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Telomeri, telomerasi e cancro Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia A.A. 2009/2010 Fabrizio Lo Giudice Elisa Minaldi Giulia Petrone Prof.ssa.

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1 Telomeri, telomerasi e cancro Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia A.A. 2009/2010 Fabrizio Lo Giudice Elisa Minaldi Giulia Petrone Prof.ssa C. Di Pietro

2 Premio Nobel per la Medicina 2009 Jack W. SzostakElizabeth H. BlackburnCarol W. Greider

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4 I telomeri Il telomero è la regione terminale del cromosoma composta da sequenze di DNA altamente ripetuto che non codificano per alcun prodotto proteico. I telomeri svolgono unimportante funzione a livello della salvaguardia del codice genetico: infatti la DNA polimerasi non è capace di replicare il cromosoma per intero fino alla sua estremità poiché al termine del processo di replicazione viene lasciato un gap nella posizione precedentemente occupata dalla primasi. Durante ogni replicazione si assiste quindi ad un significativo accorciamento di sequenze telomeriche prevenendo così una perdita di materiale genetico. Il progressivo accorciamento delle sequenze telomeriche sembra essere in parte associato allinvecchiamento della cellula. Le sequenze telomeriche variano da organismo in organismo.

5 Tipo di organismoNome scientificoRipetizione telomerica (direzione 5' -> 3') VertebratiHomo sapiensHomo sapiens, Mus musculus, Xenopus laevisMus musculusXenopus laevisTTAGGG FunghiNeurospora crassaNeurospora crassa, Physarum, DidymiumPhysarumDidymiumTTAGGG ProtistiDictyostelium discoideumAG(1-8) KinetoplasteaKinetoplastea (protozoi)TrypanosomaTrypanosoma, CrithidiaCrithidiaTTAGGG Protozoi ciliatirotozoiciliati TetrahymenaTetrahymena, GlaucomaGlaucomaTTGGGG ParameciumTTGGG(T/G) OxytrichaOxytricha, Stylonychia, EuplotesStylonychiaEuplotesTTTTGGGG ApicomplexaPlasmodiumTTAGGG(T/C) PiantePiante superioriArabidopsis thalianaTTTAGGG Alghe verdiChlamydomonasTTTTAGGG InsettiBombyx moriTTAGG AnellidiAscaris lumbricoidesTTAGGC LievitiLieviti a scissione binariaSchizosaccharomyces pombeTTAC(A)(C)G(1-8) LievitiLieviti gemmanti Saccharomyces cerevisiae TGTGGGTGTGGTG (da stampo RNA) o G(2-3)(TG)(1-6)T (sequenza consenso) Candida glabrataGGGGTCTGGGTGCTG Candida albicansGGTGTACGGATGTCTAACTTCTT Candida tropicalisGGTGTA[C/A]GGATGTCACGATCATT Candida maltosaGGTGTACGGATGCAGACTCGCTT Candida guillermondiiGGTGTAC Candida pseudotropicalisGGTGTACGGATTTGATTAGTTATGT Kluyveromyces lactisGGTGTACGGATTTGATTAGGTATGT Fonte Wikipedia

6 Il gap lasciato dalla primasi

7 La telomerasi I telomeri riescono quindi a proteggere il codice genetico, ma il problema che ora sorge è: chi riempirà il gap lasciato dalla primasi? Esiste un particolare enzima particolare denominato telomerasi in grado di catalizzare la reduplicazione dei telomeri; il core dellenzima è costituito da una proteina chiamata TERT (telomerase reverse trascriptase) e da TERC (telomerase RNA component) un piccolo RNA. In sintesi la telomerasi è una trascrittasi inversa poiché utilizza il suo RNA come stampo per allungare lestremo 3 grazie ad un secondo intervento della DNA polimerasi. Si suppone che lespressione della telomerasi sia repressa nelle cellule somatiche a contrario delle cellule germinali che possiedono una regolazione specie-specifica, il DNA delle prime è quindi soggetto ad una continua erosione e laccorciamento telomerico risulta essere un evento fondamentale che alla fine porta alla senescenza della stessa cellula. La riattivazione della telomerasi in queste cellule in cui normalmente è repressa porta a trasformazioni neoplastiche dovute ad un incontrollata aggiunta di sequenze telomeriche. Recentemente nelluomo è stata individuata una proteina denominata TRF 1 capace di legarsi ai telomeri. La sua assenza provoca lallungamento dei telomeri, mentre la sua sovraespressione ne provoca laccorciamento.

8 Lazione della telomerasi

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10 Senescenza e neoplasia

11 Video ricapitolativo

12 Cosè la SENESCENZA REPLICATIVA?

13 Tutte le cellule possono dividersi un numero definito di volte: CPD (Divisioni Cellulari Permesse)

14 Una volta raggiunto il CPD la cellula entra nella senescenza replicativa, cioè lincapacità di proliferare ulteriormente Interviene il processo di APOPTOSI, che porta alla morte della cellula

15 La lunghezza dei telomeri determina il numero di divisioni cellulari permesse. Il CPD dipende dal tipo di cellula e dal tessuto di cui essa fa parte. Quando i telomeri raggiungono una lunghezza critica la cellula entra nella senescenza replicativa Se vengono a mancare i sistemi di controllo della p53 o della p16/Rb, la cellula supera la fase di senescenza e può riattivare la telomerasi diventando immortale

16 (a)Situazione normale: lattività della telomerasi viene soppressa (b) e (c) mostrano strade alternative per la repressione della telomerasi la crescita cellulare si arresta (d) I geni che portano alla senescenza cellulare sono mutati o inattivati: la telomerasi riprende lattività cellula immortale

17 Le cellule normali subiscono una progressiva diminuzione della lunghezza dei telomeri, fino ad arrivare alla senescenza replicativa. In malattie legate allinvecchiamento cellulare, come la Discheratosi congenita (DKC), è possibile ringiovanire le cellule del paziente riattivando la telomerasi e allungando i telomeri (in vitro). Nelloncogenesi, invece, è la cellula stessa che riattiva la telomerasi a causa di alterazioni del genoma, ed innesca un processo incontrollato di proliferazione immortalità cellulare

18 Cancro e terapie

19 Raggiunta una certa soglia di accorciamento dei telomeri, viene emesso un segnale che impedisce alla cellula di dividersi ancora. FASE M1 (Mortality Stage 1)

20 Se viene inibita lazione degli oncosoppressori p53 e pRb per effetto di mutazioni genetiche promuoventi il cancro, la cellula bypassa la senescenza. Fase M2 (Mortality Stage 2) Instabilità genetica e potenziale morte cellulare. Se viene inibita lazione degli oncosoppressori p53 e pRb per effetto di mutazioni genetiche promuoventi il cancro, la cellula bypassa la senescenza. Alcune rare cellule divengono immortali

21 In mancanza di p53 e p16/Rb la cellula passa dallo stage di senescenza M1 allo stage di crisi M2, fino a raggiungere limmortalità cellulare a causa della riattivazione della telomerasi.

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23 Nelle cellule cancerose: Lattività della telomerasi si incrementa dell80-90% I telomeri sono più corti del normale

24 Strategie terapeutiche Inibizione dellattività enzimatica della telomerasi Utilizzazione di vaccini contro le cellule che hanno una sovraespressione di telomerasi Ostacoli alla terapia Mutazione genica p53 Tumore non causato dallattività telomerasica Lunghezza dei telomeri nelle cellule staminali Le cellule non cancerogene in normale riproduzione potrebbero essere danneggiate?


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