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Benefici e Limiti della terapia antivirale nellEpatite C.

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Presentazione sul tema: "Benefici e Limiti della terapia antivirale nellEpatite C."— Transcript della presentazione:

1 Benefici e Limiti della terapia antivirale nellEpatite C

2 Trattamento dellepatite C 0 20 40 60 80 100 8-12 SVR (%) 15-20 38-43 25-30 50-60 Standard interferon (6 mos) [1] Standard interferon (12-18 mos) [2,3] Interferon/ ribavirin (6-12 mos) [3,4] PegIFN monotherapy (6-12 mos) [5,6] PegIFN/ ribavirin (6-12 mos) [6,7] 1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 1991 200119951998

3 Trattare o non trattare? Durata dellinfezione Pianificazione della vita Età ALT Coinfezioni Manifestazioni extraepatiche Mentalità del paziente Genotipo virus, Paziente (IL28B) Comorbidità e controindicazioni Stadio istologico e rischio di cirrosi Supporto familiare Occupazione

4 Trattare Valutare le opzioni: Trattare o rinviare? Considera la terapia per ogni paziente Soprattutto per naives e relapsers Urgentemente se può migliorare la condizione futura del paziente Pazienti motivati Difficile aderenza Già difficile la tollarerabilità con terapia di combinazione Fattore prognostico negativo (null e malattia avanzata) Pazienti non motivati Trattamento non urgente Complicate interazioni farmacologiche Rinviare

5 Come i nuovi farmaci miglioreranno la cura del paziente?

6 SVR con BOC o TVR nei pazienti Naïve Genotipo 1 0 20 40 60 80 100 SVR (%) PegIFN/RBVBOC or TVR + PegIFN/RBV 38-44 63-75 Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

7 152/ 213 118/ 149 100 0 50 1b 1a Genotipo 79 71 < 800 800 HCV RNA (UI/mL) 78 74 F0-2 F3-F4 Fibrosi 62 78 SVR (%) 75 25 Fattori predittivi di SVR ADVANCE: TVR + PegIFN/RBV nei naïve GT 1 207/ 281 64/ 82 45/ 73 226/ 290 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. n/ N =

8 SVR con BOC o TVR nei pazienti non responders GT1 0 20 40 60 80 100 SVR (%) RelapsersPartial Responders 69-83 PegIFN + RBV Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931. Null Responders BOC or TVR + PegIFN + RBV 24-29 40-59 7-15 29-38 5

9 Quali le nuove sfide si presenteranno con Boceprevir e Telaprevir?

10 Definire correttamente il precedente profilo di risposta del paziente Sfida in ambulatorio –Mancanza di una documentazione dettagliata –Mancanza di definizioni standardizzate di risposta –Mancata valutazione del paziente in momenti chiave nel corso della precedente terapia –Potenziali buchi nella memoria del paziente Differenziare la previous partial response vs null response –Difficoltà nel definire lesatto declino logaritmico dei livelli di HCV RNA nei momenti chiave della terapia

11 Aderenza Triplice terapia presenta delle sfide con gli impegni del paziente –La dose ogni 8 ore –Numero di compresse –Esigenze alimentari I dati con pegIFN/RBV dimostrano che laderenza diminuisce nel tempo –Laggiunta degli IP può peggiorare questo trend 5. Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.

12 Linterazione fra farmaci: una nuova sfida* 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. Drug ClassContraindicated With BOC [1] Contraindicated With TVR [2] Alpha 1-adrenoreceptor antagonist Alfuzosin AnticonvulsantsCarbamazepine, phenobarbital, phenytoinN/A AntimycobacterialsRifampin Ergot derivativesDihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine GI motility agentsCisapride Herbal productsHypericum perforatum (St Johns wort)Hypericum perforatum HMG CoA reductase inhibitorsLovastatin, simvastatinAtorvastatin, lovastatin, simvastatin Oral contraceptivesDrospirenoneN/A NeurolepticPimozide PDE5 inhibitorSildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial hypertension Sedatives/hypnoticsTriazolam; orally administered midazolamOrally administered midazolam, triazolam *gli studi attuali sono incompleti

13 Come valutare linterazione fra farmaci

14 Resistenza agli inibitori delle proteasi La resistenza può svilupparsi rapidamente È ESSENZIALE che il paziente assuma pegIFN/RBV con gli inibitori delle proteasi MAI ridurre la dose degli inibitori delle proteasi STOPPARE sempre linibitore delle proteasi se HCV RNA inizia ad aumentare

15 Mutazioni emergenti in corso di terapia con DAA Dati derivanti da pazienti con fallimento terapeutico durante i trials con boceprevir or telaprevir –Mutazioni diversificate fra genotipo 1a e 1b –Resistenze più comuni nei null responders e nel GT 1a HCV Genotype 1 Subtype Treatment-Emergent Substitutions Telaprevir [1] Boceprevir [2] 1a V36M R155K Combination of V36M and R155K V36M T54S R155K 1b V36A T54A/S A156S/T T54A/S V55A A156S I/V170A 1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Boceprevir [package insert]. May 2011.

16 Non detectabilità delle mutazioni nei pazienti che interrompono la triplice 1. Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016. 2. Sullivan J, et al. EASL 2011. Abstract 8. Cumulative Rate of Wild-Type Variant (%) Mesi dopo la fine della terapia 100 80 60 40 20 0 06121824 Boceprevir* [1] Telaprevir [2] 16 22 32 60 94 46 66 87 98 100 0 20 40 60 80 100 0361216 Genotipo 1a HCV Genotipo 1b HCV Mesi dopo la fine della terapia Pts With Wild-Type Virus (%) V36M T548 R155K Any mutation

17 Boceprevir: eventi avversi Si verificano più frequentemente con Boceprevi rispetto alla combinazione pegIFN/RBV –Anemia, neutropenia e disgeusia Adverse Event, %Boceprevir + PegIFN/RBV PegIFN/RBV Treatment-naive patients Anemia Neutropenia Disgeusia (n = 1225) 50 25 35 (n = 467) 30 19 16 Treatment-experienced patients Anemia Disgeusia (n = 323) 45 44 (n = 80) 20 11 Boceprevir [package insert]. May 2011.

18 Telaprevir: eventi avversi Si verificano più frequentemente con telaprevir rispetto alla combinazione pegIFN/RBV –Rash, anemia e sinomi anorettali Adverse Event, %Telaprevir + PegIFN/RBV (n = 1797) PegIFN/RBV (n = 493) Rash 5634 Anemia 3617 Sintomi anorettali 297 Telaprevir [package insert]. May 2011.

19 Quali pazienti hanno maggiore necessità di ulteriori miglioramenti delle cure disponibili?

20 SVR con Telaprevir e Boceprevir in base al tipo di paziente da trattare 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931. 0 20 40 60 80 100 SVR (%) RelapserNaive White/ Nonblack Null Responder Naive Black Partial Responder Cirrhotic Null Responder 68-75 [3,4] 53-62 [3-4] *Pooled TVR arms of REALIZE trial. 75-83 [1,2] 52-59 [1,2] 29-38 [1,6] 14 [5] *

21 Altri pazienti che necessitano di miglioramento delle cure Controindicazioni o scara tollerabilità a pegIFN o RBV Sicurezza ed efficacia di boceprevir e telaprevir non ancora certa in alcune categorie di pazienti –Trapiantati –Cirrotici –Coinfetti HBV e/o HIV –Pazienti pediatrici Non utilizzare i nuovi farmaci nella cirrosi scompensata Nonostante pegIFN/RBV siano efficaci nei genotipi 2/3, sono desiderabili migliori opzioni terapeutiche, magari senza lutilizzo di IFN Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011.

22 Problemi con luso degli Inibitori delle proteasi nella pratica clinica Incremento eventi avversi –TVR: anemia, rash –BOC: anemia, disgeusia Complessità del regime terapeutico Numero di compresse Aderenza Resistenze

23 Benefici della Response-Guided Therapy Riduce lesposizione non necessaria ai farmaci –Abbreviando la terapia nei pazienti con alta probabilità di SVR –Stoppando precocemente la terapia nei pazienti non responsivi Permette di identificare i pazienti che non necessitano degli inibitori delle proteasi –Considerata lalta probabilità di SVR con pegIFN/RBV

24 Response-Guided Therapy con PegIFN/RBV nei Genotipi 1 Permette lidentificazione dei pazienti che possono abbreviare la terapia da 48 a 24 settimane Cosa dire della response-guided therapy con inibitori delle proteasi?

25 RVR: guida precoce per il successo terapeutico I pazienti con RVR hanno unalta probabilità di SVR Questo vale per pegIFN/RBV con o senza inibitore delle proteasi Ma Con inibitore delle proteasi, molti più pazienti raggiungono la RVR –Essa viene valutata dopo 4 settimane di triplice terapia

26 2428 Necessità di futuri trattamenti semplificati e di breve durata Boceprevir/telaprevir 24/28 wks min, 48 wks max Durata variabile: Valutazioni ulteriori di HCV-RNA Nuove opzioni in sperimentazione 0364802448 Boceprevir Telaprevir IP BID in IL28B CC Nuove terapie 124 4

27 Lattuale Standard-of-Care è complesso La triplice terapia è complessa: –BOC TID: 12 cpr/die –TVR TID: 6 cpr/die –RBV BID: 4-6 cpr/die –PegIFN: 1 fiala/settimana Aumentato rischio di scarsa aderenza e potenziale rischio di resistenza Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360. Treatment Wk Aderenza a pegIFN/RBV si riduce con il tempo (N = 5706) 100 80 60 40 20 0 PegIFNRibavirin 100 0-12 13-24 25-36 37-48 95 89 97 86 84 76 Mean Adherence (%)

28 I farmaci futuri: minore numero di somministrazioni *With RTV boosting. QD ABT-072 ABT-267 ABT 450* ACH-1625 BI 201335 Daclatasvir GS 5885 GS9451 IDX 184 INX-189 MK-5172 Narlaprevir* PSI-7977 PSI-938 TMC435 BID ABT-333 Asunaprevir BI 201335 BI 207127 BMS 791325 Danoprevir* Filibuvir GS9256 Mericitabine Setrobuvir Tegobuvir Vaniprevir VX-222 TID BI 207127 Danoprevir

29 Poche eventi avversi (dati preliminari) AgentAEs More Frequent in Experimental Arm vs PegIFN/RBV Discontinuations due to AEs, % (Wk) Boceprevir/Telaprevir [1,2] Anemia, dysgeusia, neutropenia, rash, anorectal symptoms13-14 (48) ABT-072 [3] (N = 27)Headache0 (12) ABT-333 [3] (N = 18)None0 (12) ABT-450/r [4] (N = 30)None0 (12) Alisporivir [5] (N = 215)Transient hyperbilirubinemia5 (48) Asunaprevir [7] (N = 36)Fatigue11 (12) BI 201335 [6] (N = 355)GI events, jaundice, and rash8 (48) Daclatasvir [8] (N = 36)None8 (12) Danoprevir [9] (N = 194)ALT elevation, neutropenia, nausea, diarrhea4 (12) Mericitabine [10] (N = 81)None6 (36) PSI-7977 [11] (N = 95)None3 (12) Setrobuvir [12] (N = 63)Rash2 (12) TMC435 [13] (N = 309)Mild bilirubin increases7 (24) Vaniprevir [14] (N = 169)GI events6 (48) Studies displayed include those with data through at least 12 wks and with discontinuation rates lower than BOC/TVR. 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. 3. Gaultier, et al. APASL 2011. 4. Lawitz E, et al. EASL 2011. Abstract 1220. 5. Flisiak R, et al. EASL 2011. Abstract 4. 6. Bronowicki JP, et al. EASL 2011. Abstract 1195. 7. Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 60. 8. Pol S, et al. EASL 2010. Abstract 1189. 9. Terrault N, et al. AASLD 2010. Abstract 32. 10. Pockros P, et al. EASL 2011. Abstract 1359. 11. Nelson D, et al. EASL 2011. Abstract 1372. 12. Lawitz E, et al. AASLD 2010. Abstract 31. 13. Fried M, et al. AASLD 2010. Abstract LB-5. 14. Lawitz E, et al. AASLD 2011. Abstract LB-13.

30 Sommario: Response-Guided Therapy nei pazienti GT 1 PegIFN/RBV –Response-guided therapy può essere usata per abbreviare la terapia (pochi i pazienti eleggibili) Con la triplice terapia –Lead-in può identificare i pazienti che non necessitano di triplice terapia avendo unalta probabilità di SVR con pegIFN/RBV da soli –Response-guided therapy utilizzata per identificare i pazienti che possono abbreviare la terapia da 48 a 24/28 settimane –Più numerosi i pazienti eleggibili –Può motivare i pazienti a proseguire la terapia –Determinante rispettare le futility rules e interrompere la terapia in assenza di risposta

31 Sommario: Response-Guided Therapy con Telaprevir nei pazienti GT1 Per naive e relapsers –Valutazione di HCV RNA alla 4 settimana di trattamento –Response-guided therapy basata sulla valutazione di HCV RNA alla 4 settimana –Stop se HCV RNA > 1000 IU/mL in 4 o12 settimana o detectabile alla 24 settimana di terapia Partial e null responders –12 settimane di telaprevir + pegIFN/RBV seguiti da ulteriori 36 settimane di pegIFN/RBV –Futility stopping rules sono le stesse –Null responders, potenziale utilità di informazioni derivanti da 4 settimane di lead-in con pegIFN/RBV –Pazienti con declino 1 log di HCV RNA hanno una risposta migliore

32 Sommario: Response-Guided Therapy Boceprevir nei pazienti con GT1 PegIFN/RBV x 4 settimane, poi aggiungere boceprevir sino ad un massimo di 44 settimane di triplice terapia Valutare HCV RNA in 4 e 8 settimana Response-guided therapy basata sulla valutazione di HCV RNA in 8 settimana di terapia –I naïve sono eleggibili a 28 settimane di terapia –Partial responders e relapsers sono eleggibili a 36 settimane Stop se HCV RNA > 100 IU/mL in 12 settimana o detectabile alla 24 settimana I pazienti con cirrosi compensata e i null responders devono ricevere pegIFN/RBV + BOC for 44 settimane

33 Sommario: Response-Guided Therapy nei pazienti con genotipo 2/3 Generalmente viene raccomanadata una terapia di 24 settimana Una terapia abbreviata di16 settimane può essere considerata se si è RVR –SVR più alta nei pazienti con viremie basali più basse

34 Per il momento è tutto… ma la storia non finisce qui 20012011Beyond PegIFN/RBV Protease inhibitor Nucleos(t)ide polymerase inhibitor Nonnucleoside polymerase inhibitor NS5A inhibitor Host targeting agent


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