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XVIII CONGRESSO NAZIONALE ANCE RISCHIO CARDIOMETABOLICO: Il ruolo della pratica clinica Marco Di Franco DOMUS DE MARIA CAGLIARI - CHIA LAGUNA 17 Ottobre.

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1 XVIII CONGRESSO NAZIONALE ANCE RISCHIO CARDIOMETABOLICO: Il ruolo della pratica clinica Marco Di Franco DOMUS DE MARIA CAGLIARI - CHIA LAGUNA 17 Ottobre 2008

2 RUOLO DEL CARDIOLOGO DEL TERRIOTORIO PAZIENTE Prevenzione primaria (Medicina del territorio) Evento clinico (Ospedale) Prevenzione secondaria (Medicina del territorio)

3 Rischio Cardiometabolico Rischio Cardiometabolico Il rischio Cardiometabolico è un concetto nuovo che supera e completa il concetto di Rischio Cardiovascolare. Non cè equivalenza tra RCV e RCM. Non si tratta di una variazione semantica o lessicale ma di una nuova affermazione che ha una ricaduta pratica importante.

4 Rischio Cardiometabolico Rischio Cardiometabolico Con il concetto di RCM abbiamo la possibilità di individuare meglio e più facilmente il paziente ad alto o ad altissimo RCV. Ai classici fattori di rischio abbiamo aggiunto altri fattori di rischio emergenti. La determinazione dei criteri della Sindrome Metabolica consente di correlare un cluster di fattori di rischio con unalta probabilità che un evento clinico cardiovascolare si verifichi.

5 Cosè il rischio cardiometabolico? MI: myocardial infarction; LDL: low-density lipoprotein; HDL: high-density lipoprotein Després et al. Nature 2006; Vol 444: Il rischio cardiometabolico globale rappresenta il rischio complessivo di sviluppare diabete di tipo 2 e/o malattie cardiovascolari (MCV) in seguito alla presenza di un insieme di fattori di rischio classici ed emergenti.

6 Cosè il rischio cardiometabolico? MI: myocardial infarction; LDL: low-density lipoprotein; HDL: high-density lipoprotein Després et al. Nature 2006; Vol 444: Fattori di rischio classici: fumo, elevato C-LDL, ipertensione, iperglicemia Fattori di rischio emergenti strettamente correlati allobesità addominale: insulino-resistenza, basso C-HDL, elevati trigliceridi e markers infiammatori

7 Rischio cardiometabolico globale Gelfand EV et al, 2006; Vasudevan AR et al, 2005

8 The Risk Factors Continuum Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121: Atherosclerosis and LVH Myocardial Infarction Remodeling Congestive Heart Failure End-Stage Heart Disease and Death Risk Factors IGT Hypertension at high risk Il RCM si basa sul concetto di continuum del rischio

9 Ipertensione Diabete Età Sesso maschile LDL HDL Altri (fattori genetici) e Fumo Sindrome metabolica + Ipertensione Diabete Età Sesso maschile LDL HDL Altri (fattori genetici) e Fumo = Nuovo fattore di rischio CV Rischio CV globale da fattori di rischio tradizionali Rischio cardiometabolico globale Sindrome metabolica Després et al, Nature 2006; Vol 444: Fattori contribuenti al rischio cardiometabolico globale

10 RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE Iper- tensione Età Sesso maschile Diabete SINDROME METABOLICA Infiam- mazione ApoB LDL dense TG HDL Press. arteriosa Alterata glicemia a digiuno Trombosi Fumo HDL LDL Obesità addominale Insulino resistenza Insulina Sindrome Metabolica Rischio cardiometabolico Identificazione dei fattori di rischio in un paziente a rischio per patologie cardiovascolari e diabete

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12 Caratteristiche cliniche della Sindrome Metabolica: NCEP-ATP III La diagnosi è confermata quando sono presenti > 3 fattori Fattore di Rischio Valore diagnostico Obesità addominale (Circonferenza addominale) Uomini Uomini >102 cm Donne Donne >88 cm Trigliceridi >150 mg/dl HDL-C Uomini Uomini <40 mg/dl Donne Donne <50 mg/dl Pressione Arteriosa >130 / >85 mm Hg (o ipertensione trattata) Glicemia a digiuno >110 (>100**) mg/dl Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285: ** 2003 New ADA IFG criteria (Diabetes Care)

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14 Obesità Addominale Intolleranza Glucosio/Resistenza Insulina Ipertensione Dislipidemia Aterogena Stato Proinfiammatorio/ Protrombotico National Cholesterol Educational Program (NCEP), Adult Treatment Panel (ATP) III; 2001 Diabete CVD La sindrome metabolica come cluster di fattori di rischio

15 Cosè lobesità addominale? Wajchenberg BL. Endocr Rev 2000;21: Accumulo di tessuto adiposo viscerale - Grasso mesenterico e omentale Indicato dalla circonferenza addominale: >102 cm negli uomini e >88 cm nelle donne Il grasso viscerale è più attivo metabolicamente del grasso sottocutaneo - Maggiore attività endocrina - Maggiori effetti negativi sul metabolismo e sul rischio di CV

16 Ladiposità intra-addominale è strettamente correlata con lobesità addominale Després JP et al, 2001; Pouliot MC et al, r = Adiposità intra-addominale Girovita (cm) IAA (cm 2 ) Ruolo del tessuto adiposo nella patogenesi del diabete di tipo 2 Il girovita è strettamente correlato con la misurazione diretta dellIAA mediante scansione CT o MRI, considerate il gold standard.

17 Adiposità intra-addominale: la causa principale della patologia cardiometabolica Adiposità intra-addominale Patologia CV Fattori di rischio cardiovascolare Diretto Indiretto Ladiposità intra-addominale è caratterizzata dallaccumulo di grasso intorno e allinterno agli organi addominali Frayn 2002; Caballero 2003; Misra & Vikram 2003 Obesità addominale (elevata circonferenza addominale)

18 Ladiposità intra-addominale è uno degli elementi che contribuisce maggiormente allaumento del CMR Kershaw EE et al, 2004; Lee YH et al, 2005; Boden G et al, 2002 Associata ai marker infiammatori (proteina C-reattiva) Acidi grassi liberi Infiammazione Insulino resistenza Dislipidemia Maggior Rischio Cardio- metabolico (CMR) Secrezione di adipochine ( adiponettina) Ruolo del tessuto adiposo nella patogenesi del diabete di tipo 2

19 Obesità Centrale CVD Insulino- Resistenza Carenza Di Insulina Risposta Fase Acuta Ruolo del tessuto adiposo nella patogenesi del diabete di tipo 2 e CVD

20 Insulino-resistenza: difetto chiave? InsulinoResistenza DisfunzioneEndoteliare Obesità Iperglicemia PatologiaMacrovascolare IntolleranzaGlucosio Dislipidemia AlterataFibrinolisi Ipertensione Modificata da Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G.

21 Disfunzione endoteliale Attivazione del simpatico Insulino-resistenza e iperinsulinemia Rilascio sostanze vasoattive (angiotensinogeno, …) Iperattività del sistema renina-angiotensina-aldosterone Riassorbimento renale di sodio IPERTENSIONE ARTERIOSA AdipochineCitochine Adipociti Monociti/ macrofagi Mediatori di flogosi Adipochine Citochine Tessuto adiposo viscerale e ipertensione arteriosa

22 Il Sistema degli Endocannabinoidi (ECS) Il sistema EC è un sistema fisiologico endogeno che gioca un ruolo chiave nella regolazione dellomeostasi energetica e dellaccumulo di grasso, così come nel metabolismo lipidico e glucidico. Lespressione dei recettori CB1 è diffusa e include alcune aree cerebrali e molti tessuti periferici come il tessuto adiposo, il muscolo e il fegato. Il blocco dei recettori CB1 può essere un nuovo approccio per ridurre i fattori di rischio cardiometabolico multipli focalizzandosi sullobesità addominale e migliorando direttamente il metabolismo glicolipidico e linsulino-resistenza.

23 La scoperta del sistema endocannabinoide – Clonazione del recettore CB 1 – Primo endocannabinoide: Anandamide – Clonazione del recettore CB 2 – Primo bloccante del recettore CB 1 : Rimonabant – Rimonabant: primi risultati della Fase III – Identificazione chimica del THC – Endocannabinoidi come neurotrasmettitori – Prima caratterizzazione del topo senza CB 1 – ECS agisce sia a livello centrale che periferico – Rimonabant: studi RIO e SERENADE

24 Fattori di rischio per la patologia cardiovascolare MODIFICABILIMODIFICABILI Fumo Dislipidemia Elevato C-LDL Ridotto C-HDL Elevati trigliceridi Ipertensione Diabete mellito Obesità Fattori dietetici Fattori trombogenici Scarso esercizio fisico Eccessivo consumo di alcool NON MODIFICABILI Anamnesi di CHD Storia familiare di CHD Età Sesso Adattato da: Pyörälä K et al. Eur Heart J 1994;15:1300–1331.

25 Grundy S et al JACC 1999 ; 34: Pearson TA Circulation 2002; 105: Fattori di rischio per malattia coronarica Principali fattori di rischio indipendenti Fumo di sigaretta Pressione arteriosa Colesterolo serico totale ed LDL Colesterolo HDL serico Diabete mellito Età avanzata Altri fattori di rischio (predisponenti) Obesità addominale Inattività fisica Familiarità per CHD premature Caratteristiche etniche Fattori psicosociali Fattori di rischio condizionati Trigliceridi Particelle piccole e dense di LDL omocisteina serica Lp(a) Fattori protrombotici (es. fibrinogeno) Stato infiammatorio (es. PCR)

26 Levels of Risk Associated with Smoking, Hypertension and Hypercholesterolaemia Hypertension (SBP 195 mmHg) Serum cholesterol level (8.5 mmol/L, 330 mg/dL) Smoking Poulter N et al., 1993 x1.6 x4 x3 x6 x16 x4.5 x9

27 Overweight and Obesity as a Risk Factor Associated with significant mortality and morbidity Now reached epidemic proportions in Western society and causes: 220,000 deaths per year in US and Canada 320,000 deaths per year in Western Europe An independent risk factor for CVD Abdominal obesity associated with the metabolic syndrome which also includes: dyslipidaemia, hypertension and insulin resistance The World Health Report 2002 and International Cardiovascular Disease Statistics 2003; AHA.

28 Infiammazione sistemica ed esiti cardiovascolari negativi Rischio relativo di IM Rapporto colesterolo/colesterolo HDL hs-PCR 1,0 1,2 2,8 1,1 1,3 2,5 3,4 4,4 Basso Medio Alto MedioAlto Physicians' Health Study: 9 anni di follow-up Ridker et al ,8

29 Elevata circonferenza addominale al momento di un evento coronarico Elevata circonferenza addominale al momento di un evento coronarico UominiDonne InterHeart (World) a 46,5%45,6% EuroAspire II (Europe) b 46,2%69,5% SMART (The Netherlands) c 29,0%65,0% Turkey d 20,0%72,0% Pazienti con IM o sindromi coronariche acute a Yusuf S et al. Lancet 2004;364:937-52; b De Bacquer D et al. Eur Heart J 2004,25:121-8 c Gorter PM et al. Atherosclerosis. 2004; 173:363-9; d Sönmez K et al. Int J Obes 2003;27:341-6.

30 Eccesso di grasso viscerale e dislipidemia Pouliot MC et al. Diabetes 1992;41: mg/dL Trigliceridi Magri Colesterolo HDL Grasso viscerale (soggetti obesi) BassoAlto Magri Grasso viscerale (soggetti obesi) BassoAlto

31 Circonferenza addominale come miglior predittore di DM T2 negli uomini (Health Professionals Follow-up Study) Rischio relativo * per DM T2 Wang et al Am J Clin Nutr 2005;81:555– 63. * Aggiustato nei modelli Cox per età, fumo, attività fisica, consumo di alcool e apporto di grassi trans e fibre misurato durante il follow-up, e per il BMI. 1,0 1,7 2,0 3,0 4,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 1° (73,7- 86,4) 2° (87,0-91,4) 3° (92,1-95,9) 4° (96,5-101,0) 5° (101,6-157,5) (1,1,2,5)(1,3, 3,0)(2,0, 4.5)(3,0, 6,7)(95% CI)

32 Prevalenza di obesità addominale * in pazienti italiani con diabete di tipo 2 Comaschi et al (SFIDA) Nutr Met Cardiovasc Dis 2005; 15: ; Mannucci et al (DAI) J Endocrinol Invest 2004; 27: ; Marchesini et al Diabetes Med 2004;21: n= 6517n= 5705n= 6816 n= 854n= 715 * CA: > 102 cm per uomini e > 88 cm per donne 41% 38% 43% 79% 74% 73% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Studio SFIDAStudio DAIMarchesini et al UominiDonne

33 Sindrome Metabolica: alcuni numeri 50% degli Europei sono sovrappeso 30% sono Obesi 23-24% in USA hanno SM WHO ha stimato che circa 2.5 milioni di morti nel mondo siano dovute al sovrappeso ed in questi casi le malattie cardiovascolari sono la causa principale di morte SM: ICD-9-CM code = Van Gaal LF, et al. Lancet 2005;365:

34 Prevalenza di Sindrome Metabolica (SM) (criteri ATP III) nella popolazione del NHANES III e in quella italiana 22% globale per età da 20 anni in su % Ford ES, et al. JAMA. 2002;287(3): Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare Italiano. It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-92S. % anni Uomini (n= 4908)Donne (n=4804)

35 Obesità viscerale e rischio cardiovascolare (cardiometabolico) Dagenais et al, 2005 Adjusted relative risk CVD death MI All-cause deaths Tertile 1 Tertile 2 Tertile 3 MenWomen<95 95–103 >103 <87 87–98 >98 Waist circ. (cm): Adjusted for BMI, age, smoking, sex, CVD disease, DM, HDL-C, total-C Lo studio HOPE

36 Impatto della sindrome metabolica sul rischio cardiovascolare sul rischio cardiovascolare (cardiometabolico) Incidenza CVD (%) Bonora E at al. Diabetic Medicine 2003; 21:52 Verona Diabetes Complications Study

37 Mortality Botnia Study Isomaa B et al. Diabetes Care. 2001;24: ,6 18 2, All-cause Mortality Cardiovascular Mortality Mortality Rate (%) Without metabolic syndrome With metabolic syndrome * *P < * N = F.up = 6,9 aa Impatto della sindrome metabolica sul rischio cardiovascolare sul rischio cardiovascolare (cardiometabolico)

38 Impatto della sindrome metabolica sul rischio cardiovascolare sul rischio cardiovascolare (cardiometabolico) CHDMIStroke Prevalence (%) Without metabolic syndrome With metabolic syndrome * *P < Isomaa B et al. Diabetes Care. 2001;24: * * N = F.up = 6,9 aa CV Health Botnia Study

39 Cause attuali di morte negli U.S.A. Numero medio annuo di morti (in migliaia) TabaccoConsumo di alcool Dieta inadeguata e inattività fisica Infezioni microbiche Agenti tossici Veicoli a motore Armi da fuoco Comportamento sessuale Uso illecito di droghe Adapted from Mokdad et al. JAMA 2004; 291:

40 The Italian Cardiovascular Epidemiological Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-92S. Caratteristiche epidemiologiche dellobesità in Italia

41 International Diabetes Federation, 1st International Congress on Prediabetes and Metabolic Syndrome (2005) Un trattamento appropriato è fondamentale per ridurre il rischio cardiovascolare Gestione del rischio Gestione del rischio cardiometabolico Primo passo: modificare lo stile di vita! La terapia farmacologica deve avere effetti favorevoli su: - intolleranza glucidica e diabete - intolleranza glucidica e diabete - obesità - obesità - ipertensione arteriosa - dislipidemia

42 International Diabetes Federation, 1st International Congress on Prediabetes and Metabolic Syndrome (2005) Gestione del rischio Gestione del rischio cardiometabolico Indispensabile il trattamento intensivo dei singoli FR, tenendo conto del profilo di RCVG Il trattamento dovrebbe essere indirizzato a tutti i componenti del rischio cardiometabolico senza limitarsi al singolo componente

43 NCEP ATP III: LDL-C Goals Adapted from NCEP, Adult Treatment Panel III, JAMA 2001:285; CHD or CHD risk equivalents < 2 risk factors 2 risk factors LDL-C level goal 100 mg/dL goal 130 mg/dL goal 160 mg/dL 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L

44 NCEP ATP III: LDL-C Goals (2004 proposed modifications) *Therapeutic option 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L High Risk CHD or CHD risk equivalents (10-yr risk >20%) LDL-C level Lower Risk < 2 risk factors Moderately High Risk 2 risk factors (10-yr risk 10-20%) goal 160 mg/dL goal 130 mg/dL 70 - goal 100 mg/dL or optional 70 mg/dL* Moderate Risk 2 risk factors (10-yr risk <10%) goal 130 mg/dL or optional 100 mg/dL* Grundy SM et al. Circulation 2004;110: Existing LDL-C goals Proposed LDL-C goals

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47 J Hypertension 2003, 21: Linee Guida ESH-ESC per il trattamento dellipertensione arteriosa 2003: quando iniziare la terapia

48 RCM: CONCLUSIONI (1) Nonostante le innovazioni terapeutiche, le malattie cardiovascolari (MCV) rimangono la causa principale di mortalità nel mondo I trattamenti attuali in genere si indirizzano ai classici fattori di rischio individuali Il rischio cardiometabolico globale (CMR) rappresenta il rischio complessivo di sviluppare diabete di tipo 2 o MCV a causa di un cluster di fattori di rischio classici ed emergenti

49 Lobesità addominale è un fattore di rischio cardiometabolico emergente ed è superiore al BMI nel predire laumento del rischio di esiti cardiovascolari negativi I fattori di rischio cardiometabolici multipli si raggruppano tipicamente nei pazienti con obesità addominale. Si pensa che ladiposità intra-addominale sia una delle cause principali dei fattori di rischio CM RCM: CONCLUSIONI (2)


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