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Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine Simona Pichini Dipartimento del Farmaco Istituto Superiore di Sanitá In cooperazione con.

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1 Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine Simona Pichini Dipartimento del Farmaco Istituto Superiore di Sanitá In cooperazione con

2 Cosa sono le designer drugs? Sostanze che non si trovano in natura Prodotte artificialmente dalluomo Sostanze sintetizzate da chimici clandestini per essere vendute nel mercato di droghe illegali. L obbiettivo é di conseguire prodotti che non siano inclusi nelle liste delle sostanze controllate o proibite (stupefacenti o psicotrope) A volte si sintetizzano sostanze totalmente nuove o poco conosciute. Molte di esse non sono mai state provate negli animali o nelluomo

3 Cosa sono le designer drugs?

4 DROGHE DI SINTESI (DESIGN) Feniletilamine (simili alla mescalina): anfetamine entactogene ed allucinogene Derivati 1-aril-piperazine Derivati di pirrolidinofenoni Derivati degli oppioidi (analoghi del fentanil e metadone Arilcicloesilamine (analoghi della fenciclidina) Derivati del metaqualone Altre: gammaidrossibutirrato derivati efedrina ed anfetamina (aminorex, efedrone o metcatinone)

5 Nuove droghe de sintesi: Piperazine Derivati di1-aril-piperazina: –azione serotoninergica –effetti simili all MDMA –metaboliti de alcuni antidepressivi 1-benzilpiperazina (BZP o A2) 1-[3-clorofenil] piperazina (mCPP) 1-[3,4-metilenodioxibenzil] piperazina (MDBP) 1-[3-trifluorometilfenil] piperazina (TFMPP o Molly) 1-[4-metoxifenil] pipezina (pMeOPP)

6 Nuove droghe de sintesi: Piperazine

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8 Nuove droghe de sintesi: Pirrolidinofenoni Derivati pirrolidinofenoni Effetti tipo anfetamina (?) Non ci sono studi né nellanimale né nelluomo Vendita per internet –R,Spirrolidinopropiofenone (PPP) –R,S-4-metoxipirrolidinopropiofenone (MOPPP) –R,S-3,4-metilenodioxipirrolidinopropiofenone (MDPPP) –R,S-4-metilpirrolidinopropiofenone (MPPP), –R,S-4-metilpirrolidinohexanofenone (MPHP)

9 Nuove droghe de sintesi: Pirrolidinofenoni

10 Classificazione: amfetamine In maggioranza sintetiche e poche le naturali (efedrina, catinone) Alcune legali e commercializzate (poche attualmente). Alcune prodotte illegalmente (droghe di sintesi) -anfetamina e derivati: -destroanfetamina, metanfetamina, efedrina (Ephedra vulgaris, estasi verde), catina e catinone (khat) -metilfenidato, fenilpropanolamina -droghe di sintesi (designer drugs): -anfetamine entattogene: -3,4-metilendiossianfetamina (MDA, pillola dell amore), -3,4-metilelendiossimetanfetamina (MDMA, ecstasy, Adam), -3,4-metilendiossietilanfetamina (MDEA o MDE, Eva) -2-metilamino-1-(3,4-metilenediossifenil)butano (MBDB, Eden) -anfetamine allucinogene: -4-bromo-2,5-dimetossianfetamina((DOB),4-metil-2,5-dimetossianfetamina (DOM), 2,4,5-trimetossianfetamina (TMA-2) y la parametossianfetamina (PMA)

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16 Che cosa é la MDMA? É la 3,4-metilendiossimetanfetamina (MDMA) Detta anche ecstasy, XTC, Adam,... La struttura chimica ricorda alcuni neurotrasmissori, la anfetamina (feniletilammine) e la mescalina Sostanze simili: MDA: 3,4-metilendiossianfetamina (pillola dell amore) MDE: 3,4-metilendiossietilanfetamina (Eve)

17 Chimica anfetamine e droghe di sintesi I derivati della feniletilamina possono presentare una struttura tra la anfetamina e la mescalina. Possono produrre –effetti psicostimolanti –effetti entattogeni –effetti allucinogeni Proprietá fisico-chimiche MDMA: –Presenta una elevata liposolubilitá –Come tutte le anfetamine é una base debole (pKa 9.9) –Attraversa con facilitá le membrane biologiche –Alcune anfetamine presentano enantiomeri: p.e: d- anfetamina ed l-anfetamina o S-MDMA e R-MDMA

18 Struttura chimica della MDMA

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21 Che cosa é la MDMA? Si classifica come: una droga di design o di sintesi un allucinogeno un entattogeno una club drug (dance drug) Uno stimolante derivato dalle amfetamine

22 Che cosa é la MDMA? un allucinogeno Non é un allucinogeno a dosi abituali. Peró esistono amfetamine allucinogene. Sono le metossiamfetamine. Per esempio: DOM (4-metil-2,5-dimetossianfetamina) DOB (4-bromo-2,5-dimetossianfetamina) PMA (parametossianfetamina) 2-CB ((2,5-dimetossi-4-bromo-feniletilamina) 2-C-I (2,5-dimetossi-4-iodofeniletilamina) 2C-T-2 (2,5-dimetossi-4-etiltiofeniletilamina) 2C-T-7 (2,5-dimetossi-4-(n)-propiltiofeniletilamina) TMA-2 (2,4,5-trimetossiamfetamina)

23 Che cosa é la MDMA? un entattogeno Aumento empatia e capacitá di contattare intimamente con gli altri, maggior facilità per la comunicacione una club drug Se riferisce allambiente de consumo (club, party, rave, festa). Altre droghe: ketamina, GHB, LSD,... (www.clubdrugs.org) uno stimolante Simile all anfetamina o metanfetamina Energia, stimolazione, euforia

24 Storia anfetamine 1923: Lab. Lilly isoló lefedrina dal ma huang (Ephedra vulgaris): medicina tradizionale cinese per lsma. Nel 1927 Gordon Alles sintetizzó la anfetamina: Alpha-Methyl-Phenyl-Ethyl- AMINA. Nel 1934 si sintetizzó la metanfetamina. Inizialmente lanfetamina si commercializzó in forma di inalatore nasale nel 1932 (USA) Apparizione di quadri psicotici tra 1938 e 1939 Uso militare nella seconda guerra mondiale Dopo la guerra, in Giappone si promossero per guarire lapatia e si provocó la prima epidemia di abuso massivo di anfetamine (nel 1948 più dell 1%) Epidemie di abuso/dipendenza in paesi scandinavi nella metà degli anni cinquanta Anni 70: hippies di San Francisco metanfetamina per via endovenosa. Anni 90: metanfetamina cristallina denominata ice (via inalata) MDMA: –Scoperta nel 1912 e patentata en 1914 dalla compagnia Merck che cercava un vasocostrittore –Possibile uso militare nel 1953 –Riscoperta negli anni 70. Si ri-inizia luso agli inizi degli annis novanta

25 MDMA si sintetizza pel la prima volta ( Merck) insieme alla MDA Alexander Shulgin sintetizza la MDMA e spiega isuoi effetti ai colleghi Primo lavoro pubblicato di MDMA in psicoterapia 1978 MDMA disponibile Negli USA Proibizione USA-ONU 1914 MDMA patentata dalla Merck 1953 Esercito USA studia la tossicità negli animali MDMA nel tempo 2004 Continua l incremento del consumo? 1987 Acid-house a Chicago Ruta del bakalao 1989

26 Chi la consuma e come si consuma? Prodotta in laboratori clandestini di paesi Europei (Olanda, Spagna,...)

27 Chi la consuma e come si consuma? Consumo sociale (gruppo) P.L.U.R. - Peace, Love, Unity, & Respect (pace, amore, unità e rispetto) Fine settimana o ricorrenze In feste o clubs (raves) Associato alla musica electtronica –Il DJ come maestro di cerimonia –Ritmi repetitivi ( battiti al minuto) –Dance, Techno, Acid-house

28 Chi la consuma e come si consuma? Consumo in luoghi affollati, balli durante ore, calore Una proporzione importante di soggetti assume più di una dose durante la stessa festa (media pasticche) Elevato uso simultaneo di altre droghe –in inchieste demoscopiche/scolari: alcol: 64%, cannabis: 60%, cocaina: 34%, allucinogeni: 31% –Realmente: club drugs: ketamina, GHB

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30 Modalità di consumo con rilevanza farmacologica e tossicologica Ambiente –Agglomerazione + esercizio + disidratazione = calore (ipertermia) –Musica a volume molto elevato Consumo –Dosi ripetute: numero medio di pasticche per sessione: 1.7 a 2.5 (intervallo tra 1/2 fino a 20). Intervallo variabile tra le dosi: 1-4 ore –Non si conosce la composizione nè la dose. –Contenuto MDMA per pasticca: 80 mg ( mg) Combinazione con altre sostanze: –alcol, tabacco, cannabis, cocaina, allucinogeni, ketamina, GHB Intenti ridurre rischio neurotossicità: triptofano, idrssitriptofano inibitori selettivi ricaptazione serotonina

31 Che effetti produce? Effetti psicostimolanti: –euforia, benestare, piacere –aumento dell energia –diminuzione del sonno e dell appetito –non migliora il rendimento psicomotore e incluso lo peggiora (non è come lanfetamina)

32 Che effetti produce? Effetti entattogeni: –stato emozionale positivo –empatia –Vicinanza con gli altri Effetti sulla percezione – cambi nella brillantezza e intensità dei colori – maggiore acutezza visuale ed auditiva – normalmente non si verificano allucinazioni eccetto a dosi tossiche

33 Che effetti produce? Effetti cardiovascolari e SN autonomo: –aumento pressione arteriale –aumento frequenza cardiaca –aumento diametro pupillare –sudorazione, aumento temperatura corporale –Secchezza delle fauci, sete –bruxismo, tensione muscolare, tremore Inizio degli effetti a 45, massimi 1-2 ore e durano fino 4-6 h. Crash allo scomparire degli effetti o il giorno seguente e durante 2-3 giorni

34 Frequenza cardiaca placebo MDMA 75 mg MDMA 125 mg ANF40 mg amfetamina

35 Come produce i suoi effetti? Azione farmacologica facilita la liberazione sinaptica de neurotransmissori come - SEROTONINA (5-HT) - DOPAMINA (DA) - NORADRENALINA (NA) inizialmente si produce una grande stimolazione di recettori postsinaptici Meccanismo inversione del flusso del transportatore 5-HT, DA e NA in membrana presinaptica e di vescicole sinaptiche Inibe la monoaminossidasi (MAO)

36 Come produce i suoi effetti? Altre azioni Inibe la ricaptazione di 5-HT, DA e NA Agonista specifico dei recettores 5HT 2, 2 ed M 1 Inibe la monoaminossidasi o MAO (MAO-A >> MAO-B) Riduce lattività triptofano-idrossilasi (formazione 5-HT), metanfetamina reduce attività tirosina- idrossilasi (formazione NA-DA)

37 Neurone postsinaptico Neurone presinapticoa Assone Vescicule sinaptiche fendidura sinaptica Molecule neurotransmissore liberate Membrana postsinaptica Sinapsi

38 Come agisce la MDMA Neurone presinaptico Transportatore serotonina SSS S S S S Fendidura sinaptica Senza MDMA S S S S S S S S S R R Neurone postsinaptico

39 Neurone presinaptico Inverte direzione transportatore SSS S S S S Più serotonina nella fendidura sinaptica Con MDMA: S S S S S S S S Se libera toda la serotonina disponible R R Neurone postsinaptico Come agisce la MDMA

40 Come produce i suoi effetti? Effetti acuti (24 ore): Incremento immediato delle concentrazioni sinaptiche di serotonina (principalmente), di dopamina e di noradrenalina. Produce stimulazione dei recettori postsinaptici A poche ore dallassunzione produce esaurimento della serotonina facilitando lo svuotamento delle vescicole sinaptiche e impedendo la sua sintesi. Diminuzione di serotonina e metaboliti. Recupero in 24h. Tolleranza acuta Effetti a lungo termine (>1-7 giorni): neurotossicità Diminuzione di serotonina e metaboliti Diminuzione densità trasportatore Diminuzione densità terminali assonici fini (neurodegenerazione)

41 Farmacocinetica MDMA Buon assorbimento orale. Tmax = 1-2 ore Buon distribuzione. Vd elevato. Presente: saliva, sudore Metabolismo: Si trasformano nel fegato grazie al citocromo P450 –MDMA a MDA (10%) –Metaboliti multipli –MDMA e metanfetamina: demetilenazione in parte grazie al citocromo P450 2D6 (30%). Esiste un 5-10% di metabolizzatori lenti –MDMA: Possibile farmacocinetica non lineare (inibizione CYP 2D6) Escrezione: Eliminazione renale. Aumenta all acidificare il pH urinario. Emivita di eliminazione: MDMA (8 h)

42 Concentrazioni plasmatiche di MDMA ed MDA dopo somministrazione di una dose unica de MDMA (75 y 125 mg). Mas et al. J Pharmacol Exp Ther 1999.

43 Farmacocinetica MDMA: Distribuzione Basso legame proteine plasmatiche (20%: animali) Elevato volume di distribuzione (6.4 l/kg) Entra nel SNC e attraversa la placenta Elevate concentrazioni in –saliva –si determina nel sudore –si determina nel capello

44 La MDMA nel sudore

45 Modelos Animales Humanos Compuestos neurotoxicos Modello Animale Uomo HHMA HHA MAO MDMA HMA MDA glucuronide conjugates sulphate glucuronide CYP2B6 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 COMT CYP2B6 g deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation SULT UDGPT N-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivatives conjugates glutathione conjugates glutathione NH CH 3 CH 3 O O NH 2 CH 3 O O NH CH 3 CH 3 OH OH NH 2 CH 3 OH OH NH CH 3 CH 3 O OH CH 3 HMMA NH 2 CH 3 O OH CH 3 SULT UDGPT g deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation N-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivatives NH 2 CH 3 O O NH CH 3 CH 3 O O HHMA HHA MAO MDMA HMA MDA glucuronide conjugates glucuronide conjugates sulphate glucuronide conjugates sulphate conjugates sulphate glucuronide CYP2B6 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 CYP2B6 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 COMT CYP2B6 g deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation g deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation SULT UDGPT N-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivativesN-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivatives conjugates glutathione conjugates glutathione conjugates glutathione NH CH 3 CH 3 O O NH 2 CH 3 O O NH CH 3 CH 3 OH OH NH 2 CH 3 OH OH NH CH 3 CH 3 O OH CH 3 HMMA NH 2 CH 3 O OH CH 3 SULT UDGPT g deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation g deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation N-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivativesN-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivatives quinone NH 2 CH 3 O O NH CH 3 CH 3 O O Metabolismo della MDMA Compuestos neurotoxicos

46 Polimorfismo CYP2D6

47 MDMA: cinetica non lineare Cinetica non lineare: Aumento Cmax ed AUC non proporzionale alla dose La concentrazione di HHMA ed HMA non aumentano all incrementare della dosi, la HMMA si Possibile spiegazione –la MDMA o un metabolita sono inibitori del CYP 2D6

48 La MDMA e limmunità

49 Blood donors (n=24) Recreational MDMA users (n=30) Mean + SD MedianMean + SDMedian Total lymphocytes (cell/ l) Lymphocytes T (cell/ l) CD4 T cells (cell/ l) CD8 T cells (cell/ l) Lymphocytes B (cell/ l) NK (cell/ l) **70.7 Pacifici et al, 2002 Annals New York Academy of Science

50 Qualè la sua tossicità acuta? Pronto Soccorso per ecstasy: % visite al PS ed un 12% delle visite per droghe. Alcuni effetti tossici son in relazione con una esagerazione della risposta farmacologica Psichiatrici: - Agitazione, nervosismo, ansia, panico - Psicosi, paranoia Cardiovascolari: - Palpitazioni, aritmie, ipertensione arteriale Generali: - Ipertermia (aumento temperatura). Confusione Poca tossicità in relazione al número di usuari Bassa mortalità. Falsificazioni letali (PMA, DXM) In Inghilterra-Galles ( ): 202 morti (in solo un 17% MDMA sola, nel resto combinata con altre droghe)

51 Qualè la sua tossicità acuta? Effetti tossici gravi e potenzialmente mortali –Colpo di calore (ipertermia). –Emorragie ed infarti cerebrali –Epatite acuta –Insufficienza multiorgano, coagulazione vascolare disseminata –Rabdomiolisi –Convulsioni –Iponatremia (secrezione inadeguada di ADH). Può causarla un consumo massivo di acqua –Sindrome serotoninergica

52 Sindrome serotoninergica

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54 Interazioni farmacologiche MDMA Pochi studi di interazioni Farmacocinetiche Possibile inibizione metabolica del CYP2D6: –INIBITORI CYP2D6 SULL MDMA: »ritonavir (interazione fatale) »ISRS: fluoxetina, paroxetina (?) –MDMA SU FARMACI METABOLIZZATI CYP2D6 Alcol: incrementa 10% concentrazioni MDMA

55 Interazioni farmacologiche MDMA Pochi studi di interazioni Farmacodinamiche Sindrome serotoninergica: IMAO, antidepressivi ISRS: paroxetina, fluoxetina, citalopram –blocco effetti soggettivi –blocco neurotossicità (?) –aumento rischio sindrome serotoninergica (?) Aloperidolo (Ant. D2) (riduce effetti positivi e mania) Ketanserina (Ant. 5HT2) (riduce cambi percezione) Alcol: aumenta euforia. La MDMA non migliora il rendimento psicomotore alterato dallalcol

56 Intossicazione da anfetamine Diagnosi Clinica: Segni vitali, esplorazione fisica In funzione della clinica: ECG, analisi del sangre (CPK, creatinina, enzimi epatici, sodio), RX torace, TAC cerebrale Determinazione tossici nel sangue / urina: i metodi immunologici possiedono reattività crociata variabile tra anfetamina, metanfetamina, MDMA o MDA Diagnosi differenziale con intossicazione da cocaina ed allucinogeni, astinenza da sedanti

57 Intossicazione da anfetamine ed MDMA Trattamento Misure generali di supporto Non esiste un antidoto Se è trascorso poco tempo: - Decontaminazione GI: carbone attivato 1 g/kg - lavanda gastrica Terapia sintomatica - Benzodiazepine per ridurre iperattività simpatica e sintomi psichiatrici lievi - moderati (diazepam 10 mg orale, 5 mg IV) - Antipsicotici (aloperidolo) - Ipertensione elevata: nitroprussiato, captopril - Ipertermia: raffreddamento, benzodiazepine, dantrolene - Non raccomandabile diuresi forzata acida: precipita mioglobina

58 Qualè la sua tossicità a lungo termine? Disturbi causati dall uso di sustanze Abuso Dipendenza - No è stata descritta in forma chiara - Sembra svilupparsi una tolleranza e si abbandona il consumo progressivamente - Numero molto basso di consumatori Astinenza - No è stata descritta in forma chiara Neurotossicità Disturbi psichiatrici e neurologici

59 Disturbi relazionati con anfetamine (o sostanze con azione simile) Criteri nel DSM IV per astinenza da anfetamina [F15.3] A. Interruzione (o diminuzione) del consumo da anfetamina (o sostanze affini) dopo il suo consumo prolungato e in grandi quantità. B. Stato danimo disforico e due (o più) dei siguenti cambi fisiologici, che appaiono ore o giorni dopo il Criterio A: (1) fatica (2) sogni vividi, sgradevoli (3) insonnia o ipersonnia (4) aumento dellappetito (5) ritardo o agitazione psicomotori C. I sintomi del Criterio B causano un malestare clinicamente significativo o un deterioramento lavorativo o sociale, o di altre aree importanti dellattività dell individuo. D. I sintomi non sono dovuti a infermità medica né si spiegano meglio per la presenza di altri disturbi mentali.

60 Disturbi relazionati con anfetamine (o sostanze con azione simile) Disturbi dovuti al consumo de anfetamina F15.2x Dipendenza da anfetamina –Nel caso di ecstasy la tendenza é ad abbandonare progressivamente il consumo (tolleranza agli effetti cercati?) Trattamento: –Come nel caso della cocaina non esiste un trattamento farmacologico specifico per la dipendenza da anfetamine. –I disturbi indotti da anfetamine si trattano di forma sintomatica con i farmaci adeguati. Gli antipsicotici per le manifestazioni psicotiche e gli ansiolitici per lansia.

61 Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche? Criteri di neurotossicitá 1. Calo duraturo di 5-HT o DA 2. Diminuzione dei trasportatori de membrana (luoghi di recaptazione) della 5-HT o DA 3. Diminuzione dell attivitá degli enzimi di sintesi della 5-HT o DA 4. Alterazioni nella morfologia neuronale

62 Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche? Neurotossicitá - Animalis (ratti, scimmie) - Uomo (?) - MDMA - MDA - MDE Alterazioni morfologiche: alterazioni degli assoni larghi dei neuroni serotonergici e rigenerazione anomala Metanfetamina - Alterazione neuroni dopaminergici

63 Resultati erronei: i ricercatori ammisero di aver somministrato la metanfetamina invece dell MDMA. Gli autori ritrattarono in settembre 2003

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65 Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche? Neurotossicitá negli animali: MDMA Induzione –Dosi multiple: 2 somministrazioni giorno/4 giorni –Nelle scimmie non si recupera (7 anni) –Ipertermia –Aggregazione Prevenzione (in animali) –ISRS: fluoxetina, citalopram –Antiossidanti / radicali liberi –Ipotermia Estrapolazione dose tossica nelluomo: – g/4 giorni (14-56 pasticche) –Secondo alcuni autori: 1.7 mg/kg (125 mg)

66 La MDMA é neurotossica? Fattori rilevanti per interpretare i resultati degli studi in animali –La MDMA solo é neurotossica se si amministra per via orale e parenterale. –Per via intracerebrale non produce neurotossicitá –Sembra che formi una specie tossica a partire da un metabolita (HHMA) formato per la azione del citocromo P-450-2D6. –Questo HHMA (catecolo) si converte in un chinone, che é altamente reattivo e genera radicali liberi. –Quindi si coniuga con il glutatione per formare i prodotti neurotossici, che sono derivati dalla acetilcisteina ed N-metil-alfa-metildopachinone –La MDA segue una via simile per formare i suoi metaboliti neurotossici(dopachinone) –Differenze tra specie Possibilmente relazionate con metabolismo (formazione di MDA ed HHMA) –Dose Dose unica elevata vs ripetuta –Condizioni ambientali

67 Modelos Animales Humanos Compuestos neurotóxicos Compuestos neurotóxicos Modello Animale Uomo Compuestos neurotóxicos Compuestos neurotóxicos HHMA HHA MAO MDMA HMA MDA glucuronide conjugates sulphate glucuronide CYP2B6 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 COMT CYP2B6 g deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation SULT UDGPT N-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivatives conjugates glutathione conjugates glutathione NH CH 3 CH 3 O O NH 2 CH 3 O O NH CH 3 CH 3 OH OH NH 2 CH 3 OH OH NH CH 3 CH 3 O OH CH 3 HMMA NH 2 CH 3 O OH CH 3 SULT UDGPT g deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation N-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivatives equinone NH 2 CH 3 O O NH CH 3 CH 3 O O HHMA HHA MAO MDMA HMA MDA glucuronide conjugates glucuronide conjugates sulphate glucuronide conjugates sulphate conjugates sulphate glucuronide CYP2B6 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 CYP2B6 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 COMT CYP2B6 g deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation g deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation SULT UDGPT N-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivativesN-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivatives conjugates glutathione conjugates glutathione conjugates glutathione conjugates glutathione NH CH 3 CH 3 O O NH 2 CH 3 O O NH CH 3 CH 3 OH OH NH 2 CH 3 OH OH NH CH 3 CH 3 O OH CH 3 HMMA NH 2 CH 3 O OH CH 3 SULT UDGPT g deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation g deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation deamino-oxo metabolites + lycineconjugation N-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivativesN-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivatives quinone NH 2 CH 3 O O NH CH 3 CH 3 O O Metabolismo della MDMA

68 Differenze nel metabolismo della MDMA ND NA Rata (n=5) MDMA 5mg/kg (x3 cada 2h) conca las 6 horas NA=no analizado Hombre (n=8) MDMA 1.4mg/kg(100mg) (Cmax) Ratón (n=5) MDMA 30mg/kg (x3 cada 2h) conca las 6 horas ND=no detectado MDMAMDAHHMAHMMAHMA ng/mL MDMAMDAHHMAHMMAHMA ng/mL MDMAMDAHHMAHMMAHMA ng/mL ND NA Ratto (n=5) MDMA 5mg/kg (x3ogni 2h) conca 6 ore NA=non analizzato Uomo (n=8) MDMA 1.4mg/kg(100mg) (Cmax) TOPO (n=5) MDMA 30mg/kg (x3 ogni 2h) conca 6 ore ND=not detected MDMAMDAHHMAHMMAHMA ng/mL MDMAMDAHHMAHMMAHMA ng/mL MDMAMDAHHMAHMMAHMA ng/mL

69 La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nelluomo I Solo esistono dati indiretti che potrebero suggerire neurotossicità Gli studi presentano alcune deficienze metodologiche e perciò non sono totalmente conclusivi - Policonsumo: cannabis - Selezione inadeguata dei controlli Criticati da molti autori Sembra esistere una relazione tra il grado di consumo e il danno Grande preoccupazione per il futuro dei consumatori

70 La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nelluomo II I cambi suggestivi della neurotossicità descritti sono: riduzione della densità del trasportatore della serotonina (PET) Si interpreta come una alterazione degli assoni riduzione della concentrazione di serotonina nello striato (solo in un cadavere nella necropsia. Era policonsumatore) Riduzione della concentrazione di serotonina e del metabolita (5- HIAA) nel liquido cefalorachidiano dei consumatori riduzione della captazione cerebrale di glucosio alterazione della secrezione di prolattina e cortisolo

71 Neurotossicità: PET - reduzione trasportatore 5-HT in consumatori ecstasy Minore densità trasportatore (- 20%) Correlazione tra uso e reduzione densità (r=0.5) Control MDMA McCann et al. Lancet 1988; 352:

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74 La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nelluomo III I cambi suggestivi della neurotossicità descritti sono: alterazione lieve di alcuni componenti della memoria in consumatori (lavoro, attenzione) maggior tendenza nei consumatori a presentare psicopatologia e disturbi psichiatrici

75 Ha qualche possibile utilità terapeutica? Si utilizzó a principio degli anni ottanta in sessioni di psicoterapia utilizzando il suo potenziale entattogeno Bassa qualità delle ricerche. Non controllati. Problemi metodologici Sono stati autorizzati in Spagna (sospeso attualmente) e USA nel trattamento della síindrome da stress postraumatico (PTSD) in donne che hanno subito abuso sessuale e non rispondono ad altri trattamenti Si stanno preparando possibili studi per il dolore in pazienti con cancro

76 Ha qualche possibile utilità terapeutica? Limitazioni per il possibile uso terapeutico Effetti corporali molto intensi Presenza de una farmacocinetica non lineare. Le concentracioni nel sangue aumentano in forma non- proporzionale con la dose amministrata. Si accumula. E un inibitore del suo proprio metabolismo e del metabolismo di altre sostanze (citocromo P-450 2D6) Non si conosce la dose capace di produrre neurotossicità E una droga d abuso E illegale

77 Farmacologia clinica MDMA - IMIM IMPORTANZA DELLA DOSE –Effetti acuti della MDMA –Valutazione degli effetti soggettivi –Studi di linearità farmacocinetica e dinamica a dose unica –Eftetti inmunologici della MDMA IMPORTANZA DEL TIPO DI DOSIFICAZIONE –Dosi ripetute di MDMA (3 studi) IMPORTANZA DELLE INTERAZIONI –Maggiore tossicità conduttuale: Interazione MDMA - alcohol –Prevenzione della neurotossicità: Interazione MDMA- paroxetina NEUROTOSSICITA –Studio ENTE: Follow-up durante 2 anni di una cohorte di consumatori di ecstasy, cannabis e controlli non consumatori

78 Interazione MDMA ed alcol

79 Interazione MDMA + etanolo Dose: 0.8 g/kg etanol o+ 100 mg MDMA Etanolo aumenta le concentrazioni di MDMA (+10%) Etanolo aumenta gli effetti della MDMA in PA/FR/T Etanolo incrementa gli effetti euforizzanti di MDMA MDMA riduce la sensazione di sedazione dell alcol La alterazione del rendimento psicomotore non si modifica grazie all MDMA anche se i soggetti credono di migliorare

80 Somministrazione ripetuta MDMA

81 Somministrazioni ripetute MDMA Schema di trattamento: prima dose (0h) + seconda dose (+2h o +4h o +24h) Valutazioni (fisiologiche, rendimento, effetti soggettivi, concentrazioni plasmatiche) 0 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 24 h 1 ª 2 ª somministrazione MDMA

82 Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 4h Inibizione transformazione metabolica HMMA Aumento dell MDMA basato sul principio della superposizione (+20%) Aumento dell HMMA basato sul principio della superposizione Non si osserva aumento HMMA dopo una seconda dose

83 Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 24h Inibizione transformazione metabolica HMMA Aumento dell MDMA basato sul principio della superposizione(+30%) Aumento dell HMMA basato sul principio della superposizione Non si osserva aumento HMMA dopo una seconda dose

84 Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 2h Inibizione transformazione metabolica HMMA Aumento dell HMMA basato sul principio della superposizione Si osserva un leggero aumento HMMA dopo una seconda dose

85 Concentrazioni nel plasma: –MDMA: Le concentrazioni nel plasma dopo la seconda somministrazione sono superiori a quelle attese considerando la somma delle dosi aumento medio di 15-20% nella Cmax ed AUC nellintervallo di 4h tra le dosi aumento medio de 30-40% nella Cmax ed AUC nellintervallo di 24h tra le dosi Risultati. Farmacocinetica MDMA

86 Concentrazioni nel plasma: –HMMA: Le concentrazioni nel plasma dopo la seconda somministrazione sono molto minori di quelle aspettate considerando la somma delle dosi diminuzione media del 50% nella Cmax ed AUC agli intervalli di 4h e 24h tra le dosi Resultati. Farmacocinetica MDMA

87 Esiste tolleranza o sensibilizzazione dopo somministrazione ripetuta? Nel modello umano appare tolleranza acuta agli effetti fisiologici e soggettivi dopo somministrazione di stimolanti come la cocaina, nicotina ed anfetamina Non esistono studi pubblicati nelluomo riguardo alla somministrazione ripetuta di MDMA o altre anfetamine di sintesi

88 Somministrazione ripetuta: effetti fisiologici

89

90 Somministrazione ripetuta: rendimento

91 Somministrazione ripetuta: effetti soggettivi

92 Inibizione CYP2D6 da parte della paroxetina

93 Inibizione CYP2D6 da parte paroxetina:cinética Paroxetina 20 mg/3 giorni o placebo/3 giorni + MDMA 100 mg a dose unica 3 ore dopo la terza dose di paroxetina o placebo (terzo giorni)

94 Influenza della paroxetina negli effetti MDMA paroxetina 20 mg + MDMA 100 mg o placebo + MDMA 100 mg

95 Influenza della paroxetina negli effetti MDMA paroxetina 20 mg + MDMA 100 mg o placebo + MDMA 100 mg

96 Farmacocinetica –MDMA: concentrazioni più elevate –HMMA: concentrazioni minori Farmacodinamica –Diminuzione importante degli effetti soggettivi della MDMA –Diminuzione importante degli effetti fisiologici Inibizione CYP2D6 da parte della paroxetina

97 Linibizione si prolunga più di 24 ore dopo la somministrazione di una dose di MDMA Le concentrazioni di MDMA aumentano con una relazione non-lineare con la dose L inibizione metabolica prodotta dalla MDMA si osserva nei seguenti casi: –Una dose previa di MDMA (dosi ripetute) –Metabolizzatore lento del CYP2D6 –Inibizione del CYP2D6 da parte della paroxetina Possibile rilevanza: –rischio di interazioni: antidepressivi (fluoxetina, paroxetina), neurolettici (aloperidolo, risperidone), popioidi (codeina, metadone)22 La MDMA é inibitore metabolico del CYP2D6

98 Conclusioni FARMACOCINETICA –MDMA mostra una farmacocinetica non-lineare con una tendenza ad accumularsi dopo amministrazione ripetuta –MDMA e/o alcuno dei suoi metaboliti inibe la formazione dellHMMA. L inibizione permane per più di 24 ore –Nelluomo il CYP2D6 è solo responsabile di una parte della trasformazione della MDMA. Altre vie metaboliche sono anche importanti

99 GHB: ecstasy liquida Commercializzata come specialità farmaceutica in diversi paesi europei (Italia, Austria, Germania) Recentemente (2002) la FDA lo ha approvato (Xyrem ® ) per il trattamento delle crisi catalettiche nella narcolessia Biberón

100 GAMMAIDROSSIBUTIRRATO Ossibato sodico, GHB Si presenta in piccole fiale come liquido incolore (biberòn). Può ottenersi come tale o da precursori che una volta ingeriti si transformano in GHB (1,4 butanediolo e gammambutirrolattone, entrambi solventi industriali). Si inserisce tra le droghe denominate club drugs : consumate nelle feste e durante gli eventi aggreganti. Culturisti: lo utilizzano per aumentare la massa muscolare (secretore dell ormone della crescita)

101 GAMMAIDROSSIBUTIRRATO E naturalmente presente nel cervello dei mammiferi. Può comportarsi come un neurotrasmettitore Benchè simile al GABA, del quale è un precursore e un metabolita, non possiede attività a livello del recettore GABA. Non si conosce con esattezza il suo meccanismo dazione. I suoi effetti iniziano minuti dopo lassunzione e durano da una a 5 ore. Piacevole sensazione di rilassatezza e tranquillità Gli effetti indesiderati più frequenti sono: sonnolenza, vertigini, nausea e vomito. E stata descritta la comparsa di dipendenza da GHB e manifestazioni dastinenza

102 KIT per la preparazione del GHB

103 Epidemiologia dellabuso di GHB Anni 90: droga di abuso in UE

104 Epidemiologia dellabuso di GHB Apparizione come droga consumata nella cultura denominatarave (1995) Aumento dei casi presi in cura nei Servizi di Urgenza negli ultimi anni Irruzione nei mass-media Pubblicazione della prima serie di casi : (Abanades y cols 2001; Espinosa y cols 2001)

105 Farmacologia: proprietà Acido grasso a catena corta Compie i criteri come neurotrasmettitore del SNC Struttura molecolare simile all NT GABA

106 Meccanismo di azione Stimolazione del recettore GHB accoppiato alla proteina G (GHB endogeno) Azione sul recettore GABA B (GHB esogeno) Inibitore/agonista dopaminergico Interazione con il sistema oppioide e colinergico

107 Farmacocinetica Assorbimento rapido per via orale Concentrazione massima min (tmax) Emivita di eliminazione plasmatica: min Cinetica non lineare a dosaggi elevati Coniugazione con le proteine plasmatiche <1%

108 SSR SSA GABA aminotransferasi GHB desidrogenasi ciclo de Krebs GABA butirrolattone butandiolo GHB SUCCINATO Metabolismo GHB SSADH Tessuti periferici SNC GHB

109 Effetti farmacologici Sedativo ed ipnotico Mantenimento di sonno profondo Strimolante la secrezione di GH Analgesico debole Ansiolitico

110 Effetti dose-dipendenti 10 mg/kg: Amnesia. Ipotonia del muscolo scheletrico mg/kg: Normale alternanza di sonno REM e non REM mg/kg: Anestesia >50mg/kg: Coma. del consumo cardiaco. Depressione respiratoria

111 Effetti indesiderati Sonnolenza. Ipnosi Nausea e vomito Depressione respiratoria. Apnea Bradicardia Amnesia Atassia e nistagmo Movimienti muscolari clonici Dipendenza ed astinenza

112 Utilizzo in medicina Narcolessia Disuassefazione alcolica Anestesico Epilessia Depressione

113 Intossicazione: quadro clinico tipico Diminuzione del livello di coscienza nel paziente giovane Depressione respiratoria Recupero spontaneo della coscienza in maniera improvvisa sudden awakening Concomitante consumo di altre droghe dabuso Sono stati descritti casi di intossicazione mortale

114 Trattamento Supporti vitali Posizione di sicurezza, aspirazione delle vie respiratorie, apporto di ossigeno, flebo, stimolazione, monitoraggio Se si manifesta bradipnea e diminuzione della PO2 arteriosa: (Livello sulla scala Glasgow <10, FR <15, FC lpm) Valutazione della Fisostigmina (sindrome anticolinergica) 1mg ( 60kg) i.v en 3min. monitoraggio emodinamico


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