isoforme del CYP450) •Sesso •età (es. enzimi ossidativi e coniugazione ridotti nel neonato (cloramfenicolo); ridotto metabolismo nell’anziano) •stili di vita (alcool, fumo) •flusso ematico ridotto (ad es. da -bloccanti) •patologie: epatiche (es. epatotossicità da monossido, cirrosi) •co-somministrazione di altri farmaci (INTERAZIONI)

30 Teofillina caffeina procarcinogeni aflatossina warfarin aloperidololo cumarinici ciclofosfamide alotano iMAO fenotiazine Diazepam fenitoina Inibitori di pompa Ciclofosfamide Barbiturici testosterone clomipramina Diazepam Tolbutamide Diclofenac fenitoina S-Warfarin barbitutrici Antagonisti 5-HT Inibitori di pompa carbamazepina tolbutamide antipirina Ibuprofen R-warfarin Fluoxetina Cisapride Ondansetron Ritonavir Lidocaina ciclofosfamide Midazolam carbamazepina Inibitori di pompa etinilestradiolo Cloroxazone nitrofenolo Metoprolool Codeina destrometorfano „Ecstasy“ clorpromazinae cortisolo eritromicina nifedipina etilmorfinae ciclosporina testosterone aflatossina Modificato da Simon; 1998 L’universo del citocromo P450 CYP 2D6 amitriptilina Fluoxetina metadone imipramina Clozapina

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32 ELIMINAZIONE DEI FARMACI Vie di eliminazione: •RENALE: molecole idrosolubili •BILIARE: molecole liposolubili e ad alto peso molecolare •POLMONARE: molecole volatili •Lacrimale, salivare, sudoripara, sebacea.

33 Il Nefrone Struttura dei segmenti tubulari Tubulo contorto prossimale Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso) Capsula glomerulare o di Bowman Dotto collettore midollare Dotto collettore corticale Tubulo contorto distale

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35 Il Nefrone Struttura dei segmenti tubulari

36 ELIMINAZIONE RENALE •Il 25% della gettata sistolica (25% di 5.2 lt/min) arriva al rene: •flusso ematico renale1300 ml/min •flusso plasmatico renale 650 ml/min FILTRAZIONE GLOMERULARE •Il 20% del flusso plasmatico viene filtrato (130 ml/min) ca. 180 lt nelle 24 hr: 1% viene escreto; 99% riassorbito. •Meccanismo passivo (per gradiente di pressione idrostatica, pressione colloidoosmotica, retropressione tubulare) •Velocità di filtrazione → [f. libero] e flusso ematico renale RIASSORBIMENTO TUBULARE •Per diffusione: ca 65% acqua e 80% soluti diffusibili (t. prossimale) •Acidificazione delle urine: > riassorbimento acidi deboli (salicilati e barbiturici) •Alcalinizzazione: > riassorbimento basi deboli (alcaloidi) •Per trasporto attivo: contro gradiente, alcuni sono saturabili (glucosio, aminoacidi, bicarbonato), degli anioni (ac. urico, probenecid). SECREZIONE ATTIVA TUBULARE •secreti dal t. prossimale, contro gradiente, saturabili, disponibili sia il f. libero che legato alle proteine. •Acidi deboli: ac. urico, penicillina, salicilati, barbiturici •Basi deboli: catecolamine, istamina, creatinina, atropina, morfina

37 CLEARANCE RENALE Volume di sangue ripulito dal farmaco nell’unità di tempo dal rene. Espressa come volume nell’unità di tempo. La Clearance renale varia da 0 a 650 ml/min con un valore intermedio “fisiologico” di 130 ml/min • Cl = 0 ml/min Farmaco filtrato e completamente riassorbito e NON secreto (es. glucosio) • Cl = < 130 ml/min Farmaco filtrato e riassorbito in parte, NON secreto • Cl = 130 ml/min Farmaco filtrato e NON riassorbito e NON secreto (es. inulina, creatinina) • Cl = > 130 ml/min Farmaco filtrato e secreto in parte, NON riassorbito • Cl = 650 ml/min Farmaco filtrato e secreto completamente, NON riassorbito (es. penicillina)

38 Dotto biliare comune molecole liposolubili e ad alto peso molecolare sono eliminate per via biliare → circolo entero-epatico → eliminati solo i metaboliti poco solubili e dissociati. •Trasporto attivo per anioni organici (glucuronidi) CLEARANCE EPATICA I f. metabolizzati dal fegato possono essere classificati in composti a bassa o alta clearance o estrazione. La velocità di eliminazione è condizionata dal flusso epatico e dal legame alle proteine plasmatiche. ELIMINAZIONE BILIARE

39 CLEARANCE EPATICA •f. ad alta Cl: farmaci estratti in misura superiore al 70% (frazione di farmaco rimosso in un solo passaggio superiore a 0.7). Fattore limitante è il flusso ematico al fegato. La velocità di metabolizzazione dipende dalla quantità di f. resa disponibile per il metabolismo. •f. a bassa Cl: farmaci estratti in misura inferiore al 70% Fattore limitante è la capacità metabolizzante e la concentrazione plasmatica, cioè la capacità intrinseca metabolizzante del fegato è bassa. La velocità di metabolizzazione dipende dalla quantità di f. disponibile a livello enzimatico.


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