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UNIVERSITA DEGLI STUDI DI CATANZARO MAGNA GRAECIA SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA OSPEDALIERA Cattedra di Chimica Farmaceutica I FARMACI ANTIMALARICI.

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Presentazione sul tema: "UNIVERSITA DEGLI STUDI DI CATANZARO MAGNA GRAECIA SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA OSPEDALIERA Cattedra di Chimica Farmaceutica I FARMACI ANTIMALARICI."— Transcript della presentazione:

1 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI CATANZARO MAGNA GRAECIA SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA OSPEDALIERA Cattedra di Chimica Farmaceutica I FARMACI ANTIMALARICI Professore Alcaro Stefano Studente Colicchia Simona

2 La Malaria La malaria è al quarto posto tra le malattie infettive più diffuse al mondo. La malaria è al quarto posto tra le malattie infettive più diffuse al mondo. Causata da protozoi parassiti del genere Plasmodium, viene trasmessa alluomo dalla puntura della zanzara femmina del genere Anopheles. Causata da protozoi parassiti del genere Plasmodium, viene trasmessa alluomo dalla puntura della zanzara femmina del genere Anopheles. I tipi di plasmodi che possono infettare luomo sono il P.malariae, il P.vivax, il P.ovale ed il P.falciparum. I tipi di plasmodi che possono infettare luomo sono il P.malariae, il P.vivax, il P.ovale ed il P.falciparum.

3 Ciclo vitale del Plasmodium CICLO ASESSUATO CICLO ASESSUATO Stadio eso-eritrocitario Stadio eso-eritrocitario Stadio eritrocitario Stadio eritrocitario CICLO SESSUATO CICLO SESSUATO

4 FARMACI ANTIMALARICI Schizonticidi tissutali Schizonticidi tissutali Schizonticidi ematici Schizonticidi ematici Gametocidi Gametocidi Sporontocidi Sporontocidi

5 Schizonticidi tissutali PrimachinaCloroguanide

6 Schizonticidi ematici Ad azione rapida Chinino Chinino Clorochina Clorochina Meflochina Meflochina Alofantrina Alofantrina Artemisina Artemisina Ad azione lenta Pirimetamina Pirimetamina Cloroguanide Cloroguanide Sulfamidici Sulfamidici

7 Gametocidi Clorochina e Chinino Primachina

8 Sporontocidi PrimachinaCloroguanide

9 Schema terapeutico per la chemioprofilassi Schema terapeutico per il trattamento Clorochina fosfato (infezione da P.falciparum Clorochina- sensibile, P.malariae, P.vivax, P.ovale) Clorochina fosfato e cloridrato (infezione da P.falciparum Clorochina- sensibile, P.malariae, P.vivax, P.ovale) MeflochinaDoxiciclinaClorochina+CloroguanideClorochina+Pirimetamina+Sulfadoxin (infezione da P.falciparum Clorochina- resistenti) Chinino+TetraciclinaChinino+Pirimetamina+SulfadoxinaChinino+DoxiciclinaMeflochinaAlofantrina

10 DERIVATI AMINOCHINOLINICI DERIVATI AMINOCHINOLINICI ANTIMETABOLITI ANTIMETABOLITI ANTIBIOTICI ANTIBIOTICI DERIVATI DELLARTEMISINA DERIVATI DELLARTEMISINA

11 Chinino Il chinino è il principale alcaloide della corteccia della pianta di china. Il chinino è il principale alcaloide della corteccia della pianta di china. Nel 1820 Pelletier e Caventou isolarono il chinino e la cinconina. Nel 1820 Pelletier e Caventou isolarono il chinino e la cinconina. Nel 1945 avvenne la prima sintesi del chinino Nel 1945 avvenne la prima sintesi del chinino Della miscela di 20 alcaloidi contenuti nella china, i più importanti sono due coppie di isomeri ottici: chinino-chinidina e cinconidina-cinconina.. Della miscela di 20 alcaloidi contenuti nella china, i più importanti sono due coppie di isomeri ottici: chinino-chinidina e cinconidina-cinconina..

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13 Presenza di 4 atomi di C asimmetrici e quindi di 16 isomeri ottici. Presenza di 4 atomi di C asimmetrici e quindi di 16 isomeri ottici. La differenza tra i composti è imputabile ai centri di asimmetria in 8 e 9. La differenza tra i composti è imputabile ai centri di asimmetria in 8 e 9. I centri 8 e 9 sono SR nel chinino ed RS nella chinidina (eritro). I centri 8 e 9 sono SR nel chinino ed RS nella chinidina (eritro). Nei 9-epimeri sono 8S-9S nellepichinino e 8R-9R nellepichinidina (treo). Nei 9-epimeri sono 8S-9S nellepichinino e 8R-9R nellepichinidina (treo).

14 I composti eritro sono più attivi contro il Plasmodium rispetto ai loro epimeri. La minore azione antimalarica è dovuta alla formazione di un legame-H tra lN-1 alifatico e ladiacente O-12 (Oleksyn B.J. Et al,1992).

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16 Meccanismo dazione Inibizione delleme-polimerasi. Inibizione delleme-polimerasi. Formazione di legami-H con la doppia elica del DNA. Formazione di legami-H con la doppia elica del DNA.

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18 Azione antimalarica Schizonticida ematico a rapida azione, efficace contro tutti e quattro i parassiti. Schizonticida ematico a rapida azione, efficace contro tutti e quattro i parassiti. Gametocida nei confronti di P.vivax e P. ovale Gametocida nei confronti di P.vivax e P. ovale Non ha effetto sugli sporozoiti. Non ha effetto sugli sporozoiti.

19 Clorochina 4-aminochinolina valutata nel corso di un programma di ricerca durante la seconda guerra mondiale. 4-aminochinolina valutata nel corso di un programma di ricerca durante la seconda guerra mondiale. Presenta la stessa catena laterale della chinacrina da cui differisce per il nucleo chinolinico al posto di quello acridinico e per la mancanza del metossile. Presenta la stessa catena laterale della chinacrina da cui differisce per il nucleo chinolinico al posto di quello acridinico e per la mancanza del metossile.

20 Un atomo di Cl in posizione 7 dellanello chinolinico conferisce la massima attività antimalarica

21 Meccanismo dazione Inibizione eme-polimerasi per legame delleme.

22 Recentemente è stato dimostrato che la Clorochina è in grado dinteragire con lenzima lattato deidrogenasi del plasmodio. Recentemente è stato dimostrato che la Clorochina è in grado dinteragire con lenzima lattato deidrogenasi del plasmodio. La capacità della Clorochina di legare sia leme che la lattatodeidrogenasi fa in modo che il farmaco sia tossico solo per il parassita (Read J.R. et al.,1999). La capacità della Clorochina di legare sia leme che la lattatodeidrogenasi fa in modo che il farmaco sia tossico solo per il parassita (Read J.R. et al.,1999).

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25 Azione antimalarica Molto efficace sulle forme eritrocitarie di P.vivax, P.ovale, P.malariae e sui ceppi di P.falciparum Clorochina-sensibili. Molto efficace sulle forme eritrocitarie di P.vivax, P.ovale, P.malariae e sui ceppi di P.falciparum Clorochina-sensibili. Esercita attività contro i gametocidi di P.vivax, ovale e malariae. Esercita attività contro i gametocidi di P.vivax, ovale e malariae. Non presenta azione sulle forme tissutali di P.vivax e P.ovale. Non presenta azione sulle forme tissutali di P.vivax e P.ovale.

26 Lo sviluppo di resistenza nei confronti della clorochina ha portato allo sviluppo di composti analoghi tra cui la Ferroclorochina Lo sviluppo di resistenza nei confronti della clorochina ha portato allo sviluppo di composti analoghi tra cui la Ferroclorochina Ridurrebbe lefflusso del farmaco attraverso la pompa di membrana,che ha una minore affinità per la Clorochina modificata (Pradines B et al, 2001). Ridurrebbe lefflusso del farmaco attraverso la pompa di membrana,che ha una minore affinità per la Clorochina modificata (Pradines B et al, 2001).

27 Primachina Antimalarico 8- aminochinolinico sviluppato dal blu di metilene Antimalarico 8- aminochinolinico sviluppato dal blu di metilene Presenta la stessa formula di struttura della Clorochina da cui differisce per la posizione della catena laterale. Presenta la stessa formula di struttura della Clorochina da cui differisce per la posizione della catena laterale.

28 Meccanismo dazione Potrebbe essere convertita in composti elettrofili che funzionerebbero da mediatori ossidoriduttivi. Potrebbe essere convertita in composti elettrofili che funzionerebbero da mediatori ossidoriduttivi. Generazione di specie reattive dellossigeno che risultano essere tossiche per le cellule. Generazione di specie reattive dellossigeno che risultano essere tossiche per le cellule.

29 Azione antimalarica Distrugge gli stadi epatici tardivi e le forme tissutali latenti di P.vivax e P.ovale. Distrugge gli stadi epatici tardivi e le forme tissutali latenti di P.vivax e P.ovale. Intensa azione gametocida su tutte le specie di Plasmodium. Intensa azione gametocida su tutte le specie di Plasmodium.

30 Meflochina Derivato chinolin- metanolico del chinino. Derivato chinolin- metanolico del chinino. Esiste come miscela racemica di quattro isomeri ottici con potenza antimalarica analoga. Esiste come miscela racemica di quattro isomeri ottici con potenza antimalarica analoga.

31 La Meflochina differisce dagli alcaloidi della chincona per la diversa sostituzione sullanello chinolinico, per la presenza di un anello piperidinico al posto di quello chinuclidinico e per lassenza del gruppo vinile. La Meflochina differisce dagli alcaloidi della chincona per la diversa sostituzione sullanello chinolinico, per la presenza di un anello piperidinico al posto di quello chinuclidinico e per lassenza del gruppo vinile. I centri chirali 8 e 9 del chinino sono stati conservati e sono identificati con C-11 e C-12. I centri chirali 8 e 9 del chinino sono stati conservati e sono identificati con C-11 e C-12.

32 Il gruppo aminico e idrossilico della Meflochina sono importanti per formare legami-H con i costituenti cellulari. Il gruppo aminico e idrossilico della Meflochina sono importanti per formare legami-H con i costituenti cellulari. La struttura preferenziale per la formazione di tali legami è quella in cui lanello chinolinico e quello piperidinico formano un angolo compreso tra 68 e 77 gradi (Karle JM et Karle IL, 1991). La struttura preferenziale per la formazione di tali legami è quella in cui lanello chinolinico e quello piperidinico formano un angolo compreso tra 68 e 77 gradi (Karle JM et Karle IL, 1991).

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34 Meccanismo dazione Induce rigonfiamento dei lisosomi del parassita. Induce rigonfiamento dei lisosomi del parassita. Non intercala il DNA. Non intercala il DNA. Non inibisce leme-polimerasi ma lega leme formando complessi tossici in grado di alterare le membrane dei parassiti e dinteragire con altri componenti del plasmodio. Non inibisce leme-polimerasi ma lega leme formando complessi tossici in grado di alterare le membrane dei parassiti e dinteragire con altri componenti del plasmodio.

35 Azione antimalarica Schizonticida ematico contro P.falciparum e P.vivax. Non è attiva sui gametocidi di P.falciparum e sulla fase epatica di P.vivax.

36 Alofantrina Appartiene alla classe dei metanoli fenantrenici. Appartiene alla classe dei metanoli fenantrenici. Contiene un atomo di C chirale a cui è legato un sistema aromatico, un gruppo idrossilico ed una catena alifatica contenente un gruppo amminico terziario. Contiene un atomo di C chirale a cui è legato un sistema aromatico, un gruppo idrossilico ed una catena alifatica contenente un gruppo amminico terziario.

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38 Esiste una correlazione strutturale tra lAlofantrina e gli alcaloidi della chincona. Esiste una correlazione strutturale tra lAlofantrina e gli alcaloidi della chincona. Latomo di C chirale del composto levogiro ha la stessa configurazione di quello del Chinino Latomo di C chirale del composto levogiro ha la stessa configurazione di quello del Chinino Alofantrina levogira e Chinino sono meno cardiotossici rispetto ai loro enantiomeri destrogiri (Karle JM,1997). Alofantrina levogira e Chinino sono meno cardiotossici rispetto ai loro enantiomeri destrogiri (Karle JM,1997).

39 Meccanismo dazione Sembra che lAlofantrina agisca analogamente a Chinino, Clorochina e Meflochina concentrandosi nel parassita e formando complessi tossici con leme, che determinano poi danneggiamento delle membrane.

40 Azione antimalarica Il composto racemico risulta attivo esclusivamente sullo stadio eritrocitario asessuato delle specie di Plasmodium. Il composto racemico risulta attivo esclusivamente sullo stadio eritrocitario asessuato delle specie di Plasmodium. Non presenta alcuna azione sulle forme tissutali latenti di P.vivax né sui gametocidi. Non presenta alcuna azione sulle forme tissutali latenti di P.vivax né sui gametocidi.

41 Antimetaboliti

42 Nel Plasmodium esiste un solo enzima che ha funzione di DHFR e TS. Nel Plasmodium esiste un solo enzima che ha funzione di DHFR e TS. La parte di enzima con attività folato- reduttasica è costituita dai residui da 1 a 228. La parte di enzima con attività folato- reduttasica è costituita dai residui da 1 a 228. La parte con attività timidilato-sintetasica è costituita dai residui da 323 a 608. La parte con attività timidilato-sintetasica è costituita dai residui da 323 a 608. I residui da 229 a 322 costituiscono una sequenza giunzionale. I residui da 229 a 322 costituiscono una sequenza giunzionale.

43 Il residuo che forma legami-H con lanello pteridinico del substrato è lAsp-54. Il residuo che forma legami-H con lanello pteridinico del substrato è lAsp-54. LAsp-54 e lanello pteridinico del DHF devono essere co- planari. LAsp-54 e lanello pteridinico del DHF devono essere co- planari. Gli atomi di N e O della Ser-108 e lAla-16 legano il NADPH (Delfino RT et al, 2002). Gli atomi di N e O della Ser-108 e lAla-16 legano il NADPH (Delfino RT et al, 2002).

44 Pirimetamina E una 2,4- diaminopirimidina E una 2,4- diaminopirimidina Blocca la DHFR competendo con il NADPH per il sito attivo. Blocca la DHFR competendo con il NADPH per il sito attivo.

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47 Cloroguanide Derivato biguanidico che deve la sua azione al suo metabolita triazinico ciclico (Cicloguanil). Derivato biguanidico che deve la sua azione al suo metabolita triazinico ciclico (Cicloguanil). Esercita azione profilattica e soppressiva sugli sporozoiti di P- falciparum. Esercita azione profilattica e soppressiva sugli sporozoiti di P- falciparum.

48 Artemisina E un endoperossido sesquiterpenico contenuto nel qinghao. E un endoperossido sesquiterpenico contenuto nel qinghao. Lazione antimalarica sembra dovuta allendoperossido. Lazione antimalarica sembra dovuta allendoperossido. Il Fe delleme è indispensabile per lattività del composto (Hong YL et al., 1994). Il Fe delleme è indispensabile per lattività del composto (Hong YL et al., 1994).

49 (Posner et al., 1995 )

50 ( Jefford et al., 1996)

51 Lattacco del Fe sullendoperossido avviene preferenzialmente sullO1 e in tale legame non è coinvolto lO14.

52 Derivati 1,2,4,5-tetraossani Composti analoghi dellArtemisina dotati di un gruppo perossido con spiccata attività antimalarica nei confronti di P.falciparum.

53 Il farmacoforo degli steroidi tetraossani è caratterizzato da due funzioni accettrici di legami-H e da una funzione idrofobica alifatica, che hanno una precisa dislocazione geometrica nellambito della struttura tridimensionale della molecola.

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57 Conclusioni La comparsa di numerosi ceppi di Plasmodium resistenti rende necessario lo sviluppo di nuovi farmaci. La comparsa di numerosi ceppi di Plasmodium resistenti rende necessario lo sviluppo di nuovi farmaci. Un approccio nuovo e promettente riguarda gli inibitori delle proteasi. Un approccio nuovo e promettente riguarda gli inibitori delle proteasi. Lo sviluppo di un vaccino antimalarico è reso difficile dallesistenza dei diversi stadi di sviluppo del parassita, caratterizzati da meccanismi molecolari e biologici diversi e molto variabili. Lo sviluppo di un vaccino antimalarico è reso difficile dallesistenza dei diversi stadi di sviluppo del parassita, caratterizzati da meccanismi molecolari e biologici diversi e molto variabili.


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