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Gist Study Group Medici Primo Piano www.giststudygroup.it Prof. Guido Biasco, Dott.ssa Maria A Pantaleo Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica L. A.

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1 Gist Study Group Medici Primo Piano Prof. Guido Biasco, Dott.ssa Maria A Pantaleo Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica L. A. Seragnoli Università di Bologna Bologna Terapia Glivec adiuvante: Temi aperti

2 Gist Study Group Medici Ricerca > Definizione Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti > Risultati ad oggi disponibili e risultati attesi > Temi aperti: Domande > Conclusioni generali Fonte Risultato Scientifico/LegislativePratica clinica Risposte a chi? con che dose? per quanto tempo? quale ruolo dellanalisi mutazionale? ci sono dati sullinstaurarsi della resistenza? quale reale impatto sulloutcome dei pazienti?

3 Gist Study Group Medici Ricerca Definizione: Terapia postoperatoria somministrata dopo lasportazione completa della massa tumorale al fine di ridurre il rischio di recidiva Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Come si stabilisce il rischio di recidiva? Mitotic Count (HPF) < 5/50 HPF5-10/50 HPF> 10/50 HPF Tumor size (cm) < 2 cmVery LowIntermediateHigh 2-5 cmLowIntermediateHigh 5-10 cmIntermediateHigh > 10 cmHigh Fletcher et al. 2002

4 Gist Study Group Medici Ricerca Come si stabilisce il rischio di recidiva? Miettinen M. et al Cosa è cambiato? La valutazione della sede Quale si usa nella pratica clinica? Generalmente quella di Miettinen Quale è usata negli studi clinici di terapia adiuvante? Fletcher, o altri criteri

5 Gist Study Group Ricerca Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Risultati ad oggi disponibili 2 Studi americani del gruppo De Matteo ACOSOG Z9000 (ASCO GI 2008) Masse di almeno 10 cm (107 pazienti) 1 anno imatinib 400 mg ACOSOG Z9001 (Lancet 2009) Masse di almeno 3 cm (708 pazienti) 1 anno imatinib 400 mg vs placebo Risultati > Un anno di Imatinib riduce il rischio di recidiva di malattia > Il beneficio maggiore si ha per tumori maggiori di 10 cm > Dopo circa 20 mesi di mediana di studio, 30 pazienti ricaduti nel gruppo Imatinib vs 70 nel gruppo placebo > Nessun dato sui GIST pediatrici, KIT negativi

6 Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Risultati attesi 2 Studi europei EORTC (P. Casali) Rischio intermedio e alto sec. Fletcher (chiuso) 2 anni imatinib 400 mg vs osservazione SSGXVIII/AIO (H.Joensuu) Rischio alto sec. Fletcher (chiuso) 1 anno imatinib 400 mg vs 3 anni imatinib 400 mg Dati ancora non disponibili

7 Gist Study Group Medici Ricerca Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Temi aperti Domanda: chi puo beneficiare veramente della terapia adiuvante? Risposta: Fonte > Studi ACOSOG Z9000 e Z9001 stratificano i pazienti solo per dimensioni del tumore (> 3 cm), non considerano il mitotic rate, né le classi di rischio Fletcher o Miettinen > Studi EORTC ed SSGXVIII/AIO utilizzano la classificazione di Fletcher (rischio alto-intermedio ed alto rispettivamente) > Recente valutazione nello studio Z9001 della classificazione di rischio Miettinen Il beneficio cè sicuramente per tumori a rischio alto di recidiva E discutibile per il rischio intermedio, ma ci sono nuovi dati a favore Non è indicata terapia adiuvante in pazienti con rischio basso e molto basso Ma come si valuta il rischio nella pratica?

8 Gist Study Group Medici Ricerca Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti GIST gastrico di 8 cm, indice mitotico di 4/50 HPFs Temi aperti: Esempio Domanda: questo paziente puo beneficiare della terapia adiuvante? According to Fletcher: size 5-10 cm mitotic rate < 5/50 HPFs According to Miettinen: size 5-10 cm mitotic rate < 5/50 HPFs site: stomach Rischio intermedioRischio basso Secondo ACOSOG Z9000 e Z9001: SI terapia perché 8 cm Secondo EORTC: SI terapia perché rischio intermedio Secondo SSGXVIII/AIO: NO terapia perché rischio intermedio Pratica clinica: NO terapia perché rischio basso ?

9 Gist Study Group Medici Ricerca Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Temi aperti Domanda: qual è la durata della terapia adiuvante? Risposta: Fonte > Studi ACOSOG Z9000 e Z9001: 1 anno di imatinib > Studi EORTC: 2 anni di imatinib vs osservazione > SSGXVIII/AIO: 1 anno di imatinib vs 3 anni Unico dato oggi disponibile è 1 anno di imatinib Probabilmente non è sufficiente Bisogna aspettare gli studi europei Ma come si decide la durata ad oggi?

10 Gist Study Group Medici Ricerca Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Temi aperti Domanda: qual è la dose ottimale della terapia adiuvante? Risposta: Fonte > Tutti gli studi ACOSOG Z9000, Z9001 EORTC, SSGXVIII/AIO utilizzano la dose standard di 400 mg Ad oggi non vi sono dati sufficienti per utilizzare dose di imatinib differenti da 400 mg I pazienti con malattia con mutazione di KIT esone 9 possono beneficiare di una dose di 800 mg? Qual è il ruolo dellanalisi mutazionale nella terapia adiuvante?

11 Gist Study Group Medici Ricerca Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Temi aperti Domanda: qual è il ruolo dellanalisi mutazionale nella terapia adiuvante? Risposta: Fonte > Nessuno dei 4 studi utilizza lanalisi mutazionale per larruolamento > Lo studio ACOSOG Z9000 riporta che pazienti con loutcome dei pazienti con mutazioni esone 9 era inferiore rispetto a WT ed altre mutazioni No dati sufficienti sul significato prognostico delle mutazioni Non è indicata terapia adiuvante in pazienti con mutazioni resistenti ad imatinib ( D842V in PDGFRA esone 18 ) E discutibile nei pazienti WT a seconda di altri fattori di rischio Non ci sono dati per il aumento del dosaggio di imatinib in pazienti con mutazioni in KIT esone 9 Quando per un paziente WT è indicata la terapia adiuvante ? La terapia adiuvante con 800 mg puo essere indicata in un paziente con mutazione esone 9?

12 Gist Study Group Medici Ricerca Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Temi aperti: Esempio Domanda: quale terapia per questi pazienti? ? GIST gastrico, 18 cm, 10 50HPF, WT Imatinib 400 mg? GIST tenue, 8 cm, 8 50HPF, KIT esone 9, rottura tumorale Imatinib 800 mg?

13 Gist Study Group Medici Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Temi aperti Domanda: ci sono dati sullinstaurarsi di resistenza secondaria? Risposta: Fonte > Ad oggi nessun dato disponibile ed è improbabile dopo 1 anno di imatinib. Si dovranno aspettare risultati studio EORTC che valuta il tempo alla comparsa di resistenza Temi aperti Domanda: la terapia adiuvante previene davvero la recidiva oppure la ritarda? E la sopravvivenza? Risposta: Fonte > Ad oggi nessun dato disponibile > Studio BRF14 condotto su pazienti con malattia metastatica dimostra che linterruzione di imatinib porta ad una rapida progressione della malattia Tuttavia si ritiene che ci sia un vantaggio in ogni caso specie a breve termine

14 Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Conclusioni Legislative secondo EMEA Scientifiche attuali Pratica clinica 2. La risposta alle varie domande aperte deriva da informazioni Decisione 1. Non esiste una decisione che vale per tutti i pazienti

15 Gist Study Group Medici Ricerca Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Conclusioni Legislative (secondo EMEA): Scientifiche attuali: La terapia adiuvante è indicata per pazienti operati di GIST con dimensioni superiori di 3 cm alla dose di 400 mg die, per la durata di 1 anno

16 Gist Study Group Medici Pratica clinica: Sicuramente la terapia è indicata per pazienti con rischio di recidiva alto secondo Miettinen, con malattia con mutazione sensibile come esone 11, al dosaggio di 400 mg per 1 anno Tutti gli altri casi Decisione è la risultante di un processo dinamico ed interattivo tra medico-paziente che scaturisce durante 1 o piu incontri Età Malattie concomitanti Aspettativa del paziente Sede Tipo di intervento Mutazione Rischio intermedio Altri fattori Compliance del paziente

17 Gist Study GroupPazienti Medici Ricerca Primo Piano Thanks to: Dott.ssa Monica Di Battista Dott.ssa Maria Astorino Dott.ssa Maristella Saponara Dott.ssa Alessandra Maleddu Dott.ssa Margherita Nannini Dott.Cristian Lolli Dott.ssa Annalisa Astolfi Dott. Paolo Castellucci Dott. Valerio Di Scioscio Dott. Fausto Catena Dott.ssa Donatella Santini Dott.ssa Paola Paterini Dott. Pietro Fusaroli Prof. Guido Biasco


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