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LA DISFUNZIONE ERETTILE NEL PAZIENTE DIABETICO UOC Urologia Universitaria Sapienza Università di Roma – Facoltà di Farmacia e Medicina Dipartimento di.

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1 LA DISFUNZIONE ERETTILE NEL PAZIENTE DIABETICO UOC Urologia Universitaria Sapienza Università di Roma – Facoltà di Farmacia e Medicina Dipartimento di Scienze e Biotecnologie medico-chirurgiche Antonio Luigi Pastore MD, PhD MANAGEMENT MULTIDISCIPLINARE DELLE ULCERE CRONICHE IL PAZIENTE ANZIANO ED I FATTORI DI RISCHIO Policlinico Umberto I Aula Pietro Valdoni Policlinico Umberto I DAI di Chirurgia Generale F. Durante Presidente Prof. Piergiorgio Pastore In ricordo del Prof. Luciano Raffaele Pastore Roma, 26 maggio 2011

2 EREZIONE sistema circolatorio sistema endocrino sistema nervoso Lerezione è un fenomeno fisiologico complesso, che vede coinvolti il sistema nervoso, il sistema endocrino e il sistema circolatorio Meccanismo erettivo

3 Il sistema erettile penieno è rappresentato da 2 corpi cavernosi costituiti da tessuto simile a una spugna Lalbuginea li riveste e trabecole interne formano ampie lacune (spazi sinusoidali), tappezzate da endotelio, anastomizzate tra loro con uno stroma di fibre muscolari lisce La funzione erettiva dipende non solo dal flusso arterioso e dalla sua pressione di perfusione ma anche da una adeguata resistenza al deflusso venoso Sistema Circolatorio Sezione peniena

4 Sistema Circolatorio Afflusso arterioso da circolo ipogastrico; deflusso verso vene iliache interne Art.cav. centrale Arteriole Elicine Venule Elicine

5 Mediatori implicati: Flaccidità Noradrenalina Endotelina 1 Angiotensina II Prostanoidi (PGF 2 )

6 Ossido di azoto (NO) Acetilcolina Prostanoidi (PGE1e PGE2) Adenosina, ATP VIP Mediatori implicati: Erezione

7 Sistema Nervoso Linnervazione del pene riconosce due sistemi principali Sistema autonomico Innervazione somatica Sistema parasimpatico Sistema ortosimaptico Fibre sensitive peniene (S2-S3-S4) (da T11 a L2) periferiche Afferenze e Efferenze Stimolo eccitatorio sensitive principale Arco riflesso spinale Vasodilatazione Vasocostrizione Erezione Detumescenza Erezione riflessa per stimolazione Plesso pelvico Nervi cavernosi (dietro la prostata)

8 cGMP proteina kinasi specifica NonadrenergicoNoncholinergicoNANC Nervo cavernoso NO Endotelio L-Arginina O 2 Guanilil ciclasi GTP K + Ca 2+ Diminuzione livelli di Ca 2+ Rilasciamento muscolatura liscia Cellula muscolare liscia 5GMP PDE 5 cGMP Inibitori PDE5 Nuerotrasmettitori

9 La Disfunzione Erettile: definizione NHI Consensus Development Panel on Impotence, JAMA, 1993 Significativa o ricorrente inabilità delluomo nellottenere e/o mantenere lerezione, fino al termine del rapporto sessuale.

10 Epidemiologiadella Disfunzione Erettile Epidemiologiadella

11 Epidemiologia Massachusetts Male Ageing Study (MMAS) Feldman HA, et al. J Urol 1994;151:54-61 Questionario su 1709 uomini di età compresa tra 40 e 70 anni: 1290 risposte 52 %: prevalenza disturbi dellerezione 10 %: prevalenza disfunzione erettiva completa

12 Completa (10%) Assenza di disfunzione erettile (48%) Disfunzione erettile (52%) Moderata (25%) Lieve (17%) MMAS Epidemiologia

13 Epidemiologia: prevalenza in Italia Parazzini et al. European Urology, % di uomini in Italia

14 Fattori di rischio di DE e comorbidità Laumann EO et al. J Am Med Assoc 1999; 281: Braun M et al. Int J Impot Res 2000; 12: Cardiopatia2 X Ipertensione1,5 – 2 X Diabete3 – 4 X Ipercolesterolemia4 X Depressione2 - 3,5 X Infezioni basse vie urinarie1,5 – 2 X Disoccupazione2 X

15 Fattori multipli di rischio per DE OR FUMO 1.7 FUMO + DIABETE 5.1 FUMO + CARDIOPATIA 8.4 FUMO + DIABETE + CARDIOPATIA 11.9 Parazzini et al. European Urology, 2000

16 Fattori di rischio: Diabete Mellito Diabete mellito Tipo 1 e Tipo 2: prevalenza DE 50% (Melman A & Gingell JC, J Urol 1999;161:5) Massachusetts Male Ageing Study prevalenza di DE completa fra i diabetici: 28% ( Feldman HA et al, J Urol 1994;151:54)

17 Disfunzione Erettile & Diabete * Parazzini F et al. Eur Urol 2000; 37: 43-9 ** Fedele D et al. Diabetes Care 1998; 21: Popolazione generale* 12,8% Popolazione diabetica** 35,8% DE 3 VOLTE PIU FREQUENTE NEL DIABETICO

18 Adattata da: WHO – IS IR. 1 st International Consultation on ED; Paris, 1999 Fisiopatologia & Comorbidità Arterie Aterosclerosi Stenosi Atrofia e fibrosi Perdita di elasticità Riduzione del flusso in entrata Aumento del flusso in uscita Occlusione dei corpi cavernosi Insufficienza arteriosa Perdita di elasticità endotelio-dipendente Perdita di elasticità neuronale Arterie Diminuzione della vasodilatazione Trabecole muscolo liscio DE primaria Modificazioni strutturaliModificazioni funzionali Ipertensione Ipercolesterolemia Diabete

19 La Disfunzione Endoteliale : precursore di danni vascolari Sasayama et al. Circ J 2003; 6: Fumo Diabete Dislipidemia Ipertensione Obesità Disfunzione Endoteliale Aterosclerosi Eventi cardiovascolari DE

20 DE:di danni cardiovascolari DE: spia di danni cardiovascolari Montorsi et al. Am J Cardiol 2005; 96: 19M-23M Ipotesi: Diametro dellarteria Angina, InfartoDisfunzione erettile TIAClaudicatio intermittens Arteria del pene Ø 1-2mm Arteria coronarica Ø 3-4mm Carotide interna Ø 5-7mm Arteria femorale Ø 6-8mm Sequele cliniche da ostruzione significativa

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23 Il percorso di I livello: diagnosi Individuare le categorie a rischio Aiutare il paziente ad esprimere il problema La DE è emersa: quali procedure diagnostiche? Anamnesi Esame obiettivo Dosaggi ormonali Glicemia, assetto lipidico

24 Esami di laboratorio TESTOSTERONE TOTALE GLICEMIA, HbA1c, ASSETTO LIPIDICO PROLATTINA

25 Cosa ci può dire? Se ci sono alterazioni strutturali dei corpi cavernosi (fibrosi, placche) Se cè unalterazione dellinflow arterioso penieno Se cè unalterazione del meccanismo veno-occlusivo penieno Ecocolordoppler penieno dinamico

26 ……. in pratica

27 Iter Diagnostico

28 Riduzione del peso corporeo Abolizione del fumo Riduzione del consumo di alcol Controllo della pressione arteriosa Attivit à fisica regolare Astensione dall uso di stupefacenti Modifica dello stile di vita

29 Protesi Peniene Vacuum Device Opzioni terapeutiche Iniezione Intracavernosa Farmaci orali

30 Il farmaco vasoattivo è iniettato direttamente nel corpo cavernoso lontano dalla linea mediana Corpo cavernoso Linea mediana Sezione trasversale del pene Iniezione intracavernosa con prostaglandina (PGE1) 5-20 mcg

31 Svantaggi Invasivo, scarsa compliance Complicazioni locali includono dolore, lividi, fibrosi e priapismo Limpiego di alcune combinazioni non è regolamentato Necessità di appropriato addestramento Vantaggi Esperienza clinica Buona efficacia Unefficacia superiore può essere ottenuta con limpiego di più farmaci Necessità di bassi dosaggi per minori effetti collaterali PGE1 - FIC

32 Svantaggi Ingombrante Effetti collaterali lievi Dolore Intorpidimento Lividi Assenza di eiaculazione Erezione innaturale Vantaggi Impiego a richiesta Nessun effetto sistemico Costi Vacuum device

33 Protesi gonfiabile tricomponente Serbatoio Cilindri Pompa Protesi peniene

34 Svantaggi Richiede un intervento chirurgico Irreversibile Erezione innaturale Possibili complicazioni Infezione Erosione Fallimento meccanico Vantaggi Efficacia elevata Soluzione a richiesta permanente Protesi

35 Gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 sono la prima classe di farmaci sicuri ed efficaci per la terapia orale della DE Lefficacia e gli effetti collaterali degli inibitori della PDE sono funzione della: Potenza biochimica (IC 50 ) Selettività enzimatica Farmacocinetica (t 1/2, t max ) Inibitori della PDE SI APRE LERA DEL VIAGRA

36 Profilo Farmacologico

37 Struttura degli inibitori della PDE-5 NH N N N CH 3 O O CH 3 S N N O O CH 3 CH 3 Vardenafil (Levitra) N H N N O O CH 3 O O H H Tadalafil (Cialis) NH N N N CH 3 CH 3 O O CH 3 S N N CH 3 O O Sildenafil (Viagra)

38 Diminuzione Ca 2+ cGMP-specific protein kinase L-Arginina O 2 Guanylate cyclase GTP cGMP K + Ca 2+ Rilassamento muscolatura liscia ed erezione Ossido nitrico Cellula muscolare liscia 5'GMP PDE5 Nervo cavernoso Stimolazione sessuale Inibitori PDE5 Meccanismo dazione inibitori PDE5

39 Controindicazioni UOMINI AI QUALI E SCONSIGLIATA LATTIVITA SESSUALE (gravi disturbi CV : Angina Instabile, Insufficienza Cardiaca ) USO DI NITRATI GRAVE COMPROMISSIONE EPATICA/ INSUFFICIENZA RENALE TERMINALE IPOTENSIONE (< 90/50 mmHg) STORIA RECENTE DI ICTUS / IMA RETINOPATIE IPERSENSIBILITA AGLI ECCIPIENTI

40 QUESTIONARI International Index of Erectile Function (IIEF) 15 domande sulla funzione erettile Sexual Encounter Profile questions 2 and 3 (SEP) SEP2 Hai inserito il pene in vagina? SEP3 Hai avuto un rapporto soddisfacente? Global Assessment Question (GAQ) Il trattamento a cui vi siete sottoposti nelle scorse 4 settimane ha migliorato le vostre erezioni? Treatment satisfaction scale (TSS) 19 domande sulla soddisfazione della terapia Parametri di valutazione di Efficacia Clinica

41 Questionario IIEF: Questionario IIEF: funzione erettiva (6 items), orgasmo (2 items), desiderio sessuale (2 items), soddisfazione durante il rapporto (3 items), benessere generale (2 items)IIEF-EF In base al punteggio del questionario IIEF-EF la DE è classificata Grave (punteggio 6-10); Moderata (punteggio 11-16); Lieve (punteggio 17-25); Assente (punteggio 26-30)

42 La Prevalenza di DE nella popolazione generale è pari al 16% SOLO il 58% della popolazione con DE indagata si rivolge al medico e SOLO il 16% è trattato farmacologicamente per DE

43 Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1 La DE è strettamente associata al Diabete, più del 50% degli uomini sviluppano DE entro 10 anni dalla diagnosi di diabete La frequenza e la severità della DE è più alta, del 30% circa, nei pazienti con Diabete di tipo 1 rispetto ai pazienti con Diabete di tipo 2 Il paziente diabetico è considerato un paziente difficult to treat perché generalmente risponde meno al trattamento con inibitori della PDE5

44 Obiettivo: Verificare lefficacia e la tollerabilità di Vardenafil in pazienti con DE e DIABETE DI TIPO 1 Disegno dello Studio: Multicentrico (82 centri), randomizzato, in doppio cieco, verso placebo. Parametri di Efficacia: IIEF-EF (5 domande sulla FE) SEP 2 (Hai inserito il pene in vagina?) SEP 3 (Hai avuto un rapporto soddisfacente?) Caratteristiche dei pazienti 318 pz con Diabete di tipo 1 R Vardenafil (n=154) Placebo (n=149) 12 settimane 4 settimane Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1

45 n = Basale 4 sett 8 sett 12 sett ** * * * Levitra Placebo *P<0,0001 Levitra vs Placebo **P=0, Levitra vs Placebo SEP3 Risultati: durante le 12 settimane di trattamento Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1

46 n = Controllo Buono Moderato Grave Popolazione Glicemico Totale ** * Risultati: Al termine dello studio Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: SEP3 Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1 Levitra Placebo

47 Numero Eventi Avversi più comuni (2%) Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: Efficacia e Tollerabilità di LEVITRA nel Paziente con Diabete di Tipo 1

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49 Vardenafil, a New Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor, in the Treatment of Erectile Dysfunction in Men With Diabetes: a Multicenter double-blind, placebo-controlled fixed-dose study Vardenafil, un nuovo inibitore della PDE-5, nel trattamento della disfunzione erettile in uomini con diabete: Studio controllato, randomizzato in doppio cieco Vardenafil verso placebo Goldstein I, Young JM, Fischer J et al. Diabetes Care 2003; 26:777-83

50 Efficacia di vardenafil nelle sottopopolazioni di pazienti con DE: studio nei pazienti diabetici Studio clinico di Fase III –Età 18 anni –Diabete mellito di tipo 1 e 2 –DE >6 mesi –HbA 1c 12% –Durata dello studio: 12 settimane I pazienti venivano randomizzati in 3 gruppi: vardenafil a 10 mg, 20 mg oppure placebo Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:

51 Studio nei pazienti diabetici Obiettivo e disegno dello studio Studio in doppio cieco, controllato verso placebo in 47 centri in USA e Canada Popolazione: uomini con diabete mellito di tipo 1 e 2 placebon= mgn=153 4 settimane basale 12 settimane 20 mgn=149 Obiettivo: Valutare lefficacia e tollerabilità di vardenafil nel trattamento di uomini con DE Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26: n=452 pazienti

52 Studio nei pazienti diabetici Dati demografici 87 (60%)91 (60%)78 (55%) Utilizzatori di sildenafil 3,33,43,7 Durata media >DE (anni) 56,9 (34-78) 58,0 (33-81) 56,8 (35-74) Età media (anni) (range) vardenafil 20mg (n=144) vardenafil 10mg (n=152), placebo (n=143) Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:

53 PDE5is nei pazienti diabetici Conclusioni Il trattamento con PDE 5is migliora la funzione erettile in pazienti diabetici con qualsiasi livello di gravità di DE –Migliora significativamente il punteggio nel dominio della Funzione Erettile dello IIEF –Migliora significativamente la risposta al SEP2 –Migliora significativamente la risposta al SEP3 La percentuale di responders è elevata (fino al 72%) in questi pazienti di difficile trattamento, indipendentemente dal tipo di diabete Il trattamento è generalmente ben tollerato Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:


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