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Ipercortisolismo o Sindrome di Cushing Di.S.E.M. D.F.

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Presentazione sul tema: "Ipercortisolismo o Sindrome di Cushing Di.S.E.M. D.F."— Transcript della presentazione:

1 Ipercortisolismo o Sindrome di Cushing Di.S.E.M. D.F.

2 Esposizione dei tessuti ad un eccesso di cortisolo per un periodo di tempo lungo Sindrome di Cushing

3 Cause Cause Adenoma ipofisario (80%) ACTH-secernente (benigno, micro> macro) Ipersecrezione secondaria (iperplasia surreni) Malattia di Cushing (5-8x > femmine) Tumore surrenalico – lesioni funzionali (10-15%) Ipersecrezione primaria (benigni > maligni) Tumore ectopico (5-10%) Ipersecrezione di ACTH (e/o CRH) in tumori del polmone, pancres, rene, timo, tiroide (midollare) Cushing ectpico (3x > maschi)

4 S indrome di C ushing Forme familiari Forme familiari Iperplasia surrenalica micro- macronodulare (1%) bambini o giovani adulti piccoli adenomi Neoplasie endocrine multiple tipo 1 (MEN 1) Parathyroids, Pancreas, Pituitary La sindrome di Cushing può esser dovura a: adenoma ipofisario, tumore ectopico o tumore surrenalico

5 S indrome di C ushing Cause CauseIatrogeno Uso di glucocorticoidi per il trattamento di: Artrite reumatoide Lupus eritematoso Febbre reumatica LeucemieAllergieAsma Rigetto trapianti

6 Aumento di peso Obesità centripeta Facies lunare Ipotonia muscolare prossimale Osteoporosi (vertebrale) Agitazione/depressione e/o psicosi Irsutismo (facial hair) Oligo-, amenorrea (femmine) Acne Strie rubrae Nictura/poliuria Diminuzione della libido, impotenza (maschi) Ipertensione Edema (Na K ) Diabete o ridotta tolleranza ai carboidrati Suscettibilità ad infezioni Cushing: Segni e sintomi Aumento della lipolisi e redistribuzione del grasso Effetti simil-aldosterone Androgeni surrenalici Aumento catabolismo proteine Azione controinsulare

7 Malattia di Cushing Quadro clinico La facies lunaris è caratteristica. Viso tondo per limbibizione dei tessuti, presenza di rossore, cute grassa o acne, capelli sfibrati e grassi

8 Lobesità rappresenta laspetto fisico più comune con un aumento della massa corporea a livello di viso, collo (gibbo di bufalo), tronco e addome, mentre le estremità restano pressoché invariate o assottigliate (ipotrofia muscolare) Malattia di Cushing Quadro clinico

9 La cute è atrofica, assottigliata e facilmente irritabile. Nel 50-70% dei pazienti si osservano smagliature cutanee di colore variabile, dal rosso al viola, maggiormente concentrate nella zona addominale con estensione anche a livello di mammelle, fianchi, glutei, cosce e ascelle.

10 Malattia di Cushing Quadro clinico Strie rubrae

11 Malattia di Cushing Quadro clinico Il 65-70% delle donne presenta irsutismo di grado variabile da lieve a moderato, dovuto a ipersecrezione di androgeni surrenali, accompagnato da acne e da seborrea Lipertensione arteriosa soprattutto diastolica, presente nel 75-85% dei pazienti. Lipertensione insieme alle sue complicanze, contribuisce in maniera significante alla morbilità e alla mortalità della malattia di Cushing

12 Malattia di Cushing Quadro clinico Le disfunzioni gonadiche sono frequenti Inoltre, circa i 2/3 dei pazienti presentano disturbi psicologici di varia natura e gravità. Si rilevano labilità emotiva, irritabilità, ansia, depressione, psicosi, allucinazioni e tendenze suicide nelle forme più gravi. Losteoporosi conclamata risulta essere anchessa molto frequente e nei casi più gravi possono determinarsi fratture a livello vertebrale. Circa il 15% presenta litiasi renale.

13 Morbo di Cushing nel bambino Arresto della velocità di crescita Pubertà ritardata

14 Sindrome di Cushing diagnosi differenziale Lo stress, la depressione maggiore, lalcolismo e lobesità pongono frequentemente problemi di diagnosi differenziale (pseudocushing) Leccesso di ACTH nella Malattia di Cushing può essere ciclico (malattia ondulante)

15 Laboratorio endocrinologia ACTH elevato in: 50-60% adenoma ipofisario % ectopico ACTH soppresso in: lesioni surrenaliche Cortisolo plasmatico elevato o perdita del ritmo circadiano Cortisolo urinario miglior marker 3 campioni su urine 24 ore Laboratorio generale Iperglicemia Alcalosi ipokaliemica Emocromoneutrofiliaeosinopenialinfocitopenia D iagnosi

16 CRH-ADH ACTH cortisolo + - Asse adrenocorticotropo

17 Desametazone overnight Miglior test di screening 1 mg desametazone alle 23:00 cortisolo plasmatico alle 08:00 del mattino successivo soppressione cortisolo esclude la sindrome Sensibilità 98%; Specificità 75-87% (obesi e stress) Test di soppressione Desametazone basse (2 mg) ed alte (8 mg) dosi 0.5 mg x os ogni 6 ore: totale 2 mg desametazone per 2 giorni 2 mg x os ogni 6 ore: totale 8 mg desametazone per 2 giorni 7 mg in 500 ml NaCl 0.9% (1 mg/hr per 7 h e.v.) 3 campioni basali a -30, -15 e 0 poi dopo 7 h per cortisolo plasmatico Sensibilità 75-85%; Specificità 75-90%

18 Livelli di cortisolo circadiani e durante TEST AL DESAMETAZONE Nei soggetti normali i livelli di cortisolo decrescono naturalmente durante il giorno. La somministrazione di desametazone a basse dosi (2 mg, 0.5 mg ogni 6 ore per 2 giorni) sopprime il cortisolo (< 50 nmol/L). Nessun decremento in pazienti con sindrome da ACTH ectopico, neanche con alte dosi di desametazone (8 mg, 2 mg ogni 6 ore per 2 giorni). Questo contrasta con la risposta osservata in pazienti malattia di Cushing (ACTH dipendente) nei quali si osserverà uninadeguata soppressione del cortisolo dopo basse dosi di desametazone, ed una soppressione dei almeno il 50% dopo la somministrazione di alte dosi. Cortisolo 50 nmol/l=2mg/dl

19 Il test al desametazone può produrre falsi positivi in pazienti depressi, alcolisti, con elevati livelli di estrogeni, in condizioni critiche e di forte stress. Il test al desametazone può produrre falsi positivi in pazienti depressi, alcolisti, con elevati livelli di estrogeni, in condizioni critiche e di forte stress. Farmaci come fenitoina e fenobarbital possono produrre falsi negativi al test. Pertanto è buona norma raccomandare almeno una settimana di sospensione prima del test. Farmaci come fenitoina e fenobarbital possono produrre falsi negativi al test. Pertanto è buona norma raccomandare almeno una settimana di sospensione prima del test. DEX test: falsi positivi e negativi

20 Test di stimolazione CRH 100 µg di CRH e.v. in bolo; misurazione di ACTH cortisolo basali e dopo 15, 30, 45, 60, 90 minuti dopo stimolo Interpretazione: i pazienti con Malattia di Cushing mostrano un aumento (>35%) dellACTH plasmatico mentre nei pazienti con tumore ectopico non vi è risposta dellACTH Specificità 100%; sensibilità 93% DDAVP Desmopressina (10 µg) e.v. in bolo misurazione di ACTH e cortisolo basali e dopo 15, 30, 45, 60 e 90 minuti dopo stimolo Interpretazione: la risposta si considera positiva quando si osserva un incremnto dellACTH e del cortisolo di almeno 30% e 20% sui livelli basali Importante dopo il DDAVP test raccomandare al paziente di bere poco per tutto il giorno

21 Malattia di Cushing Diagnosi La presenza delladenoma ipofisario deve essere confermata da TC o da RMN La presenza delladenoma ipofisario deve essere confermata da TC o da RMN Per le dimensioni molte ridotte di questi adenomi spesso lesame neuroradiologico preoperatorio può essere normale o dubbio Per le dimensioni molte ridotte di questi adenomi spesso lesame neuroradiologico preoperatorio può essere normale o dubbio Per la difficoltà di localizzazione della lesione ipofisaria è stato proposto ed attuato il cateterismo venoso selettivo dei seni petrosi inferiori Per la difficoltà di localizzazione della lesione ipofisaria è stato proposto ed attuato il cateterismo venoso selettivo dei seni petrosi inferiori

22 Diagnosi Imaging TC surrene (per noduli > 1 cm): Se TC positiva, la RMN del surrene diventa utile per la diagnosi differeziale tra feocromocitoma, carcinoma, adenoma, tessuto normale. RMN ipofisi: nella Malattia di Cushing sono più frequenti I microadenomi; RMN con scansioni coronali prima e dopo gadolinio. Scintigrafia con analoghi della somatostatina radiomarcati (tumori ectopici, alta espressione di recettori per la somatostatina).

23 Cateterismo selettivo dei seni petrosi inferiori e dosaggio ACTH dopo CRH: attraverso un catetere inserito nella vena femorale si raggiungono entrambi i seni petrosi inferiori (che drenano sangue dalle emi-ipofisi dx e sx). Si effettuano poi prelievi simultanei per ACTH dai due seni e da una vena periferica prima e dopo 3, 5, e10 minuti dalla somministrazione in bolo di CRH. Interpretazione: Concentrazioni di ACTH di 2.5 volte maggiori (o più) nel sangue dal distretto centrale e che aumenta dopo CRH sono suggestive di Malattia di Cushing. In alcuni casi è anche possibile dimostrare un gradiente tra i due seni che può essere indicativo della localizzazione del microadenoma. Inoltre è anche possibile misurare i livelli di ACTH nel sangue refluo da territori con potenziale presenza di lesioni ectopiche (vena polmonare, atrio destro, vena cava inferiore). Diagnosi

24 T erapia chirurgia

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26 Farmaci che modulano il rilascio di ACTH per Malattia di Cushing poco efficaci Ciproeptadina Dopamina e dopamino agonisti (Bromocriptina) Somatostatina e analoghi (octreotide, lanreotide) Acido valproico Farmaci che inibiscono la steroidogenesi surrenalica Mitotane Trilostane Chetoconazolo Aminoglutetimide Metirapone (Metopirone, solo sperimentale) Farmaci che si legano al recettore dei glucocorticoidi RU 486 (sperimentale) T erapia farmaci

27 Adenoma ipofisario Traduzionale: 4500 rad in dosi frazionate per 35 giorni associato ad un inibitore della steroidogenesi surrenalica Radiochirurgia: applicazione di casco sterotassico, una sola seduta γ-knife o LINAC T erapia Radioterapia

28 T erapia chirurgia Malattia di Cushing Surrenalectomia bilaterale nei casi resistenti ad ogni trattamento, con o senza radioterapia sellare per prevenire linsorgenza sindrome di Nelson. Sindrome di Cushing Surrenalectomia monolaterale per adenoma o carcinoma surrenalico.

29 Chabre O et al. J Clin Endocrinol Metab 1998

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