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R. PEPE. O numi, o numi, perché volete castigarmi?...Si, non cè dubbio, O numi, o numi, perché volete castigarmi?...Si, non cè dubbio, è lei, di nuovo.

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1 R. PEPE

2 O numi, o numi, perché volete castigarmi?...Si, non cè dubbio, O numi, o numi, perché volete castigarmi?...Si, non cè dubbio, è lei, di nuovo lei, linvincibile, orrenda malattia…lemicrania, è lei, di nuovo lei, linvincibile, orrenda malattia…lemicrania, che mi tormenta metà del capo…non cè modo di sfuggirle, non cè salvezza, proverò a non muovere la testa… …….continuando a digrignare i denti il procuratore diede unocchiata allarrestato, poi spostò lo sguardo sul sole che si muoveva inesorabile verso lalto e allimprovviso, in una sorta di nauseabonda sofferenza, pensò che la cosa più semplice da fare era……lasciare il colonnato ed entrare nel palazzo, abbandonarsi sul giaciglio, chiedere dellacqua fredda, chiamare con voce lamentosa il cane Banga, lagnarsi col cane dellemicrania….. …e il pensiero del veleno balenò allimprovviso seducente nella testa malata del procuratore….. a me il veleno, il veleno…. a me il veleno, il veleno…. Michail Bulgakov: Il Maestro e Margherita

3 EMICRANIA: PREVALENZA

4 18% femmine 6% maschi 4% prima della pubertà dopo la pubertà più nelle femmine dopo 40 anni Prevalenza bassa negli asiatico-americani Intermedia negli afro–americani Alta dei bianchi Silberstein, Lancet 2004

5 AGE (YEARS) %MIGRAINEFREQUECY%MIGRAINEFREQUECY Lipton RB, Headache 2001

6 circa persone ( 10 % della popolazione italiana, ¾ donne) 16 % dallo specialista Farmaci da banco = E /anno

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8 Ictus, emicrania: studio caso/controllo in giovani donne MA+ MA MA+ MA OR 6.2 OR 3.0 EP STROKE ISCHEMICO Emicrania fattore di rischio indipendente per stroke ischemico nelle giovani donne icrementato stroke ischemico nelle giovani donne icrementato dalluso di EP e fumo Tzourio, BMJ OR 6.2 OR 13.9 OR 10.2 Fumo

9 Ictus, emicrania: studio caso/controllo in giovani donne Chang, BMJ 1999 Una storia personale di emicrania associa con un incremento del rischio di stroke ischemico del rischio di stroke ischemico La coesistenza di fdr (EP, fumo, ipertensione) ed emicrania La coesistenza di fdr (EP, fumo, ipertensione) ed emicrania aumenta il rischio di ictus aumenta il rischio di ictus La familiarità aumenta in modo significativo il rischio di stroke La familiarità aumenta in modo significativo il rischio di stroke Più del 40% degli stroke in donne emicraniche insorge dopo un Più del 40% degli stroke in donne emicraniche insorge dopo un attacco emicranico attacco emicranico

10 Prevalenza di lesioni cerebrali infartuali e della sostanza bianca Stroke a localizzazione occipitale o nel territorio dellart. cerebrale post. Aumentato rischio di lesioni ischemiche subcliniche in territorio posteriore, icrementato con la frequenza degli attacchi emicranici Solo le donne MA e MA+ hanno un aumento del rischio di avere importanti lesioni a livello della sostanza bianca profonda Nessuna associazione tra emicrania e lesioni periventricolari I tradizionali fattori di rischio vascolare associati allo stroke ischemico o a lesioni della sostanza bianca non modificano il rischio Emicrania e lesioni cerebrali subcliniche: prevalenza Kruit, JAMA 2004

11 Paradoxical embolization: a potential cause of cerebral damage in Alzheimers disease? There are considerable overlaps between vascular dementia and Alzheimer's disease (AD), with a suggestion that cerebrovascular disease contributes to the neurodegenerative pathology of AD In AD, there was evidence of an association between 'significant' venous-arterial circulation shunt (v-a CS) and the severity of white matter hyperintensities on magnetic resonance imaging CONCLUSION: Paradoxical embolization through a v-aCS may be a potentially preventable or treatable cause of cerebrovascular disease in Alzheimers disease. Purandare, Neurol Res 2006

12 Ipotesi patogenetiche Ripetuta e prolungata ipoperfusione Ripetuta e prolungata ipoperfusione Riduzione del flusso ematico e oligoemia associata ad attivazione Riduzione del flusso ematico e oligoemia associata ad attivazione della coagulazione della coagulazione Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze attive a livello Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze attive a livello endoteliale (endotelina 1) endoteliale (endotelina 1) Disidratazione in corso di attacco emicranico Disidratazione in corso di attacco emicranico Eccessiva attivazione neuronale, rilascio di citochine e neuropeptidi Eccessiva attivazione neuronale, rilascio di citochine e neuropeptidi Apoptosi (emicrania emiplegica ) Apoptosi (emicrania emiplegica ) Forame ovale pervio o prolasso della valvola mitrale Forame ovale pervio o prolasso della valvola mitrale Trombosi ischemia Danno tessutale diretto Embolia ischemia

13 Meccanismi patogenetici Emicrania: familiare, componente genetica Mutaz. gene ATP1A2 Mutaz. gene CACNA1A pompa Na–K canali del Ca Alterazione rilascio serotonina Blocco meccanismi self-aborting Aura: disfunzione neuronale (ischemia rara) stimoli corticali spreading depression stimoli corticali spreading depression (ridotta propagazione attivià elettrica) (ridotta propagazione attivià elettrica) K, NO, glutammato, iniziale transitorio del flusso, prolungata del flusso ematico corticale

14 CORTICAL SPREADING DEPRESSION 2-3 mm/min Silberstein, Lancet 2004

15 PFO Left atrium Right atrium Durante la vita fetale consente il passaggio unidirezionale del sangue dallatrio destro al sinistro Durante la vita fetale consente il passaggio unidirezionale del sangue dallatrio destro al sinistro Dopo la nascita il circolo polmonare attivato permette la filtrazione e lossigenazione ematica Dopo la nascita il circolo polmonare attivato permette la filtrazione e lossigenazione ematica Nella maggior parte dei casi il forame ovale si chiude subito dopo la nascita Nella maggior parte dei casi il forame ovale si chiude subito dopo la nascita Rimane pervio nel 27.6% della popolazione % piccolo, 7.3% grande Rimane pervio nel 27.6% della popolazione % piccolo, 7.3% grande Wilmshurst P, Clinical Science 2000

16 PREVALENZA E GRANDEZZA DEL PFO Allautopsia il 27.3% della popolazione ha un PFO di diametro medio 4.9mm (Mayo Clin Proc 1984;59:17-20) LEcocardiografia con contrasto dimostra che il 27.6% dei controlli ha uno shunt ma solo il 7.3% è grande, il 4.9% basale e il 2.4% solo dopo Valsalva (Clinical Science 2000;99:65-75) Il diametro medio del PFO è di 11mm nei pazienti con embolia paradossa (Societe Francaise de Cardiologie)

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18 Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke ed in Soggetti di Controllo in Base allEtà (Studi Caso-Controllo di Controllo in Base allEtà (Studi Caso-Controllo) Overell JR et al, Neurology 2000;55: < 55 anni > 55 anni

19 Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke Criptogenico e con Stroke ad Eziologia Nota in Base allEtà con Stroke ad Eziologia Nota in Base allEtà Overell JR et al, Neurology 2000;55: < 55 anni > 55 anni

20 Attacco emicranico dopo immersione PFO+(large)PFO+(smaller) PFO – 26.3%12.5%1.3% 200 subaquei Emicrania e PFO Wilmshurst, Clinical Scientific 2001

21 PFO+ PFO+PFO- PFO+ ictus correlato PFO+ ictus non correlato Lamy, Stroke %(M) 14% (M) Sztajzela, Cerebrovascular Disease %(MA+) 13%(MA+)52%16% Ictus, emicrania e PFO: prevalenza

22 Carod-Artal FJ, Cephalalgia % 25% STROKEGIOVANILE STROKE ETA AVANZATA 51.7% 33.7% EMICRANIA CON AURA EMICRANIA SENZA AURA

23 Emicrania e rischio cardiovascolare nella donna 3610 p. MA nella donna 3610 p. MA 1434 (39.7 %) MA+ 580 CVD maggiori OR Stroke ischemico1.91 IMA2.08 Angina1.74 Morte CV aa Kurt, JAMA 2006

24 Embolia paradossa Mancata inattivazione a livello polmonare di sostanze attivatrici (endotelina1) Connessione genetica (CADASIL) Casualità

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26 DIAGNOSTICA PFO: DTC - ECDT 1 - Lesioni endoluminali dei vasi intracranici monitorizzabili 2 - Riserva vasomotoria cerebrale (integrità ed efficienza del poligono di Willis) 3 - Ripercussioni intracraniche di lesioni extracraniche o di sindromi da emodiversione (furto della succlavia) Eventi microembolici in portatori di lesioni potenzialmente 4 - Eventi microembolici in portatori di lesioni potenzialmente emboligene emboligene 5 - Sospetto di aneurismi e\o malformazioni (MAV) (Linee Guida SIDV, Raccomandazione 2 Grado B)

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28 sensibilità 90 % Soluz. salina agitata specificità 100 % accuratezza 95% Anzola GP, Cerebrovasc Dis Neurology 1999 Zanette EM, Cerebrovasc Dis 2000 DTC e mdc TEE

29 4th Meeting European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics. Venezia, aprile 1999 Paz. in posizione supina Butterfly da 18 G in vena antecubitale 250 ml sol. fisiol. connessa con deflussore al butterfly 2 siringhe da 20 ml: siringa A – 9 ml sol fisiol siringa B – 1 ml di aria Miscelare il contenuto tramite un rubinetto a 3 vie Iniettare rapidamente MANOVRA DI VALSALVA Comando inizio dopo 5 sec dalliniezione del mdc Durata 10 sec. Controllo efficacia tramite riduzione della velocità media della MCA del 25%

30 (finestra diagnostica entro7 sec dalla fine somministraz. del mdc) NORMALE = NESSUN SEGNALE PFO piccolo < 10 SEGNALI PFO grande > 10 SEGNALI shower >25 segnali curtain = segnali non contabili (J Serena, Stroke 1998)

31 TCD STANDARDIZZATO PER LA RICERCA DI RLSh

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33 Studi non controllati hanno dimostrato la risoluzione o il miglioramento dellemicrania nei paz. con stroke e nei subacquei StudyNo. migraine/ no. closed (%) % migraine improved or cured Length of follow up (months) Wilmshurst /37 (57%)86%up to 30 Morandi /62 (27%)88%all 6 Schwerzmann /215 (22%)81%all 12 Post /66 (39%)65% curedall 6 Reisman /120 (42%)90%mean 4 Azarbal, /89 (42%)76%all 3 Reisman /162 (35%)70%all 12 Chiusura del PFO ed emicrania

34 Transthoracic Echocardiogram (TTE) –Detects presence of right-to-left shunts (PFOs, atrial septal defects [ASDs] and pulmonary shunts) – Provides semi-quantitative assessment of size of shunt Eligible Patients –Frequent attacks (5 or more days per month) –Migraine with aura –Refractory to two different preventative medications Follow-up 90-day healing period + 90-day analysis period Closure with STARFlex® septal repair implant Minimally invasive catheter-based procedure Sham Procedure Placebo group to ensure high scientific integrity PRIMARY EFFICACY ENDPOINT Comparison of incidence of migraine in the two groups during analysis phase The MIST Trial Randomisation of p.with PFOs.

35 MIST Reduction in Headache Burden (frequency x duration) p= %17% MIST Trial, 2005

36 Conclusions: compared with medical treatment, closure of PFO brings about a significant overall improvement in migraine. This seems to occur irrespective of migraine type and previous cerebrovascular disease. In addition to the overall improvement, in migraine with aura, the occurrence of aura is drammatically reduced Shunt-associated migraine responds favorably to atrial septal repair Anzola et al, Stroke 2006

37 MIgraine Stroke and Transient ischemic attack Events Registry after Patent Foramen Ovale closure

38 Pazienti con emicrania e PFO associato con documentato episodio ischemico cerebrale sintomatico (stroke 1 episodio e TIA > 1 episodio) o asintomatico (RMN/TC positivo) criptogenetico Lemicrania è stata classificata secondo i criteri dellIHS. Paz. con età < = 50 anni con episodi di emicrania da almeno 1 anno refrattaria a 2 tipi di trattamento e che riferiscono 3 attacchi di emicrania nei 3 mesi antecedenti alla procedura interventistica

39 Migraine Severity Score (Anzola GP et al, Stroke 2006) INTENSITY 0= NO PAIN 1= MILD (not interfering with day-time activity) 2= SEVERE (interfering with day-time activity) 3= UNBEARABLE (confined to bed) DURATION 0= NO PAIN 1=<6 HOURS 2= 6-12 HOURS 3=> 12 HOURS FREQUENCY 0= NO PAIN 1= 1-4/month 2= 5-9/month 3=>10/month AURA 0= NO AURA 1= AURA IN AT LEAST 1 ATTACK

40 Visual Analog Scale (Huskisson, Lancet 1974) 0100 mm No Symptoms Unbearable Symptoms measurement

41 Grado 0 Nessun segnale Grado 1 Piccolo ( segnali) Grado 2 Medio (> 10 segnali) Grade 3 Grande (courtain) Classificazione PFO con EDTC

42 Valutazione clinica TTE-ECG Holter TEE-TCD-RMN- EDSA Migraine scoring & VAS (ultimi 3 mesi) -3 m. Chiusura PFO Valutazione clinica TTE-TCD 6 m. Diario della cefalea Interruzione terapia 6 m. Valutazione clinica TTE-TCD 12 m. Diario della cefalea Migraine scoring & VAS (ultimi 6 m) 12 m. ASA 5 mg/Kg x 6 m. Clopidogrel 75 mg x 3 m. PROTOCOLLO dello STUDIO

43 % n = 89 (M/F 41/48; 47±12 yrs) Cryptogenic Cerebro-Vascular Events

44 Prevalence of Cryptogenic Cerebro- Vascular Events in Patients with Migraine % n = 34 (M/F 8/26; 44±11 yrs)

45 Prevalence of Migraine in Patients with PFO and Cryptogenic Cerebro-Vascular Events % n = 89 (M/F 41/48; 47±12 yrs)

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47 Absolute Number (MS) and cm (VAS) 12-Month Clinical Outcome Before PFO Closure 12-month After PFO Closure * *

48 intensitydurationfrequencyTot score MIGRAINE SCORE basal2,1 1,86,2 1 year0,60,8 2,2 Transcatheter closure: preliminary results

49 Evidenze cliniche suggeriscono che lemicrania con aura rappresenti un fattore di rischio per ictus e un incremento della frequenza degli episodi è da considerare un fattore prognostico negativo In tal senso la chiusura del PFO potrebbe essere considerato un mezzo di prevenzione di eventi ischemici cerebrali. Resta tuttavia ancora incerta lindicazione ad una correzione del PFO in tutti i pazienti affetti da emicrania. CONCLUSIONI


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