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Declino cognitivo nellanziano: inquadramento clinico. Trento 20 giugno 2008 Dottor Paolo Sterzi.

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1 Declino cognitivo nellanziano: inquadramento clinico. Trento 20 giugno 2008 Dottor Paolo Sterzi

2 Criteri standardizzati diagnostici di demenza A)Presenza di deficit cognitivi multipli caratterizzati da: 1) compromissione mnesica (deficit ad apprendere nuove informazioni o a richiamare informazioni precedentemente apprese). 2) Uno o più dei seguenti: - Afasia (disturbi del linguaggio) - Aprassia (incapacità a eseguire gesti nonostante lintegrità della comprensione del compito da eseguire e della funzione motoria). - Agnosia (incapacità a riconoscere oggetti in assenza di deficit sensoriali) - Deficit del pensiero astratto o della capacità di critica (pianificare, organizzare funzioni esecutive). B)I deficit dei criteri A1 e A2 interferiscono significativamente nel lavoro, nelle attività sociali o nelle relazioni con gli altri, con un peggioramento significativo rispetto al precedente livello funzionale. C)I deficit non si manifestano esclusivamente durante un delirium. DSM IV

3 Aspetti centrali nella valutazione delle prestazioni cognitive dellanziano Memoria Linguaggio Attenzione Coordinazione visivo-spaziale Capacità intellettive complesse (funzioni esecutive) Calcolo

4 Stimolo Ambientale Registri Sensoriali Magazzino a breve termine Memoria operativa temporanea Magazzino a lungo termine Memoria permanente risposta visivo uditivo tattile processi di controllo ripasso decisioni codificazione strategie di richiamo Un modello seriale di memoria a due componenti.(Da: Atkinson e Shiffrin, 1971)

5 Le funzioni mnesiche (I) Memoria a Breve Termine (MBT) Ela memoria del presente. Consente lesecuzione dei compiti quotidiani. Consente la memorizzazione di piccole quantità di informazioni. Questa memoria svanisce nellarco di pochi secondi (meno di 30 sec.) E identificata anche come memoria di lavoro (working Memory): la capacità di mantenere presenti e attive informazioni provenienti dallesterno o dalla Memoria a Lungo Termine per il tempo necessario a compiere semplici operazioni quotidiane.

6 La memoria di lavoro (WM) è molto vulnerabile per effetti di distrazione, richiede attenzione e vigilanza per essere conservata (durante compiti di WM si mettono in azione il sistema reticolare attivatore e i network dei lobi prefrontali e parietali).

7 Le funzioni mnesiche (II) La Memoria a Lungo Termine (MTL) E la memoria del passato. Consente la conservazione di quantità enormi di informazioni, per periodi di tempo (minuti, giorni o anni) condizionati dalla rilevanza affettiva/cognitiva dellinformazione. Sia la MBT che la MLT possono essere di natura Verbale e non verbale. La MLT comprende inoltre: - Memoria Procedurale (Implicata) - Memoria Dichiarativa (Episodica e Semantica)

8 Le funzioni mnesiche (III) Memoria Procedurale (implicita) E la conoscenza di sequenze motorie acquisite in modo implicito, la cui rievocazione può manifestarsi in un comportamento semi-automatico (es. andare in bicicletta, vestirsi, guidare lauto).

9 La memoria procedurale coinvolge centri extraippocampali: gangli della base, cervelletto e corteccia sensoriale.

10 Le funzioni mnesiche (IV) Memoria dichiarativa Comprende ricordi che vengono rievocati consapevolmente Memoria dichiarativa episodica Riguarda il ricordo di eventi con una loro connotazione spazio- temporale e si caratterizza per il riferimento autobiografico Memoria dichiarativa semantica E il ricordo delle cosiddette conoscenze enciclopediche (storiche, matematiche, linguistiche ecc.) acquisite in ambito scolastico, familiare e sociale, prive di una connotazione spazio-temporale

11 La memoria episodica ha una durata da minuti, ad anni ed immagazzina informazioni correlate al cosa, dove, quando. Il complesso ippocampale ha una funzione critica per la memoria episodica. Laccumulo di nuove info si accompagna a modificazioni sinaptiche in questa sede. In seconda battuta le info si trasferiscono nella neocorteccia.

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16 Attenzione Funzione dellattenzione:concentrare tutta lenergia possibile sullo stimolo rilevante per ottimizzarne lelaborazione. Necessaria affinché siano possibili le elaborazioni successive, a livello cosciente. Focale o selettiva: concentrarsi su caratteristiche che catturano debolmente la nostra attenzione, non badando ai distrattori forti; Divisa: attenzione a più compiti contemporaneamente; Sostenuta: attenzione protratta nel tempo; Spaziale: capacità di orientare lattenzione nello spazio.

17 Valutazione delle funzioni legate alla prassia Si intende per prassia quell insieme di meccanismi, procedimenti, atteggiamenti, gesti che ogni individuo, sotto il controllo delle proprie funzioni cerebrali superiori, mette in atto per compiere in atto utile rivolto a raggiungere uno scopo preciso. La perdita della funzione prassica provoca laprassia. Laprassia si riferisce ad un disturbo non paralitico dei movimenti finalizzati e premeditati: il paziente aprassico non sa più cosa fare (aprassia ideativa) o come deve agire ( aprassia ideomotoria) per raggiungere uno scopo specifico. Il grado dellintenzionalità e della premeditazione è direttamente proporzionale alla gravità del disturbo e preminente dellemisfero sinistro.

18 Valutazioni delle funzioni legate alla gnosi La gnosi o gnosia è linsieme di meccanismi con i quali il cervello elabora le sensazioni che provengono dallambiente esterno e interno per realizzarne il significato. La trasformazione dello stimolo in messaggio e in conoscenza costituisce il processo gnostico.

19 Come parla?Eloquio fluenteEloquio non fluente Come capisce? Come ripete? A. di Wernicke A.Transcorticale Sensoriale A. di ConduzioneA. Globale A. Amnestica A. di Broca A.Transcorticale Mista A.Transcorticale Motoria malebenemale benemale bene malebene male Valutazione delle modalità chiave del linguaggio dellafasico.

20 Funzioni Esecutive abilità necessarie per una attività intenzionale e finalizzata al raggiungimento di obiettivi (Anderson, 1998) capacità che rendono una persona in grado di mettere in atto con successo comportamenti indipendenti, intenzionali, ed utili (Lezak, 1993)

21 Funzioni Esecutive serie di abilità che permettono alle persone di creare obiettivi, conservarli in memoria, controllare le azioni, prevedere gli ostacoli al raggiungimento degli obiettivi (Stuss, 1992) Non servono per compiere attività routinarie, ma sono necessarie nelle situazioni nuove e non familiari: sono modalità di risposta non iper apprese. (Shallice, 1990)

22 Funzioni Esecutive Capacità che permettono di: individuare il problema definire lobiettivo pianificare e monitorare lesecuzione di un piano selezionare la risposta adeguata e inibire quella errata valutarne il risultato

23 Funzioni Esecutive formulano ed eseguono articolati schemi di azione controllano i processi cognitivi superiori che operano in contesti non abituali e in situazioni complesse o conflittuali

24 Funzioni Esecutive I lobi frontali sono coinvolti in tutti gli aspetti del comportamento adattivo allambiente A seconda della localizzazione della lesione del lobo frontale o dei circuiti fronto-sottocorticali, si osserveranno differenti manifestazioni cliniche Sindromi disesecutive (Baddley e Wilson 1988)

25 Funzioni Esecutive le funzioni esecutive sono frazionate in diversi processi più specifici che possono essere danneggiati selettivamente Necessità di valutare i diversi processi frontali in modo sistematico

26 Sindrome disesecutiva Corteccia pre-frontale dorsolaterale Facile distraibilità tendenza ad orientare lattenzione verso stimoli non rilevanti rispetto al contesto ridotta capacità di giudizio e valutazione critica delle circostanze scarsa flessibilità cognitiva difficoltà ad affrontare situazioni complesse

27 Sindrome disesecutiva Corteccia pre-frontale dorsolaterale Il comportamento è disorganizzato e caotico, non appropriato rispetto al fine prefissato Un paziente pur capace di eseguire le singole azioni necessarie per preparare una pietanza, non è in grado di realizzare un intero pasto, a meno che non gli sia indicato lordine esatto con cui procedere nei diversi passaggi. Impatto sulle IADL

28 Sindrome disesecutiva Corteccia pre-frontale dorsolaterale comportamento disorganizzato e caotico, non appropriato rispetto al fine prefissato rigidità comportamentale, risposte ripetitive (comportamenti perseverativi) Un paziente adotta in modo ripetitivo un comportamento, una risposta che si era dimostrata efficace in una precedente situazione, senza adeguarla alle esigenze della nuova situazione.

29 Sindrome disesecutiva Corteccia pre-frontale dorsolaterale Il deficit di pianificazione può dipendere da una ridotta efficienza nei processi di organizzazione temporale e di memorizzazione a breve termine delle informazioni. Working memory

30 Sindrome disesecutiva Corteccia orbitofrontale Alterazione dei processi decisionali Alterazione processi di risoluzione di problemi Pazienti con test neuropsicologici normali, ma rilevanti alterazioni del comportamento. Nel contesto di vita quotidiana i processi attivati implicano livelli di complessità notevolmente maggiori rispetto alle situazioni riproducibili con test neuropsicologici.

31 Sindrome disesecutiva Corteccia orbitofrontale Gli effetti sulla gestione della vita quotidiana sono significativamente più gravi in pazienti con lesione orbitofrontale, rispetto a quelli con lesioni delle aree prefrontali Anderson & Tranel, 2002

32 Sindrome disesecutiva Corteccia orbitofrontale Alterata regolazione di comportamenti socialmente adattivi Pazienti incapaci di rispettare le norme sociali, di decidere in modo vantaggioso per se stessi, ed esprimere le emozioni in modo adeguato al contesto.

33 Sindrome disesecutiva Corteccia cingolata anteriore Mutismo acinetico: marcata apatia, mancanza di iniziativa e di attività spontanea, profonda indifferenza alle proprie necessità Capacità di inibire risposte precedentemente apprese controllare leffetto di interferenza di stimoli distraenti

34 Modello interpretativo Norman & Shallice 1986 Operazioni abituali Sistema di Selezione Competitiva attiva schemi di risposta automatizzati Operazioni non abituali Sistema Attenzionale Supervisore (SAS) assegna una gerarchia di priorità ai diversi schemi elementari di risposta

35 Modello interpretativo SAS Lo squillo del telefono può attivare automaticamente lo schema risposta al telefono, ma il Sistema Attenzionale Supervisore può inibire tale risposta nel caso in cui il telefono appartenga a qualcun altro.

36 Modello interpretativo SAS Il SAS dipende dai lobi frontali una lesione frontale determina un danno del SAS e consente il dominio del Sistema di Selezione Competitivo sul comportamento Nella gestione delle situazioni abituali non si osservano difficoltà, che invece sono presenti nelle situazioni nuove

37 Modello interpretativo WM Baddley 1986,2003 Esecutivo centrale LoopTaccuino articolatorio visuospaziale

38 Modello interpretativo Esecutivo Centrale Esecutivo Centrale coordina il funzionamento dei Sistemi Schiavi distribuisce le risorse attentive ai processi ritenuti più rilevanti in quel momento Lesecuzione simultanea di due compiti diversi richiede che il sistema EC gestisca le risorse attentive suddividendole di volta in volta tra i compiti, monitorando il corretto svolgimento delle attività.

39 Le funzioni esecutive Una riduzione delle risorse attentive da disfunzione dellEsecutivo Centrale frontale sarebbe inoltre corresponsabile dei defici di altri ambiti cognitivi, dalla memoria, al linguaggio, alle funzioni visuo- spaziali. Disfunzioni dellesecutivo frontale Levento primario dellinvecchiamento neuro-cognitivo sarebbe rappresentato da una progressiva riduzione delle risorse innanzitutto attenzionali, ma anche motivazionali e strategiche, dipendenti dal lobo frontale e necessarie per lo svolgimento di qualsiasi compito cognitivo.

40 Sindrome disesecutiva Deficit di memoria Dissociazione tra Rievocazione libera (danneggiata): dipende da processi di recupero consapevoli e richiede un intervento attivo del soggetto nellorganizzare, codificare e richiamare linformazione. Riconoscimento (risparmiato): meno dipendenti dalle strategie di recupero. Difficoltà strategiche di organizzazione attiva e recupero. Ridotta capacità di elaborare le informazioni contestuali (episodi quotidiani; amnesia della fonte). Scarsa consapevolezza del disturbo e delle modalità di funzionamento della memoria. Caratteristici errori: intrusioni, falsi allarmi, confabulazioni.

41 Invecchiamento e funzioni cognitive Letà influenza di più: le capacità di astrazione e classificazione le capacità di set-shifting (tendenza alla perseverazione) la pianificazione (mediata da una ridotta memoria di lavoro) Corteccia prefrontale dorsolaterale Letà influenza di meno: le capacità di inibire le risposte automatiche

42 Invecchiamento WML Ridotta velocità di elaborazione Ridotte capacità attentive Alterazione delle funzioni esecutive Tisserand and Jolles. Cortex, 2003; 39:

43 PROFILO COGNITIVO NELLINVECCHIAMENTO La memoria Tale declino non avviene in maniera uniforme: Interessa prevalentemente la memoria a lungo termine di tipo episodico, mentre la memoria semantica e quella a breve termine appaiono più resistenti. Si manifesta quasi esclusivamente in compiti di rievocazione libera, mentre la prestazione dellanziano nelle prove di rievocazione cued, di riconoscimento e di priming risulta spesso sovrapponibile a quella del giovane. Nellambito della memoria a breve termine, riguarda solo i compiti di working memory, nei quali linformazione deve essere mantenuta presente e attiva mentre vengono svolte altre operazioni mentali. Interessa prevalentemente la fase di ritenzione del materiale appreso (aumentata rapidità di oblio), in maniera minore quella di rievocazione.

44 PROFILO COGNITIVO NELLINVECCHIAMENTO Il linguaggio A partire dai 70 anni, però, si osserva un peggioramento in compiti linguistici di tipo diverso dai precedenti, in particolare sia nella piena comprensione e organizzazione di discorsi complessi che nella fluenza verbale. Le abilità visuo-spaziali. I deficit visuo-spaziali puri nellanziano normale sono tardivi e lievi: si evidenziano a partire dai anni.

45 La Valutazione Neuropsicologica Test di Screening Approfondimento diagnostico

46 Come valutare la memoria Memoria a breve termine (di lavoro) verbale: ripetizione di stringhe di numeri (normale:7±2); dura meno di 30 sec. Memoria a breve termine visiva: riproduzione di una sequenza di punti disposti su un piano (test di corsi) Memoria episodica verbale: breve racconto; apprendimento coppie di parole; orientamento Memoria episodica visiva: riproduzione di disegni precedentemente copiati Memoria semantica: denominazione oggetti; produzione di elenchi di parole; test dei sinomini

47 MINI-MENTAL STATE EXAMINATION (3 fogli) ORIENTAMENTO (10 punti)totale=____ Il paziente sa riferire: anno mese giorno giorno settimana stagione Il paziente sa riferire dove si trova: Stato provincia città luogo piano REGISTRAZIONE (3 punti)totale=____ Annunciare al paziente che si farà un test di memoria Adesso le dirò il nome di tre oggetti. Lei dovrà ripeterli dopo di me. In caso di errore, ripetere finchè il paziente no li ha imparati (max 6 volte) Casa pane gattoTentativi n. ___________ ATTENZIONE E CALCOLO (5 punti) Fare entrambe le prove ed assegnare il migliore tra i due punteggi ottenuti. Chiedere al paziente di sottrarre 7 da 100 per cinque volte (93, 86, 79, 72, 65). _______________ Ora le dirò una parola e le chiederò di ripeterla lettera per lettera allindietro La parola è CARNE (E, N, R, A, C, _______________

48 MINI-MENTAL STATE EXAMINATION continuazione RIEVOCAZIONE (3 punti)totale=____ Quali erano i nomi dei tre oggetti che le ho chiesto di ricordare? casa pane gatto LINGUAGGIO (9 punti)totale=____ Che cosè questo ? una matita un orologio Ripeta questa frase dopo di mè tigre contro tigre Invitare il paziente ad eseguire correttamente i seguenti ordini: prenda il foglio con la mano destra lo pieghi a metà lo butti a terra Legga quello che cè scritto qui e lo faccia CHIUDA GLI OCCHI Scriva una frase qualsiasi che le viene in mente (soggetto e verbo) Copi questo disegno PUNTEGGIO PARZIALE______

49 MINI-MENTAL STATE EXAMINATION ultima parte Coefficienti di aggiustamento del MMSE per classi di età e livelli di educazione: anni70-74 anni75-79 anni80-84 anni>85 anni Scolarità 0-4 anni Scolarità 5-7 anni Scolarità 8-12 anni Scolarità anni Livello di collaborazione del paziente Buona Scarsa Assente PUTEGGIO TOTALE__________________ E necessaria una valutazione specialistica neuropsicologicaSI NO Data ___________Il medico-legale esaminatore ___________________

50 I DISTURBI DELLA MEMORIA NON SONO PREPONDERANTI NELLA DEMENZA VASCOLARE! E INDICATO ESPLORARE LE FUNZIONI ESECUTIVE, IL SOLO MSE NON BASTA!

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52 Patogenesi nella malattia di Alzheimer Fattori genetici mutazioni APP presenilina 1 & 2 Neuropatologia: Depositi di beta-amiloide Gomitoli neurofibrillari Perdita neuronale Perdita di sinapsi Fattori di rischio non modificabili età livello di educazione sesso ApoE4 familiarità Fattori biochimici infiammazione radicali liberi deficit di fattore di crescita nervoso (NGF) deficit di estrogeni Conseguenze neuropatologiche deficit colinergico deficit noradrenergico deficit serotoninergico

53 Cause malattie dellAlzheimer alterazione APP e alterazione PS-1 PS-2 Iperfosforilazione tau degradazione anomala APP Accumulo ß-amiloide alterazione neurofilamenti alfa 2 -macroglobulina mutata: accelera deposizione sostanza amiloide placche sinili e grovigli neurofibrillari proteina ApoE4: processi riparativi e rigenerativi meno efficaci morte neuronale

54 Come avviene per lesame fisico, la valutazione cognitiva – anche nelle sue forme più complesse (es. neuropsicologico)- non fornisce necessariamente una diagnosi. Questultima, infatti, rappresenta il frutto dellintegrazione delle informazioni anamnestiche, dellesame fisico e neurologico, dei test neuropsicologici, nonché degli esami di laboratorio e neuroradiologi.

55 SCALA PER LA VALUTAZIONE DELLE INSTRUMENTAL ACTIVITY OF DAILY LIVING Valuta: Capacità di usare il telefono Fare acquisti Preparazione del cibo Governo della casa Biancheria Mezzi di trasporto Responsabilità nelluso dei farmaci capacità di maneggiare il denaro

56 ADL ATTIVITA STRUMENTALIATTIVITA ELEMENTARI Utilizzare il denaro Vestirsi Conservare gli hobbies Alimentarsi Utilizzare gli oggetti domestici Igiene personale Spostarsi autonomamente Controllo sfinterico

57 Per lelevata frequenza di patologie che interessano il sistema nervoso centrale, la valutazione delle funzioni cognitive rappresenta un aspetto fondamentale nellambito della valutazione multidimensionale dellanziano.

58 Patogenesi nella malattia di Alzheimer Fattori genetici mutazioni APP presenilina 1 & 2 Neuropatologia: Depositi di beta-amiloide Gomitoli neurofibrillari Perdita neuronale Perdita di sinapsi Fattori di rischio non modificabili età livello di educazione sesso ApoE4 familiarità Fattori biochimici infiammazione radicali liberi deficit di fattore di crescita nervoso (NGF) deficit di estrogeni Conseguenze neuropatologiche deficit colinergico deficit noradrenergico deficit serotoninergico

59 Cause malattie dellAlzheimer alterazione APP e alterazione PS-1 PS-2 Iperfosforilazione tau degradazione anomala APP Accumulo ß-amiloide alterazione neurofilamenti alfa 2 -macroglobulina mutata: accelera deposizione sostanza amiloide placche sinili e grovigli neurofibrillari proteina ApoE4: processi riparativi e rigenerativi meno efficaci morte neuronale

60 Demenze Classificazione epidemiologica Demenze frequenti - Forme Degenerative (Alzheimer)45% - Forme Vascolari20% - Forme Miste20% Demenze meno frequenti - M. di Creutzfeld-Jacob - M. di Binswanger - Sindrome lacunare - Idrocefalo Normoteso - Ematoma Subdurale - M. di Parkinson - M. di Hungtington - S. di Wernicke – Korsakoff (alcoolisti) - Forme post-traumatiche (pugili)

61 Classificazione delle demenze DegenerativeM. Alzheimer Lewy Body Disease Frontali (Pick, Fronto-temporali) VascolariCorticali (multi-infartuali) Sottocorticali (white matter lesions, infarti strategici, forme lacunari) InfettiveEncefalopatia spongiforme Creutzfeld-Jakob AltreProcessi espansivi (idrocefalo normoteso, ematoma subdurale, neoplasie

62 Demenze Classificazione anatomo-clinica CORTICALI Malattia di Alzheimer (AD) - Early Onset - Late Onset (SDAT) Frontal lobe degeneration - M. di Pick - Frontal lobe dementia Lewy Body Dementia M. di Creutzfeld-Jacob (encefalite spongiforme) ALTRE Pseudodemenze - S. depressiva - Farmaci (anticoligenerici) Metaboliche - Ipotiroidismo, Alcoolismo ALTRE Pseudodemenze - S. depressiva - Farmaci (anticoligenerici) Metaboliche - Ipotiroidismo, Alcoolismo SOTTOCORTICALI Vascolari - Multi-infartuale (MID) - M. di Binswanger - Sindrome lacunare Pat. Extrapiramidali - M. di Parkinson - M. di Hungtington - Paralisi sopranucleare progressiva Idrocefalo Normoteso Dermolitive - Post-traumatiche - Da processi espansivi endocranici

63 Demenze degenerative ALZHEIMER TYPE - Early onset (AD) - Late onset (SDAT) NON ALZHEIMER TYPE - Fronto – Temporal Lobar Degeneration - Lewy Body Disorders with Dementia - Creutzfeldt – Jakob Disease

64 Demenze non Alzheimer Type FRONTO – TEMPORAL LOBAR DEGENERATION - Picks Disease I - Picks Disease II - Fronto – Temporal Dementia - Progressive (non fluent) Aphasia - Semantic Dementia LEWY BODY DISORDERS WITH DEMENTIA - Parkinsons Disease - Parkinson with AD - Diffuse Lewy Body Dementia - Lewy Body variant with AD CREUTZELDT-JAKOB DISEASE

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66 CRITERI CLINICI (NINCDS-ADRDA) PER LA DIAGNOSI DI MALATTIA DI ALZHEIMER (McKhann G. et al Nerology 1984;34: Malattia di al Alzheimer probabile: Demenza stabilita dallesame clinico e documentata da MMSE, dalla Blessed Dementia Scale o da esami simili, e con la conferma di test neuropsicologici. Deficit di 2 o più aree cognitive. Peggioramento progressivo della memoria e di altre funzioni cognitive. Assenza di disturbi di coscienza. Esordio tra i 40 e i 90 anni, più spesso dopo i 65. Assenza di patologie sistematiche o di altre cerebrali responsabili di deficit cognitivi e mnseci di tipo progressivo. La diagnosi di AD probabile è supportata da: Deterioramento progressivo di funzioni cognitive specifiche quali il linguaggio (afasia), la gestualità (aprassia), la percezione (agnosia). Compromissione delle attività quotidiane ed alterate caratteristiche di comportamento. Familiarità positiva per analoghi disturbi, soprattutto se confermati neuropatologicamente. Conferme strumentali di normalità dei reperti liquorali standard, EEG normale o aspecifico, come aumento dellattività lenta, atrofia cerebrale alla TAC con progressione documentata dopo ripetute osservazioni. Altre caratteristiche cliniche compatibili con la diagnosi di AD probabile, dopo aver escluso altre cause di demenza: Plateau nella progressione della malattia Sintomi associati quali depressione, insonnia disturbi di personalità, incontinenza sfinterica, reazioni verbali emotive o fisiche di tipo catastrofico, disturbi sessuali, calo ponderale. Altre anomalie neurologiche, soprattutoo nei casi con malattia avanzata, comprendenti segni motori quali ipertono, mioclonie, disturbi della marci. Crisi epilettiche in fase avanzata di malattia. TAC normale per letà Caratteristiche che rendono la diagnosi di AD probabile incerta: Esordio acuto. Presenza di segni neurologici focali nelle fasi precoci di malattia. Disturbi della marcia allesordio o in fase iniziale

67 CRITERI CLINICI (NINCDS-ADRDA) PER LA DIAGNOSI DI MALATTIA DI ALZHEIMER (McKhann G. et al Nerology 1984;34:939-44) Malattia di Alzheimer possibile: Sindrome demenziale in assenza di disturbi neurologici, psichiatrici o sistemici in grado di causare demenza e in presenza di variazioni nellesordio, nella presentazione o nel decorso clinico. Presenza di una patologia neurologica o sistemica concomintante sufficiente a produrre demenza, ma considerata la vera causa della demenza. (coesistono altre patologie oltre la dementigena) Dovrebbe essere utilizzata nella ricerca quando un deficit cognitivo isolato, progressivo e grave, sia evidenziabile in assenza di altre cause identificabilli. Malattia di Alzheimer certa: Presenza dei criteri clinici per la diagnosi si AD probabile ed evidenza neuropatologica autoptica.

68 Reserch criteria for the diagnosis of Alzheimerr disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria Lancet Neurology 2007

69 Criteri diagnostici per Malattia Alzheimer Malattia di Alzheimer probabile: criterio fondamentale (A) e uno o più criteri di supporto (B,C,D o E) Criterio fondamentale A.Presenza di deficit mnesico significativo: 1.Graduale e progressive disturbo di memoria riportato dal paziente dai familiari da almeno 6 mesi. 2.Evidenzia oggettiva di disturbo mnesico tramite batterie testistiche (deficit di memoria che non migliorano significativamente dopo cueing) 3.Il deficit mnesico può essere isolato o associate a deficit di altri domini cognitivi.

70 Criteri diagnostici per Malattia Alzheimer Criteri di supporto B.Presenza di atrofia temporale mesiale. Atrofia ippocampale, della corteccia entorinale, dellamigdala dimostrante con Risonaza Magnetica dellencefalo e misurata attraverso un visual rating qualitativo o attraverso misure volumetriche quantitative posizionando regioni dinteresse. Tali procedure devono poter essere comparate con una popolazione di pari età ben caratterizzata.

71 Criteri diagnostici per Malattia Alzheimer C. Alterazione di marcatori biologici liquorali. Riduzione della concentrazione di Abeta 1-42, aumento dei livelli di proteina Tau o phopsho-Tau o la combinazione di queste. Dovranno essere inclusi in un prossimo futuro eventuali altri marcatori che dimostreranno elevata sensibilità e specificità.

72 Criteri diagnostici per Malattia Alzheimer D. Pattern ipometabolico tramite Tomografia ad Emissione di Positroni (PET). Ridotto metabolismo di glucosio a livello temporo-parietale bilateralmente. Dovranno essere considerati, dopo validazione, altri ligandi, quali il Pittsburg compound B o il FDDNP. E. Dimostrazione di una mutazione causativa di Malattia di Alzheimer.

73 Criteri diagnostici per Malattia Alzheimer Criteri di esclusione -La storia (esordio improvviso, comparsa precoce di disturbi dellandatura, epilessia, disturbi comportamentali precoci). -Caratteristiche cliniche (disturbi neurologico focale, quale emiparesi, deficit sensitivo, deficit campimetrico, precoce sindrome extrapiramidale). -Altre patologie sufficientemente severe da poter essere responsabili dei deficit mnesici e del decadimento cognitivo (Demenza non- Alzheimer, Depressione Maggiore, patologia cerebrovascolare, alterazioni metaboliche che necessitano di indagini specifiche, Risonanza Magnetica cerebrale FLAIR o pesata in T2 che evidenzia patologia infettiva o vascolare a carico del lobo temporale mesiale.

74 Criteri diagnostici per Malattia Alzheimer Criteri per Malattia di Alzheimer definita. Evidenzia sia clinica che patologica (istopatologia o biopsia cerebrale) di Malattia di Alzheimer, secondo i criteri NIA-Reagan; tutte e due le evidenze devono essere presenti. Evidenzia sia clinica che genetica (mutazioni a carico del cromosoma 1, 14, o 21) di Malattia di Alzheimer; tutte e due le evidenze devono essere presenti.

75 Criteri generali raccomandati per la diagnosi di declino cognitivo lieve (MCI) Non normale, non demente (non soddisfa i criteri del DSM IV, ICD 10 per la diagnosi di demenza) Declino cognitivo: - Declino riferito dal paziente e/o da una persona a lui vicina + riscontro di deficit oggettivo/i in specifici ambiti cognitivi o tramite test neuropsicologici adeguati e/o -Evidenzia nel tempo di declino significativo in test cognitivi oggettivi Attività di base della vita quotidiana conservate / minimo declino alle funzioni strumentali complesse.

76 Variabilità delle presentazioni cliniche nel declino cognitivo lieve e possibili multiple eziologie Presentazioni cliniche MCI Amnesico MCI Multidominio MCI a dominio singolo non mnesico Eziologie possibili Degenerativa Vascolare Metabolica Traumatica Psichiatrica Altre

77 Processo di classificazione del MCI Disturbo cognitivo soggetto Livello cognitivo non normale per età. Non demente. Declino cognitivo. Attività funzionali sostanzialmente preservate Declino Cognitivo Lieve (MCI) Deficit di memoria? Coinvolta solo la memoria?Coinvolti più di un dominio? MCI amnestico mutidominio MCI multidominio non-amnesico MCI a dom. singolo non-amnesico SI NO SINO

78 La memoria procedurale coinvolge centri extraippocampali: gangli della base, cervelletto e corteccia sensoriale.

79 Le funzioni mnesiche (IV) Memoria dichiarativa Comprende ricordi che vengono rievocati consapevolmente Memoria dichiarativa episodica Riguarda il ricordo di eventi con una loro connotazione spazio- temporale e si caratterizza per il riferimento autobiografico Memoria dichiarativa semantica E il ricordo delle cosiddette conoscenze enciclopediche (storiche, matematiche, linguistiche ecc.) acquisite in ambito scolastico, familiare e sociale, prive di una connotazione spazio-temporale

80 La memoria episodica ha una durata da minuti, ad anni ed immagazzina informazioni correlate al cosa, dove, quando. Il complesso ippocampale ha una funzione critica per la memoria episodica. Laccumulo di nuove info si accompagna a modificazioni sinaptiche in questa sede. In seconda battuta le info si trasferiscono nella neocorteccia.

81 Le funzioni della memoria includono: -Registrazione* (codificazione o acquisizione) -Ritenzione (immagazzinamento) -Stabilizzazione (consolidamento) -Recupero* (decodificazione o richiamo) * processi coscienti

82 - Codificazione complesso ippocampale e lobi frontali - Recupero lobi frontali

83 Idrocefalo normomeso (NPH) Ogni giorno, i plessi corioidei, costituiti dalle cellule ependimali che rivestono le pareti ventricolari producono per filtrazione approssimativamente 500 ml di liquor. Dopo aver liberamente circolato allinterno dei ventricoli, esso fluisce dai forami di Magendie e Luschka nello spazio subarancnoideo, raccogliendo in parte nelle cisterne della base e ricoprendo gli emisferi cerebrali, il cervelletto e il midollo spinale.

84 Possibili cause di idrocefalo normoteso nellanziano Emorragia subaracnoidea post-traumatica Meningiti Infarti cerebrali Tumori Interventi chirugici in fossa cranica posteriore SIADH Morbo di Paget del cranio Mucopolisaccaridosi delle meningi Acondroplasia

85 Difficoltà nella deambulazione, che appare rallenata, a base allargata e a piccoli passi. Può insorgere mesi o anni prima rispetto agli altri sintomi. Andatura magnetica: durante il cammino i piedi vengono sollevati di poco dal pavimento e tendono ad essere trascinati. Si associano iperreflessia ed ipertonia a livello degli arti inferiori, in assenza di debolezza muscolare i incoordinazione. Questo tipo di marcia, che mima in qualche aspetto quella del parkinsoniano (bradicinesia, esitazione nelliniziare a deambulare, difficoltà a girarsi), può essere definita come aprassia dellandatura, per sottolineare lincapacità a compiere movimenti familiari e decisi in assenza di paralisi o altri disturbi sensitivo-motori e le difficoltà ad adattare la postura durante il cammino. Le fibre del fascio motorio corticospinale destinato agli arti inferiori passano più vicine a i ventricoli laterali, prima di raggiungere la capsula interna; ciò spiega perché i disturbi dellandatura siano generalmente i primi a comparire ed i primi a risolversi dopo un intervento di derivazione liquorale.

86 Decadimento cognitivo graduale, fluttuante è caratterizzato da disturbi attentivi, difficoltà a ricordare gli eventi, difficoltà a pianificare, bradifrenia (slow thinking). Si tratta di una demenza sottocorticale, o meglio, fronto-sottocorticale, lentamente progressiva (meni rapidamente rispetto a quella di tipo Alzheimer), di grado medio severo, che tende dapprima a coinvolgere la vigilanza e solo negli stadi terminali procura completa inerzia motoria e verbale. Non sono presenti afasia, agnosia o deficit di lato. Disturbi urinari insorgono generalmente mesi o anni più tardi rispetto a quelli dellandatura; i pazienti riferiscono pollachiuria, nicturia, ma soprattutto urgenza minzionale, che si accompagna negli stadi terminali a franca disinibizione. Questi disturbi potrebbero essere dovuti inizialmente al coinvolgimento delle fibre sacrali del fascio corticospinale; successivamente sono da imputare anche alla demenza.

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88 The criteria for the clinical diagnosis of probable vascular dementia include all of the following

89 1.Dementia defined by cognittive decline from a previously higher level of functioning and manifested by Impairment of memory and of two or more cognitive domains (orientation, attention, language, visuospatial functions, executive functions, motor control, and praxis), preferably established by clinical examination and documented by neuropsychological testing; deficits should be severe enough to interfere with activities of living no due to physical effects of stroke alone.

90 2.Cerebrovascula disease, defined by the presence of focal signs on neurologic examination, such as hemiparesis, lower facial weakness, Babinski sign, sensory deficit, hemianopia, and Dysarthria consistent with stroke (with or without history of stroke), and evidence of relevant CVD by brain imaging (CT or MRI) including Multiple large-vessel infacts or a single strategically placed infarct (angular gyrus, thalamus, basal forebrain, or PCA or ACA territories), as well as multiple basal ganglia and white matter lacunes or extensive periventricular white matter lesions, or combinations thereof.

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92 3.A relation between the above two disorders, manifested or inferred by the presence of one or more of the following: (a)Onset of dementia within 3 months following a recognized stroke; (b) abrupt deterioration in cognitive functions; or fluctuating, stepwise progression of cognitive deficits.

93 Clinical features consistent with the diagnosis of probable vascular dementia include the following: (a) Early oresence of a gait disturbance (small step gait or marche a petits pas, or magnetic, apraxic-ataxic or parkinsonian gait); (b) history of unsteadiness and frequent, unprovoked falls; (c) early urinary frequency, urgency, and other urinary symptoms not explained by urology disease; (d) pseudobulbar palsy: and (e) personality and mod changes, abulia, depression, emational Incontinence, or other subcortical deficits including psychomotor retardtion and abnorma executive function.

94 Clinical diagnosis of possible vascular dementia may be made in the presence of demntia with focal neurologic signs in patients in whom brain imaging studies to confirm definite CVD are missing; or in the absence of clear temporal relationship between dementia and stroke; or in patients with subtle onset and variable course (plateau or improvement) of cognitive deficits and evidence of relevant CVD.

95 CRITER CLINICI (NINDS-AIREN) PER LA DIAGNOSI DEMENZA VASCOLARE (Roman GC et al, Neurology 1993;43:250) Demenza vascolare probabile 1. Demenza: declino cognitivo rispetto a un precedente livello funzionale più elevato, caratterizzato da alterazione della memoria e di due o più funzioni corticali superiori che comprendono l'orientamento, l'attenzione, le capacità linguistico-verbali, le abilità visuo-spaziali, il calcolo, le funzioni esecutive, il controllo motorio, la prassia, l'astrazione, e le capacità di giudizio. I deficit devono essere gravi abbastanza da compromettere le attività della vita quotidiana, non tenendo conto di quelli causati dalle conseguenze motorie dell'ictus. Vanno esclusi i pazienti con disturbi della coscienza, delirio, psicosi, grave afasia, o alterazioni sensitivo-motorie che possano precludere una corretta esecuzione dei test neuropsicologici. Non devono inoltre essere presenti altre patologie cerebrali o sistemiche in grado di produrre una sindrome demenziale. 2. Cerebrovasculopatia: presenza di segni neurologici focali compatibili con una diagnosi di ischemia cerebrale e dall'evidenza neuroradiologica di lesioni cerebrali di origine vascolare (infarti multipli da occlusione di grossi vasi, singoli infarti strategici del giro angolare, del talamo, della base del tronco encefalico, dei territori della cerebrale anteriore o posteriore, lacune ischemiche della sostanza bianca sottocorticale, leucoaraiosi periventricolare). 3. Correlazione temporale tra demenza e cerebrovasculopatia: insorgenza di demenza nei tre mesi successivi alla diagnosi di ictus, oppure storia di esordio brusco e andamento a scalino del deficit cognitivo. Criteri aggiuntivi: presenza precoce di disturbi dell'andatura; storia d'instabilità e cadute frequenti; pollachiuria, impellenza alla minzione e altri sintomi urinari non attribuibili a malattie urologiche; paralisi pseudobulbare; modificazioni della personalità e dell'umore con abulia, depressione, incontinenza emotiva; alterazioni di natura sottocorticale quali ritardo psicomotorio, anormalità delle funzioni esecutive.

96 CRITERI CLINICI (NINDS-AIREN) PER LA DIAGNOSI DI DEMENZA VASCOLARE (Roman GC et al, Neurology 1993;43:250) Demenza vascolare possibile 1.Demenza 2.2. Cerebrovasculopatia 3.3. Assenza del criterio temporale tra demenza e cerebrovasculopatia; oppure nessuna evidenza alla TC o RM di lesioni cerebrali ischemiche; oppure insorgenza subdola e decorso variabile (plateau o miglioramenti) della demenza. Demenza vascolare certa Dimostrazione autoptica in soggetto con diagnosi clinica di demenza vascolare probabile.

97 CRITERI CLINICI (NINDS-AIREN) PER LA DIAGNOSI DI DEMENZA VASCOLARE (Roman GC et al, Neurology 1993;43:250) Diagnosi differenziale: condizioni che presentano alterazioni all'imaging cerebrale caratterizzate da lesioni diffuse o focali della sostanza bianca Leucoencefalopatia senile Leucodistrofia con insufficiente mielinizzazione Adrenoleucodistrofia, distrofia a cellule globoidi, leucodistrofia metacromatica Disordini emodinamici Encefalopatia ipertensiva Emorragia subaracnoidea Malformazioni arterovenose Angiopatia amiloide cerebrale Trombosi venosa cerebrale Policitemia Edema cerebrale Infarto recente, trauma, metastasi Idrocefalo Ostruttivo, idrocefalo normoteso Irradiazione cerebrale Encefaliti Panencefalite subacuta sclerosante, leucoencefalopatia multifocale progressiva, encefalopatia da HIV, altre infezioni; lupus eritematoso sistemico, arterite temporale, altre arteriopatie Neurosarcoidosi, SM, AD, Binswanger, Creutzfeldt-Jacob

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99 La malattia delle piccole arterie e arteriole che penetrano nella corteccia e raggiungono le strutture sottostanti della sostanza bianca e dei nuclei della base rappresenta circa 1/3 degli stroke. La malattia dei piccoli vasi include larteriosclerosi (danneggiamento o ispessimento della parete arteriolare, nota anche con il termine fibroialinosi o lipoialinosi) e langiopatia amilidea cerebrale (deposizione del peptide ß- amiloide nella parete vasale)

100 Magnitudo del problema Negli studi clinici, la proporzione di demenza vascolare causata da malattia dei piccoli vasi varia dal 35% al 65%. Infarti lacunari sono riscontrabili nel10/30% degli stroke sintomatici, con una prevalenza nella popolazione generale del 13 per abitanti. Il Cardiovascular Health Study ha evidenziato la presenza di almeno una lacuna allo studio RMN in circa un quarto dei 3660 partecipanti con età superiore ai 65 anni. La maggior parte delle lacune (90%) risultano clinicamente silenti. Le alterazioni a carico della sostanza bianca sono presenti in circa il 20% della popolazione anziana. La loro presenza è associata alletà avanzata, ipertensione arteriosa, malattie cardiovascolari, ipotensione ortostatica, fumo e basso livello socio-culurale. I disturbi cognitivi e la difficoltà alla deambulazione sono in relazione diretta con lestensione delle lesioni.

101 Ipertensione e declino cognitivo: ruolo della sostanza bianca. Valori elevati di pressione arteriosa causano ialinizzazione della parete vascolare La ialinizzazione associata ad episodi di ipotensione può portare ad ipoperfusione e ischemia in aree cerebrali più vulnerabili, in particolare la sostanza bianca profonda. La conseguente demielinizzazione può generare alterazioni dei circuiti cortico-sottocorticali con conseguente declino cognitivo e demenza

102 Fisiopatologia Hypertension Arteriolosclerosis Occlusion Complete infarct Lacune Lacunar state Hypoperfusion Incomplete infarct White matter signal hyperintensities Binswangers disease Roman, 2002

103 Fisiopatologia Lo stato lacunare e le lesioni della sostanza bianca frequentemente coesistono. Non è infrequente, inoltre, la presenza di malattia cerebrovascolare sia dei piccoli che dei grandi vasi. In circa metà dei casi di VC microinfarti corticali e dei gangli della base coesistono, anche se non rilevabili alla RMN. I meccanismi coinvolti nelle alterazioni della microcircolazione cerebrale comprendono fattori emorreologici, aumentano della resistenza al flusso, ridotta autoregolazione, alterazioni endoteliali e della barriera emato-encefalica e dilatazione degli spazi perivenricolari. Leffetto combinato genera ipoperfusione e infarti incompleti della sostanza bianca.

104 CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI DEMENZA VASCOLARE SOTTOCORTICALE (Erkinjuntti T. et al, J Neural Transm Suppl, 2000;59:23-30) 30) I criteri per la diagnosi clinica della demenza vascolare sottocorticale includono tutti i seguenti: 1. SINDROME COGNITIVA che include entrambi i seguenti: -sindrome disesecutiva: deterioramento nella formulazione di obiettivi, nella iniziazione, pianificazione, organizzazione, performance di azione, esecuzione, cambiamento e mantenimento della risposta, astrazione -deficit di memoria (potrebbe essere lieve): rievocazione deteriorata, riconoscimento relativamente intatto, amnesia meno grave, beneficio dai suggerimenti che indicano declino da un precedente più elevato livello di funzionamento, e che interferiscono con complesse (esecutive) attività occupazionali e sociali, non dovuto agli effetti fisici della sola malattia cerebrovascolare. 2. MALATTIA CEREBROVASCOLARE che include: -evidenza di rilevante malattia cerebrovascolare attraverso l'imaging cerebrale (lesione sfumata o leucoaraiosi+almeno un infarto lacunare) -presenza o storia di segni neurologici come evidenza per una malattia cerebrovascolare come emiparesi, paralisi facciale centrale, segno di Babinski, deficit sensitivi, disartria, alterazioni della deambulazione, segni extrapiramidali compatibili con lesioni cerebrali sottocorticali.

105 Clinica della demenza vascolare sottocorticale (SIVD) Rallentamento psicomotorio (alterazioni del linguaggio, apatia, disturbi di memoria). Nel setting neurologici, segni neurologici focali sono riscontrati maggiormente; nei setting psichiatrici prevalgono i disturbi comportamentali, nei setting geriatrici prevale la ripercussione dei disturbi comportamentali sui familiari (Pantoni, 2003). Alterazioni delle funzioni esecutive, secondaria allinteruzione dei circuiti prefrontali-sotocorticali da lacune a livello dello striato, globo pallido, talamo o da alterazioni della sostanza bianca a livello del giro cingolato ateriore, gangli basali o proiezioni di talamo-corticali.

106 Correralazione fra lesione ischemiche e demenza La severità della demenza nella patologia vascolare sottocorticale dipende maggiormente dal grado di atrofia ippocampale e cerebrale rispetto alla severità della sostanza bianca. Esiste una relazione diretta fra atrofia cerebrale e lesioni a carico della sostanza bianca. Lipoperfusione, le alterazioni metaboliche e la concomitanza con la malattia di Alzheimer costituiscono possibili spiegazioni del fenomeno.

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108 I DISTURBI DELLA MEMORIA NON SONO PREPONDERANTI NELLA DEMENZA VASCOLARE! E INDICATO ESPLORARE LE FUNZIONI ESECUTIVE, IL SOLO MSE NON BASTA!

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110 Funzioni esecutive Le funzioni esecutive sono capacità metacognitive che controllano le funzioni corticali strumentali necessarie per lesecuzione di azioni finalistiche. Esse possono essere sinteticamente definite come linsieme dei processi mentali messi in atto nellintervallo tra uno stimolo esogeno o endogeno e la risposta. Controllano e coordinano le funzioni cognitive strumentali. Permettono di: - reagire a nuove situazioni - pianificare e applicare nuove strategie - inibire stimoli irrilevanti - controllare prestazioni - aggiustare risposte future via feed-basck Le principali componenti sono: - memoria di lavoro e memoria prospettica - consapevolezza di sé - ideazione, iniziativa e mantenimento

111 Criteri diagnostici

112 Criteri diagnostici(2)

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114 Conclusioni Fino al 95% dei casi di demenza in fase iniziale non vengono diagnosticati dal medico di medicina generale (Gifford & Cummings, 1999) Esistono barriere alla diagnosi precoce: - il paziente spesso nega, minimizza o è completamente inconsapevole dei sintomi - una valutazione geriatrica multidimensionale di screening risulta dispendiosa in termini di tempo e non adeguatamente incentivata dal SSN - esiste ancora la convinzione che un certo grado di deterioramento sia fisiologico con linvecchiamento - convinzione che la demenza sia una patologia non curabile - ruolo del geriatra è sempre più fare da raccordo con gli altri specialisti.

115 Clinical assessment Detailed history (from the patient and an informant) Full mental-state examinations Full cognitive examinations Full physical (including neurological) examinations McKeith et al. Lancet Neurology 2004

116 Revised criteria for the clinical diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB)

117 CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI DEMENZA A CORPI DI LEWY (McKeith IG et al, Neurology 1999 Sep 22;53(5):902 -5) 1. La caratteristica chiave necessaria per la formulazione della diagnosi di demenza con corpi di Lewy è la presenza di un decadimento cognitivo di entità sufficiente per interferire con le normali occupazioni lavorative o sociali. Il disturbo di memoria preminente e persistente può non essere presente nelle fasi iniziali ma di solito compare con la progressione della malattia. Particolarmente spiccati sono di solito disturbi di attenzione, delle abilità frontali-sottocorticali e visuospaziali 2. Due delle seguenti caratteristiche centrali della malattia sono indispensabili per la formulazione della diagnosi di demenza con corpi di Lewy probabile, e una sola caratteristica per quella di demenza con corpi di Lewy possibile: -fluttuazioni della cognitività con importanti variazioni di attenzione e stato di coscienza -allucinazioni visive ricorrenti, tipicamente strutturate e dettagliate -caratteristiche motorie di parkinsonismo 3. Caratteristiche che supportano la diagnosi, anche se non necessariamente presenti, sono: -cadute ripetute -sincopi -episodi transitori di perdita di coscienza -esagerata sensibilità ai neurolettici (sviluppo di parkinsonismo con minime dosi) -deliri strutturati -allucinazioni non visive -disturbi del sonno REM -sintomi depressivi 4. La diagnosi di demenza con corpi di Lewy è meno probabile se vi è evidenza di: -malattia cerebrovascolare, come segni neurologici focali o dimostrata con neuroimaging -qualunque altra malattia somatica o cerebrale sufficiente per spiegare il quadro clinico

118 Revised criteria for the clinica diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB) Central feature (essential for a diagnosis of possible or probable DLB) - Dementia defined as progressuve cognitive decline of sufficient magnitude to interfere with norma social or occupational function. - Prominent or persistent memory impairment may not necessarily occur in the early stages but is usually evident with progression. - Deficit on tests of attention, executive function, and visuospatial ability may be especially prominent. I. McKeith et al. Neurology 2005

119 Revised criteria for the clinica diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB) Central feature (essential for a diagnosis of possible or probable DLB) - Dementia defined as progressive cognitive decline of sufficient magnitude to interfere with normal social occupationl function. - Prominent or persisten memory impairment may not necessarily occur in the early stager but in usually evident with progression. - Deficits on tests of attention, excutive function, and visuospatial may be especially prominent. Core feature (two core feature are sufficient for a diagnosis of probable DLB, one for possible DLB) - Fluctuating cognition with pronounced variations in attention and alertness - Recurrent visual hallucinations that are typically well formed and detailed - Spontaneous features of pakinsonism I. McKeith et al. Neurology 2005

120 Revised critetia for the clinical diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB) Suggestive features (if one or more of these is present in the presence of one or more core features, a diagnosis of probable DLB can be made. In the absence of any core features, one or more suggestive features in sufficient for possibile DLB. Probalble DLB should not be diagnosed on the basis of suggestive features alone.) - REM sleep behavior disorder - Severe neuroleptic sensitivity - Low dopomine transponter uptake in basal ganglia demonstrated by SPECT or PET imaging. I. McKeith et al. Neurology 2005

121 Revised critetia for the clinical diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB) Supportive features (commonly present but not proven to have diagnostic specificity) - Repeated falls and syncope - Trnsient, unexplained loss of consciousness - Severe autonomic dysfunction,e.g., orthostatic hypotension, urinary incontinence - Hallucinations in other modalities - Systematized delusions - Depression - Relative preservation of medial temporal lobe structures on CT/MRI scan - Generalized low uptake on SPECT/PET perfusion scan with reduced occipital activity - Abnormal (low uptake) MIBG myocardial scintigraphy - Prominent slow wave activity on EEG with temporal lobe transient shar waves

122 Revised criteria for the clinical diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB) A diagnosis of DLB is less likely - In the presence of cerebrovascular disease evident as focal neurologic signs or an brain imaging - In the presence of any other physical or brain dosorder sufficient to acconunt in part or in total for the clinical picture - If parkinsonism only appears for the first time at a stage of severe dementia I. McKeith et al. Neurology 2005

123 Revised criteria for the clinical diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB) Temporal sequence of symptoms DLB should be diagnosed when dementia occurs before or concurrently with parkinsonism (if it is present). The term Parkinson disease dementia (PDD) should be used to describe dementia that occurs in the context of well-established Parkinson disease. In a practice setting the term that is most appropriate to clinica situations shoulde be used and generic terms such as LB disease are often helpful. In research studies in which distinction needs to be made between DLB and PDD, the existing 1-year rule between the onset of dementia and parkinsonism DLB continues to be recommended. Adoption of other time periods will simply confound data pooling or comparison between studies. In other research setting that may include clinicopathologic studies and clinical trials, both clinical phenotypes may be considered collectively under categories such as LB disease or alpha-synucleinopathy.

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125 Laboratory and neuroimaging investigations Dopomine transporter loss in the caudate and putamen, a marker of nigrostriatal degeneration, can be detected by dopaminergic SPECT and can prove helpful in clinical differential daignosis. A sensitivity of 83% and specificity of 100% has been reporteed for association of an abnormal scan with an autopsy diagnosis of DLB.

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127 CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI DEGENERAZIONE LOBARE FRONTOTEMPORALE: FTD (Neary D. et al, Neurology 1998;51: ) Profilo clinico. Un cambiamento del carattere e una condotta sociale disturbata sono le caratteristiche dominanti all'esordio e durante il corso della malattia. Le funzioni strumentali di percezione, abilità spaziali, prassia, e memoria sono intatte o relativamente ben conservate. I.Caratteristiche diagnostiche principali: -Esordio insidioso e progressione graduale -Declino precoce nella condotta sociale interpersonale -Deterioramento precoce nella regolazione della condotta personale -Precoce inibizione emozionale -Precoce perdita di consapevolezza II. Caratteristiche diagnostiche di supporto: -Disordine comportamentale -Declino nell'igiene e nella cura personale -Rigiditàmentale e inflessibilità -Distraibilitàe incostanza -Iperoralitàe cambiamenti nella condotta alimentare -Comportamento perseverativo e stereotipato -Comportamento di utilizzazione -Produzione linguistica alterata a. Linguaggio non spontaneo e povero b. Discorso ininterrotto-Stereotipia del linguaggio, ecolalia, perseverazione -Mutismo

128 CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI DEGENERAZIONE LOBARE FRONTOTEMPORALE: caratteristiche comuni (Neary D. et al, Neurology 1998;51: ) III. Caratteristiche di supporto: -Esordio prima dei 65 anni: presenza nella storia familiare di un disturbo simile in un parente di primo grado -Paralisi bulbare, debolezza muscolare e deperimento, contrazioni fascicolari (disturbo associato del motoneurone presente in una minoranza di pazienti) IV. Caratteristiche di esclusione diagnostica: -Esordio brusco con episodi di ictus -Trauma cranico correlato all'esordio -Precoce, grave amnesia -Disorientamento spaziale -Discorso logoclonico, rapido, con perdita del corso del pensiero -Mioclono -Debolezza corticospinale -Atassia cerebellare -Coreoatetosi -Imaging cerebrale: deficit postcentrale strutturale o funzionale predominante; lesioni multifocali su CT o MRI -Tests di laboratorio che indicano il coinvolgimento encefalico di una malattia metabolica o infiammatoria come MS, sifilide, AIDS, e encefalite da herpes simplex V. Caratteristiche relative di esclusione diagnostica: -Tipica storia di alcolismo cronico -Elevata ipertensione -Storia di malattia vascolare (e.g. angina, claudicazione)

129 CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI DEGENERAZIONE LOBARE FRONTOTEMPORALE: FTD (Neary D. et al, Neurology 1998;51: ) Segni fisici: -Riflessi primitivi -Incontinenza -Acinesia, rigiditàe tremore -Pressione sanguigna bassa e instabile Esami: -Neuropsicologia: significativo decadimento nei test della funzione del lobo frontale in assenza di severa amnesia, afasia, o disturbo percettivo-spaziale -Elettroencefalografia: normale all' EEG convenzionale a dispetto di demenza clinicamente evidente -Imaging cerebrale (strutturale e/o funzionale): anormalità frontale e/o anteriore temporale predominante.

130 CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI DEGENERAZIONE LOBARE FRONTOTEMPORALE: Afasia Progressiva non Fluente (Neary D. et al, Neurology 1998;51: ) Profilo clinico: Il disturbo del linguaggio espressivo èla caratteristica dominante all'esordio e durante il corso della malattia. Altri aspetti della cognizione sono intatti o relativamente ben conservati. I.Caratteristiche diagnostiche principali: -Esordio insidioso e progressione graduale -Linguaggio spontaneo non fluente con almeno uno dei seguenti: agrammatismo, parafasie fonemiche, anomia II. Caratteristiche diagnostiche di supporto: Parola e linguaggio: -Balbuzie o aprassia orale -Ripetizione deteriorata-Alessia, agrafia -Precoce conservazione del significato delle parole -Mutismo tardivo Comportamento: -Precoce conservazione delle abilità sociali -Tardivi cambiamenti comportamentali simili alla FTD Segni fisici: -Riflessi primitivi controlaterali ritardati, acinesia, rigiditàe tremore Esami: -Neuropsicologia: afasia non fluente in assenza di grave amnesiao disturbo percettivo spaziale -Elettroncefalografia: normale o rallentamento asimmetrico di leggera entità -Imaging cerebrale (strutturale/o funzionale): anormalità asimmetrica che interessa in modo predominante l'emisfero dominante (solitamente il sinistro)

131 CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI DEGENERAZIONE LOBARE FRONTOTEMPORALE: Demenza Semantica (Neary D. et al, Neurology 1998;51: ) Profilo clinico: Il disturbo semantico (comprensione del significato delle parole e/o dell'identità degli oggetti deteriorata) è la caratteristica dominante all'esordio e durante il corso della malattia. Altri aspetti della cognizione, che includono la memoria autobiografica, sono intatti o relativamente ben conservati. I.Caratteristiche diagnostiche principali: -Esordio insidioso e progressione graduale -Disturbo del linguaggio caratterizzato da: -Linguaggio spontaneo, progressivo, fluente, vacuo -Perdita del significato delle parole manifestata da deteriorata denominazione e comprensione -Parafasia semantica e/o: -Disturbo percettivo caratterizzato da: -Prosopoagnosia: danneggiato riconoscimento dell'identità di facce familiari e/o -Agnosia associativa: danneggiato riconoscimento dell'identità degli oggetti -Riconoscimento percettivo e riproduzione di disegni preservate-Ripetizione di singole parole preservata -Abilità di leggere ad alta voce e scrivere sotto dettato parole ortograficamente regolari preservata predominante l'emisfero dominante (solitamente il sinistro)

132 CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI DEGENERAZIONE LOBARE FRONTOTEMPORALE: Demenza Semantica (Neary D. et al, Neurology 1998;51: ) II. Caratteristiche diagnostiche di supporto: Parola e linguaggio: -Discorso ininterrotto -Uso idiosincrasico delle parole -Assenza di parafasie fonemiche -Dislessia e disgrafia -Calcolo preservato -Comportamento: -Perdita del calore emotivo e dell'empatia -Interessi limitati -Parsimonia Segni fisici: -Riflessi primitivi assenti o ritardati: -Acinesia, rigidità e tremori Esami: -Neuropsicologia -Perdita semantica profonda evidente nel fallimento della comprensione delle parole e denominazione e/o riconoscimento di facce e oggetti; preservate fonologia e sintassi, e l'elaborazione percettiva elementare, le abilità spaziali e la memoria degli eventi quotidiani -Elettroencefalografia: normale -Imaging cerebrale (strutturale e/o funzionale): predominante anormalità anteriore temporale (simmetrica o asimmetrica)

133 CRITERI DIAGNOSTICI DELLA PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA (PSP) (Litvan I el al, Neurology 1999; 47:1-9) PSP possibile Criteri di inclusione necessari: -Malattia gradualmente progressiva -Esordio a 40 anni o oltre -Paralisi sopranucleare verticale (sguardo verso l'alto e verso il basso) o rallentamento delle saccadi verticali e notevole instabilità posturale con cadute durante il primo anno di esordio della malattia -Mancanza di evidenza di altre malattie che possono spiegare le precedenti caratteristiche, come indicato dai criteri necessari di esclusione Criteri di esclusione necessari: -Recente storia di encefalite -Sindrome dell'arto alieno, deficit corticale sensoriale, atrofia focale frontale o temporoparietale -Allucinazioni o deliri non dovuti alla terapia dopaminergica -Demenza corticale tipo Alzheimer (grave amnesia e afasia o agnosia, secondo i criteri del NINCDS- ADRDA) -Notevoli, precoci sintomi cerebellari o notevole precoce inspiegabile disautonomia (marcata ipotensione e disturbi urinari) Criteri di supporto: -Acinesia simmetrica o rigidità, più prossimale che distale -Postura del collo anomala (retrocollis) -Scarsa o assente risposta alla terapia con L-DOPA -Precoce disfagia o disartria -Esordio precoce del decadimento cognitivo che include almeno due dei seguenti sintomi: apatia, disturbo di astrazione, ridotta fluenza verbale, comportamento o imitazione, o segni di liberazione frontale.

134 CRITERI DIAGNOSTICI DELLA PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA (PSP) (Litvan I et al, Neurology 1999; 47:1- 9) PSP probabile Criteri di inclusione necessari: -Malattia gradualmente progressiva -Esordio a 40 anni o oltre -Paralisi sopranucleare verticale (sguardo verso l'alto e verso il basso) e grave instabilità posturale con cadute durante il primo anno di esordio della malattia -Mancanza di evidenza di altre malattie che possono spiegare le precedenti caratteristiche come indicato dai criteri necessari di esclusione Criteri di esclusione necessari: -Gravi, asimmetrici segni parkinsoniani (i.e., bradicinesia) -Evidenza neuroradiologica di rilevante anormalità strutturale (i.e. infarti ai gangli della base o del tronco cerebrale, atrofia lobare -Malattia di Whipple, confermata dalla reazione di polimerasi a catena (PCR), se indicata. PSP certa Criteri di inclusione necessari: -PSP clinicamente probabile o possibile e evidenza istopatologica di PSP tipica

135 CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI ATROFIA MULTISISTEMICA (MSA) (Wenning GK et al, Brain 1994;117:835-45) MSA-P (con prevalente componente parkinsoniana) Possibile -Parkinsonismo sporadico a esordio nell'età adulta* non responsivo o scarsamente responsivo a L- DOPA# Probabile -Quanto sopra insieme a: grave insufficienza autonomica§o segni cerebellari o segni piramidali o EMG sfinteriale patologico Certa -Conferma autoptica MSA-C (con prevalente componente cerebellare) Possibile-Sindrome cerebellare sporadica a esordio nell'età adulta*associata a parkinsonismo Probabile -Sindrome cerebellare sporadica a esordio nell'età adulta (con o senza parkinsonismo o segni piramidali), insieme a grave insufficienza autonomica o EMG sfinteriale patologico Certa -Conferma autoptica *: una risposta buona o moderata alla L-DOPA, anche se di solito fugace, può essere presente, nel cui caso sono necessari piùdi uno dei 4 segni riportati in questa cella; #: in assenza di demenza, areflessia osteotendinea generalizzata, importante paralisi sopranucleare per lo sguardo verso il basso, o altra causa che può da sola rendere conto dei sintomi; §: sincope posturale e/o importante incontinenza o ritenzione urinaria non giustificabile da altre cause.

136 Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, Delacourte A, Galasko D, Gauthier S, Jicha G, Meguro K, OBrien J, Pasquier F, Robert P, Rossor M, Salloway S, Stern Y, Visser PJ, Scheltens P. Lancet Neurology 2007; 6 -Since the publication of the NINCDS–ADRDA criteria,operational definition and characterisation of non-AD dementias has improved. Meanwhile, for each of these disorders, criteria have been developed that aim for high specificity. -The development of disease-specific criteria that are applicable in some cases before dementia is fully manifested has enabled the criteria to be used without going through the two-step process of dementia recognition (the syndrome) followed by the specific disease (the aetiology). -There is no doubt that progress in the clinical definition of non-AD dementia improves the sensitivity of the currently accepted diagnostic criteria for ADby reducing the level of uncertainty. -There is accruing evidence that, years before the onset of clinical symptoms, there is an AD process evolving along a predictable pattern of progression in the brain. The neurobiological advantage of earlier intervention within this cascade is clear. By the time there is clear functional disability, the disease process is significantly advanced and even definitive interventions are likely to be suboptimal. -Revised research criteria would allow diagnosis when symptoms first appear, before full-blown dementia, thus supporting earlier intervention at the prodromal stage -Our revised research criteria will eliminate the mild cognitiveimpairment construct, thus bypassing the binary outcome in the clinical categorisation process associated with it as well as problems with reliability. -PET with fluorodeoxyglucose (FDG) has been approved in the USA for diagnostic purposes and is sensitive and specific in detecting AD in its early stages. 45 Cerebrospinal fluid biomarkers for detecting the key molecular pathological features of AD in vivo are available and can be assessed reliably.

137 Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease: revising the NINDS-ADRDA criteria Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, Delacourte A, Galasko D, Gauthier S, Jicha G, Meguro K, OBrien J, Pasquier F, Robert P, Rossor M, Salloway S, Stern Y, Visser PJ, Scheltens P. Lancet Neurology 2007; 6 The timeliness of these criteria is underscored by the many drugs in development that are directed at changing the disease pathogenesis through amyloid immunotherapy,gamma or beta secretase inhibitors and modulators, alpha secretase activators, tau kinase inhibitors, and nerve growth factors. The requirement, for diagnosis, of a clinical phenotype in combination with any one of the supportive features currently represents the most balanced approach becausethe clinical phenotype of AD is better known than its biological phenotype. Other combinations may prove to have greater diagnostic accuracyor new features may be introduced. This will evolve as data sets gathered with all modalities are assessed. If a non-AD cause is suspected, it must be ruled out carefully on a case-by-case basis by applying in parallel the diagnostic criteria for the other disorders In structural imaging, we have not presented a specific best test or method for MTL atrophy. There remains uncertainty as to the most effective method of assessment, qualitative or quantitative, and for the latter, the specific region within the MTL for measurement. Finally, we have not specified which cerebrospinal fluid marker or combination of markers should be used to support a positive diagnosis. Validation studies of the proposed diagnostic criteria will clearly be needed because, inherent in this new definition of AD is the assumption that they indicate the presence of the neurodegenerative process of AD, including those cases presenting very early. Their validity will need to be established at different time points in the disease course, including discrimination of early AD from normal ageing, and AD from non-AD dementias.

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139 La valutazione dello stato mentale del paziente anziano deve comprendere i seguenti aspetti: - Funzioni cognitive (attenzione, memoria, linguaggio …) - Tono dellumore - Sintomi psichiatrici (allucinazioni, deliri …)

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141 Criteri standardizzati diagnostici delirium Disturbo della coscienza (ridotta consapevolezza dellambiente) con ridotta capacità di focalizzare, mantenere o spostare lattenzione. Un alterazione cognitiva (come deficit di memoria, disorientamento, disturbo del linguaggio) e/o disturbo dispercettivo non meglio giustificati da una preesistente demenza, stabilizzata o in evoluzione La sintomatologia si sviluppa in un breve periodo (generalmente ore, giorni) e tende a presentare fluttuazioni nellarco della giornata. Esiste nella storia clinica, esame obiettivo, da accertamenti (esami di laboratorio o strumentali) la dimostrazione che il disturbo sia la diretta e fisiologica conseguenza di una condizione medica generale, o di una intossicazione da farmaci, esposizione a sostanze tossiche, o una combinazione di questi fattori. DSM IV

142 DeliriumDemenza Improvviso, databile Usualmente si Precoce e marcato Obnubilata, variabile Molto breve Iper - Ipoattivo Insorgenza Reversibile? Disorientamento Coscienza Attenzione Variazioni psicomotorie Graduale No declino, progr. Tardivo (mesi, anni) Non compromessa Non molto ridotta Tardive

143 Relazione tra delirium e demenza La demenza e uno dei fattori predisponenti più importanti di delirium Il 60% dei casi di delirium si verifica in pazienti con demenza Il riconoscimento di delirium è inferiore se il paziente è demente Recenti studi dimostrano la persistenza di delirium (McCusker J., J Gen Intern Med,2003)

144 Relazione tra delirium e demenza Il delirio può modificare il decorso della demenza Il delirio e la demenza sono entrambe associate a diminuzione del metabolismo cellulare, deficit colinergico, a meccanismi infiammatori Il delirio può contribuire a sviluppare una demenza

145 The confusion assessement methid diagnostic algorithm (CAM) 1.Insorgenza acuta e andamento fluttuante. Dato di solito acquisito da un familiare: cè stato un cambiamento acuto nello stato mentale del paziente rispetto alla sua situazione di base ? Il comportamento anormale varia durante la giornata, per esempio va e viene o si modifica dintensità ? 2.Perdita dellattenzione. Il paziente presenta difficoltà nel concentrare la sua attenzione, ad esempio è facilmente distraibile, non riesce a mantenere il filo del discorso ? 3.Disorganizzazione del pensiero. Il pensiero del paziente è disorganizzato e incoerente, passa da un argomento allaltro senza un filo logico, in modo imprevedibile ? 4.Alterato livello di coscienza. Il paziente presenta iperallerta, letargia, stupor o coma ? La diagnosi di delirium richiede la presenza di 1) e 2) e, alternativamente 3) o 4).

146 Malattia di Alzheimer: Trattamento Farmacologico Le prime due vie: Acetilcolina Inibitori di ChE Muscarinici o nicotinici Beta-amiloide Rilascio di APP Elaborazione di Beta-amiloide La terza via: Estrogeni Antiossidanti Anti-radicali liberi antinfiammatori Giacobini E., 1998

147 Effetti a lungo termine del trattamento con AChE-1 Effetti dopo 6 mesi Inizio del trattamento6 mesiTempo Sintomi non trattamento AChEI


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