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Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I).

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Presentazione sul tema: "Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)."— Transcript della presentazione:

1 Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)

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3 ESEMPI DI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G TRIMERICHE Neurotramettitori: catecolamine dopamina Serotonina acetilcolina Ormoni peptidici: ACTH e CRF LH FSH TSH e TRH GHRH Vasopressina (ADH) Glucagone PTH Calcitonina Eicosanoidi: prostaglandine prostacicline tromboxani leucotrieni Mediatori di diversa origine: Trombina Bradichinina C3a e C5a Nucleotidi (ATP) Chemochine

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5 RGS (Regulators of G protein Signaling) EFFETTORE -

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7 12/13 s i/o Adenilato ciclasi AMPc +- q Fosfolipasi C Ca2+ e Diacilglicerolo (DAG) Rho Fosfolipasi C Fosfatidilinositolo- 3 Fosfato Fosfatidil- Inositolo 3 Chinasi (PI-3K) Rho chinasi

8 s i/o Adenilato ciclasi AMPc +- Protein kinase A (PKA) Tossina colerica + Tossina della pertosse - Fosfolipasi C

9 q PKC Ca2+ e Diacilglicerolo (DAG) Fosfolipasi A2Fosfolipasi D Acido arachidonico Eicosanoidi Acido Fosfatidico

10 Tirosin chinasi recettoriali e citoplasmatiche Proteine G trimeriche (G q e subunità ) PLC- Ca2+ PLC- Ras

11 Diversi attivatori: Ca2+, PKC, MAP kinasi

12 PKCs Sintesi di PtIns(4,5)P2

13 Classiche (cPKC) Nuove (nPKC) Atipiche (aPKC) Attivate da: diaciglicerolo, fosfatidilserina e calcio P-serine- binding PMA: phorbol miristato acetato, il principio attivo presente nellolio di croton usato per definire il fenomeno della promozione dei tumori

14 Classiche (cPKC) Nuove (nPKC) Atipiche (aPKC) Attivate da: diacilglicerolo e P-serina, MA NON calcio

15 Classiche (cPKC) Nuove (nPKC) Atipiche (aPKC) Attivate dalla sola P-serina

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17 Recettore Ligando Recettore IP3 (InsP 3 -R) Store Intracell (REL) Ca 2+ LIBERAZIONE DI CALCIO DA STORE INTRACELLULARI Store Intracell Reticolo Sarcoplamico Recettore RYR1 (Rianodina) Ca 2+ Sensore di voltaggio nel muscolo scheletrico Recettore RYR2 Ca 2+ Canale per il Ca 2+ (VOC) nel muscolo cardiaco Ca 2+ Calcium-induced calcium release

18 Ca 2+ VOCROC SOC Store intracell Voltage Operated Channel Receptor Operated Channel Store Operated Channel Ingresso di Calcio dallesterno allinterno della cellula

19 Cahalan Nature Cell Biol 11, (2009) 11, (2009)

20 Ca 2+ ATPADP Ca 2+ Na+ Ca 2+ SERCA: Sarcoplasmic/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase Ca 2+

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23 Kass. J. Clin. Invest. 115, , 2005 Canalopatie Episodi di tachicardia ventricolare durante il rilascio di catecolamine in seguito a stress emozionali o fisici

24 PLB = fosfolambano; inibitore di SERCA regolato negativamente da fosforilazione Calcium-induced calcium release (CICR) VOC di tipo L (recettori di diidropiridine) RyR2 CELL MUSCOLARE CARDIACA NELLA CELLULA MUSCOLALE CARDIACA I SEGNALI CALCIO SONO REGOLATI DAI RECETTORI -ADRENERGICI.

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26 Fosforilazione fosfolambano (PLB) Aumento attività di SERCA Aumento disponibilità di Ca2+ nel ret. sarcoplasm. Aumento contrazione cardiaca Fosforilazione troponina I Dissociazione Ca2+ dai miofilamenti Accellerazione rilasciamento muscolare EFFETTI ATTIVAZIONE DI PKA SU CONTRAZIONE MIOCARDIO 1 2

27 Fosforilazione recettore per rianodina Aumento apertura del canale Aumento rilascio di Ca2+ 3 Fosforilazione canali (tipoL) peri il Ca2+ Aumento apertura dei canali Aumento rilascio di Ca2+ 4

28 Diminuzione gittata cardiaca Aumento tono simpatico Stimolazione -adrenergica miocardiociti Aumento della frequenza e forza di contrazione Aumento delle gittata cardiaca Compenso acuto Danno miocardico Circolo vizioso ed amplificazione del danno Aumento consumo energetico Induzione di apoptosi Aritmie Ipertrofia Meccanismi endogeni di protezione: fosforilazione del recettore -Adr. e down-modulation recettoriale Meccanismi esogeni di protezione: Farmaci -bloccanti

29 In analogia con le due grandi forze universali che si oppongono nella filosofia cinese (Yin/Yang) il GMPc regola negativamente lipertrofia cardiaca

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31 IPERTROFIA - -

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33 RHO KINASERHO

34 Vol.7, pag. 589, 2006 Ipertrofia eccentrica Ipertrofia concentrica Cardiomiopatia dilatativa UNA PROLUNGATA STIMOLAZIONE -ADRENERGICA E SOLO UNO DEI MECCANISMI DI INDUZIONE DELLIPERTROFIA CARDIACA

35 PPPP Fattore di crescita (IGF: Insulin-like Growth Factor; EGF) IPERTROFIA G q Endotelina Angiotensina II Catecolamine (stimolazione -adrenergica) PLC Ca2+ PKC PI3-chinasi (IA) MAP chinasi Stress bio-meccanico INTEGRINA FAK, Src PI3-chinasi (IB) DIVERSE INTERAZIONI AGONISTA/RECETTORE POSSONO GENERARE SEGNALI CHE INDUCONO IPERTROFIA CARDIACA

36 CaMK:Protein chinasi Ca/Calmodulina-dipendente MEF:myocyte enhancer factor (fosfatasi) Nuclear Factor of Activated T cells Histone Deacetylase

37 Heineke et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 589–600 (August 2006) | doi: /nrm1983 calmodulina Subunità catalitica (CnA) Subunità regolatrice (CnB) ciclosporina A ciclofilina A immunofiline (FK506-binding proteins) La calcineurina è bersaglio di farmaci che inibiscono la risposta immune

38 Signal-dependent modulation of cardiac genes and hypertrophy by class II HDACs. MEF2 recruits class II HDACs to target genes, which results in transcriptional repression due to chromatin condensation. Stimulation of cardiomyocytes with neurohumoral agonists acting through G-protein coupled receptors (GPCRs) activates kinase pathways that culminate with the phosphorylation of class II HDACs and their export to the cytoplasm as a complex with proteins. The nuclear export protein CRM1 is required for HDAC nuclear export. The release of class II HDACs from MEF2 allows for the association of HATs with MEF2 and consequentially chromatin relaxation and transcriptional activation of fetal cardiac genes. Histone acetyl transferase Anche PKC attivata attraverso la formazione di DAG, derivato dallidrolisi di fosfoinositidi da parte di PLC, regola la trascrizione genica in cellule muscolari

39 Lipertrofia cardiaca è solo una delle diverse manifestazioni patologiche che interessano il muscolo cardiaco e scheletrico

40 Sono stati individuati diversi geni codificanti per proteine strutturali del muscolo cardiaco e scheletrico le cui lesioni determinano specifiche patologie J Cell Biol 194:355, 2011

41 Davies and Nowak Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 762–773 (October 2006) | doi: /nrm2024 Sarcoglycan complex dystroglycan complex Il Dystrophin associated molecular complex protegge la membrana della cellula muscolare dal trauma meccanico dovuto alla contrazione ripetuta

42 Davies and Nowak Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 762–773 (October 2006) | | doi: / nrm2024 Muscolo normaleDistrofia muscolare N DM Colorazione con Ab anti-distrofina

43 30/ nati maschi 3/ nati maschi

44 Davies and Nowak Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 762–773 (October 2006) | doi: /nrm2024 Distrofie muscolari di Duchenne o Becker Distrofie dei muscoli scapolari e pelvici Distrofie muscolari di Emery-Dreifuss X-linked AD Distrofia tibiale (nellHz) o dei muscoli Scapolari e pelvici (nellOz) Mutazioni in geni che codificano Per collagene ti tipo VI causano Miopatia di Bethlem e distrofia Muscolare di Ullrich

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