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Ossido nitrico e funzione erettiva Prof. Luigi Schips UO Urologia – Ospedale S. Pio ASL Lanciano-Vasto (CH)

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Presentazione sul tema: "Ossido nitrico e funzione erettiva Prof. Luigi Schips UO Urologia – Ospedale S. Pio ASL Lanciano-Vasto (CH)"— Transcript della presentazione:

1 Ossido nitrico e funzione erettiva Prof. Luigi Schips UO Urologia – Ospedale S. Pio ASL Lanciano-Vasto (CH)

2 Un po di storia z Ascanio Sobrero a Torino scopre la nitroglicerina, o trinitrina, nel Sobrero riferiva che violente cefalee erano il risultato di una piccola quantità di sostanza assunta sulla lingua.

3 Un po di storia z Constantin Hering nel 1849 testò la nitroglicerina sui volontari e ipotizzò che la sostanza potesse dare sollievo a talune cefalee secondo il concetto che il simile cura il simile. z Nel 1867 William Murrell per primo usa la nitroglicerina per trattare langina (Lancet 1879).

4 Un po di storia Nel 1867 Alfred Nobel inventa la dinamite (nitroglicerina + farina fossile). Industria multinazionale multimiliardaria e istituzione del premio Nobel

5 Un po di storia Industria multinazionale multimiliardaria e istituzione del premio Nobel

6 Un po di storia z Nel 1977, Ferid Murad scoprì il rilascio dellossido nitrico dalla nitroglicerina, causando il rilascio della muscolatura liscia. z Nel 1980, Robert Furchgott scopre una sostanza vasodilatatrice battezzandola fattore endoteliale. z Louis Ignarro nel 1998 vince il premio Nobel 1998 per la medicina identificando lossido nitrico come il fattore endoteliale

7 Che cosè lossido nitrico? zPrima descrizione nel 1979 come tra i più potenti rilassanti della muscolatura vascolare periferica. zMolecola di segnale, trasmettitore, in animali e piante. zE neurotrasmettitore, vasodilatatore (agente ipotensivo) e battericida. zNellambiente è annoverato tra gli inquinanti. zE il primo gas descritto come un messaggero di informazioni biologiche. zE rilasciato in modo continuo nel torrente circolatorio in quantità picomolari in risposta alla turbolenza, regola lomeostasi del tono e della pervietà vascolare.

8 La struttura e la natura dellossido nitrico zLossido nitrico a un radicale libero diatomico formato da un atomo di ossigeno ed uno di azoto zE liposolubile e piccolissimo per un veloce passaggio tra le membrane cellulari zCorta emivita, viene degradato o agisce in pochi secondi (2-3sec) zLa sua forma naturale è un gas NO

9 dellossido nitrico La sintesi dellossido nitrico zPrecursore: L-arginina zReazione catalizzata dal nitric oxide synthase (NOS) COO- C (CH2)3 NH C H2N H NH2+ +H3N Arginina NOS NADPH + O2 NAD+ COO- C (CH2)3 NH C H+H3N N + H2N H OH N-w-Idrossiarginina COO- C (CH2)3 NH H+H3N + NO NOS C ONH2 Citrullina

10 Quanti tipi di NOS zNOS I yNeuroni centrali e periferici yCa+2 dipendenti, usata per la comunicazione neuronale zNOS II yMolte cellule nucleate, perticolarmente macrofagi yIndipendente dal Ca+2 intracellulare yInducibile in presenza di citochine infiammatorie zNOS III yCellule vascolari endoteliali yCa+2 dipendenti yRegolazione del tono vascolare

11 Attivazione delle NOS zNeurotrasmettitori (glutammato su NMDA receptor) zCa++ channels si aprono, afflusso di calcio, contrazione zAttivazione della calmodulina, che attiva NOS zNOS produce NO, decontrazione z Le NOS, nelle cellule endoteliali,nei polmoni e nei neuroni, usano NADPH e O2 come cosubstrati y Le NOS catalizzano una ossidazione a 5 eletroni dellarginina a NO e L-citrullina usano NADH come fonte di elettroni y Le NOS producono NO in risposta allaumentodi calcio ionizzazto intracellulare

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13 Nerve terminal blood vessel wall Meccanismo dazione/signalling dellossido nitrico

14 Stimulated nerve releases acetylcholine Meccanismo dazione/signalling dellossido nitrico

15 Acetylcholine binds to receptors on endothelial cells Endothelial cell Meccanismo dazione/signalling dellossido nitrico

16 Activate NO synthase Meccanismo dazione/signalling dellossido nitrico

17 Arg NO Meccanismo dazione/signalling dellossido nitrico

18 Arg NO NO diffuses across membranes Meccanismo dazione/signalling dellossido nitrico

19 Arg NO Smooth muscle cell Meccanismo dazione/signalling dellossido nitrico

20 Arg NO NO binds to guanylyl cyclase Meccanismo dazione/signalling dellossido nitrico

21 Arg NO GTP cGMP Meccanismo dazione/signalling dellossido nitrico

22 Arg NO GTP cGMP Relaxation of smooth muscle Meccanismo dazione/signalling dellossido nitrico

23 Azione dellossido nitrico Il Dott. Jonathan Stamler della Duke University descrisse le virtù dell'ossido nitrico come segue: Fa tutto, dappertutto. Non si può citare una risposta cellulare importante o effetto fisiologico in cui larginina, (dalla quale deriva l'ossido nitrico) non sia implicata... È coinvolta nei cambiamenti del comportamento nel cervello, rilassamento delle vie aeree, battito del cuore, dilatazione dei vasi sanguigni, regolazione del movimento intestinale, funzione delle cellule del sangue, sistema immunitario e, persino, nel movimento degli arti.

24 Kass, D. A. et al. Cardiovasc Res : ; doi: /j.cardiores

25 Qual è il ruolo dellossido nitrico nel corpo umano? z5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) ySistema nervoso yApparato cardiovascolare ySistema muscolare ySistema immunitario yApparato digestivo

26 Qual è il ruolo dellossido nitrico nel corpo umano? z5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) yApparato digestivo Lossido nitrico è coinvolto nel rilassamento adattativo e promuove lo stretching dello stomaco in risposta al riempimento Quando lo stomaco diventa pieno, i recettori di parete regolano il rilassamento (ed in definitiva il tono) delle cellule muscolari lisce di parete attraverso la produzione di ossido nitrico da parte dei neuroni

27 Qual è il ruolo dellossido nitrico nel corpo umano? z5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) ySistema immunitario Le NOS II producono NO utilizzato nella reazione di difesa Tale attivazione è Ca+2 indipendente La sintesi avviene specificamentre nei macrofagi NO è un potente inibitoredella replicazione virale ed è un battericida

28 Qual è il ruolo dellossido nitrico nel corpo umano? z5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) ySistema nervoso Neurotrasmetitore atipico, agisce sullinibizione della contrazione delle cellule muscolari lisce, il rilassamento adattativo e la vasodilatazione localizzata. Ritenuto giocare un ruolo importante nella memoria a lungo termine. Ritenuto coinvolto nello sviluppo di un carattere aggressivo. Modula la percezione del dolore: lossido nitrico è tra i mediatori dellazione morfina e ossicontina!!

29 Qual è il ruolo dellossido nitrico nel corpo umano? z5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) yApparato cardiovascolare Vasodilatatore rilasciato in risposta a Acetilcolina e bradichinina e incrementodelflusso ematico Effetti estremamente localizzati e brevi Lossido nitrico partecipa agli scambi gassosi tra emoglobina e cellule (Hb è vasocostrittore, il ferro spazza NO, NO è protetto dai gruppi cisteinici quando O2 si lega allHb, durante la cessione di O2, NO dilata localmente i vasi per facilitare gli scambi gassosi, leccesso di NO è sequestrato dalla carbossiHb) Antiaggregante piastrinico e leucocitico

30 Qual è il ruolo dellossido nitrico nel corpo umano? z5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) ySistema muscolare Lossido nitrico inibisce la contrazione delle cellule muscolari lisce yCa+2 è rilasciato dal lume vascolare e attiva NOS yNO è sintetizzato dalle NOS III nelle cellule endoteliali vascolari yQuesto comporta lattivazione della guanylyl cyclase che produce cGMP yUn incremento del cGMP causa lattivazione delle pompe del Ca+2, che riducono le concentrazioni del Ca+2 intracellulare yRilassamento muscolare

31 Ossido nitrico e disfunzione erettile Ma che cosè la disfunzione erettile?

32 -DSM-IV: persistente o ricorrente incapacità di ottenere o mantenere una erezione peniena adeguata per il completamento della attività sessuale DSM-IV, American Psychiatric Association, NIH Consensus Development Panel on Impotence: inabilità ad ottenere o mantenere una erezione adeguata per una soddisfacente attività sessuale NIH Consensus Developmente Panel on Impotence, JAMA 1993, 270:83 DISFUNZIONE ERETTILE (DE)

33 D. E. : EPIDEMIOLOGIA Prevalenza di DE in Italia, in 2010 uomini, suddivisi per fascia di età

34 MMAS: Incidenza di DE nuovi casi/anno/1000 maschi Pop. Generale Ipertesi Diabetici Cardiopatici Derby CA, Urology, 56:302, 2000

35 Fattori di rischio per DE 4x x 3 - 4x x 2x Basso HDL-C Disoccupazione Sintomi urinari Depressione Diabete Ipertensione Cardiopatia x 2x Laumann EO, et al. J Am Med Assoc 1999; 281: Braun M, et al. J Impot Res 2001; 12:

36 La disfunzione erettile è frequente, si associa a comorbidità cardiovascolari, condivide la stessa fisiopatologia, dunque è opportuno parlare di … … disfunzione endoteliale

37 Disfunzione cuore/pene Cardiopatia Aterosclerosi Fumo Ipertensione Stress ossidativo Diabete Disfunzione Endoteliale Disfunzione rettile Ischemia cardiaca =

38 La fisiologia dellerezione e lossido nitrico

39 1. Stimolo dellerezione 2. Iniziazione neuronale 3. Attivazione cellulare 4. Rilassamento della muscolatura liscia cGMP Fisiologia dellerezione

40 Nat Rev Drug Discov Aug;5(8): Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F.

41 zRilassamento sfinteri arteriolari penieni zAumento del flusso arterioso zRiempimento dei corpi cavernosi Fisiologia dellerezione

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43 Fisiologia erezione zStrozzatura delle vene subtunicali emissarie (meccanismo veno-occlusivo) zErezione persistente – coito

44 Fisiologia dellerezione

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46 Fisiologia erezione zEjaculazione zScarica adrenergica zSpasmo sfinteri arteriolari zRiduzione afflusso arterioso zApertura vene emissarie zDetumescenza zFlaccidità

47 zPSICOGENA zORGANICA zMISTA D. E. : CLASSIFICAZIONE Visione esemplificata Farmaci Malattie sistemiche Cavernosa Endocrina Neurogena Vascolare Psicogena

48 Il rilascio di NO dai nervi cavernosi autonomici nel pene determina vasodilatazione ed erezione. Linibizione della degradazione del mediatore della vasodilatazione cGMP ad opera dei farmaci inibitori delle fosfodiesterasi 5 determina prolungamento del tempo di erezione Azione sinergica sul cardiovascolare e muscolare dellossido nitrico

49 Il rilascio di NO dai nervi cavernosi autonomici nel pene determina vasodilatazione ed erezione. Linibizione della degradazione del mediatore della vasodilatazione cGMP ad opera dei farmaci inibitori delle fosfodiesterasi 5 determina prolungamento del tempo di erezione Azione sinergica sul cardiovascolare e muscolare dellossido nitrico

50 Nat Rev Drug Discov Aug;5(8): Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F.

51 Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento della disfunzione erettile – Chi sono? NH N N N CH 3 CH 3 O O CH 3 S N N CH 3 O O NH N N N CH 3 O O CH 3 S N N O O CH 3 CH 3 Sildenafil Vardenafil N H N N O O CH 3 O O H H Tadalafil

52 Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento della disfunzione erettile – Sono efficaci? z80% totale (placebo 20%) zDepressione76% zCardiopatia ischemica75% zIpertensione, in terapia70% zDiabete45-55% zLesione spinale50-80% zChirurgia prostatica40-80% Non associare a nitrati

53 Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento della disfunzione erettile - Conclusioni 1.Gli inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE5i) sono il trattamento di prima scelta per la DE 2.I PDE5i sono molto efficaci (75-80% dei casi di DE) e sono un trattamento sicuro

54 Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento della disfunzione erettile - Conclusioni 3. Il Vardenafil è molto simile al Sildenafil; Tadalafil ha un profilo farmacocinetico peculiare 4. I non-responders ai PDE5i rappresentano un problema ancora aperto la cui causa può essere varia (androgeni, polimorfismo geni specifici, disfunzione endoteliale, organicità, inadeguata informazione, etc.)

55 Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento della disfunzione erettile – Dubbi?

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57 ..... World Wide Web Virgilio z siti con nitric oxide z siti con nitric oxide drugs z siti con nitric oxide erectile Pubmed z citazioni z reviews

58 In internet dicono che.... Una lista di alcuni dei benefici scientificamente dimostrati dell'ossido nitrico derivato dallarginina potrebbe essere la seguente: - potrebbe aumentare l'energia, la vitalità ed il senso di benessere - assicurerebbe il flusso sufficiente di sangue al cervello - contribuirebbe a potenziare la memoria a lungo termine - agirebbe da vasodilatatore riducendo il rischio di attacchi cardiaci - distenderebbe i vasi sanguigni e riduce la pressione sanguigna riportandola a valori normali. È stato usato come ipotensivo naturale e non ha effetti collaterali - l'arginina stimolerebbe il rilascio dell'ormone della crescita, che potrebbe ricostruire la pelle, le fasce muscolari e gli organi interni - aumenterebbe il flusso di sangue nei genitali di uomini e donne. Potrebbe ristabilire la funzione erettile anche dopo un periodo prolungato di impotenza con un uso prolungato potrebbe contribuire a guarire le lesioni dei vasi sanguigni che causano impotenza, aumentando la fermezza e la durata delle erezioni - nelle donne l'arginina sosterrebbe la funzione della vagina e degli organi genitali durante il sonno, ossigenando e mantenendo le funzioni a livelli ottimali - il sistema immunitario utilizza ADNO per distruggere i batteri, i virus e le cellule cancerogene - potrebbe aumentare la massa muscolare ed ossea - potrebbe ridurre ladipe corporeo - regolerebbe il tono delle vie aeree e può impedire o alleviare l'asma - controllerebbe la secrezione dell'insulina nel pancreas e può ridurre il rischio di diabete - potrebbe abbassare il tono rettale ed alleviare le emorroidi - contribuirebbe al controllo dei radicali liberi - abbasserebbe il colesterolo totale ed il colesterolo cattivo LDL, lasciando immutati i valori di colesterolo buono HDL - ridurrebbe il rischio di danni cardiovascolari anche se il colesterolo è significativamente elevato - riducendo gli effetti tossici dei grassi - potrebbe avere un ruolo nel migliorare le funzioni mentali nella malattia di Alzheimer e nella Malattia di Parkinson - potrebbe contribuire a guarire ed invertire il danneggiamento delle arterie del cuore, cervello o qualunque altro tessuto del corpo

59 Nuove idee sullossido nitrico zApprofondire il suo ruolo nello sviluppo neuronale zComprendere il meccanismo di azione inibendo le differenti NOS zDiazeniumdiolati come farmaci che aumentano il rilascio di NO zEccessivo NO come causa di danno cerebrale dopo ictus z....


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