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IBD e gravidanza : terapia medica durante la gravidanza e lallattamento al seno. Le Malattie Infiammatorie Intestinali al femminile Anna Kohn UOC Gastroenterlologia.

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1 IBD e gravidanza : terapia medica durante la gravidanza e lallattamento al seno. Le Malattie Infiammatorie Intestinali al femminile Anna Kohn UOC Gastroenterlologia San Camillo Forlanini -Roma

2 Relazione affettiva e attività sessuale Gli effetti diretti e indiretti di malattie come la malattia di Crohn e la Colite Ulcerosa possono disgregare limmagine corporea,lattività sessuale e i rapporti interpersonali. La paura della gravidanza o un inappropriato consiglio medico possono ambedue contribuire alla decisione di non avere figli

3 .... Le pazienti in gravidanza, i medici di famiglia, i ginecologi, i gastroenterologi devono tutti essere edotti del fatto che il maggiore rischio per la gravidanza è la malattia in fase attiva, non il trattamento. The greatest risk to mother and fetus during pregnancy is active disease, and not the medication used to treat it ECCO consensus 2006

4 NUMBER OF PATIENTS130 NUMBER OF PREGNANCIES207 5-ASA100 (48%) STEROIDS49 (24%) AZATHIOPRINE/6-MP101 (48%) METRONIDAZOLE27 (13%) CIPROFLOXACIN18 (9%) CYCLOSPORIN2 (1%) OUTCOME vs CONTROLSp: ns Moskovitz DN, Am J Gastroenterol 2004

5 332 donne in gravidanza con IBD 145 donne con colite ulcerosa 187 donne con malattia di Crohn 332 donne in gravidanza non IBD Bortoli A et al. Aliment Pharmacol Ther 2011

6 84% paura che i farmaci possano danneggiare il bambino 19% paura degli effetti della malattia attiva sulla gravidanza 11% hanno cambiato terapia per la gravidanza di cui il 28% allinsaputa dei loro medici Mountifield RE et al, JCC 2010

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8 ..preferisco sopportare i sintomi della malattia che danneggiare il bambino con i farmaci La complicazione più temuta riguarda la possibilità di malformazioni congenite prodotte dai farmaci. In realtà le più comuni complicazioni della gravidanza nelle IBD sono il parto prematuro e il basso peso alla nascita..é più sicuro usare il cortisone in caso di riaccensione piuttosto che prendere una terapia di mantenimento in gravidanza Maggiore influenza dei familiari,amici e internet sulla decisione di sospendere le terapie Mountifield RE et al, JCC 2010

9 Sato A et al, JCC 2010

10 terapie in corso al momento del concepimento da parte della partner terapie considerate più accettabili da assumere in vista di un concepimento Sato A et al, JCC 2010

11 Sicurezza dei farmaci in gravidanza FDAECCOAGA Steroidi classiciCConsiderato sicuroBasso rischio BudesonideCProbabilmente sicuroN.R. MesalazinaBConsiderato sicuroBasso rischio SulfasalazinaBConsiderato sicuroBasso rischio ColestiraminaCN.R.Basso rischio MetronidazoloBConsiderato sicuroBasso rischio CiprofloxacinaCProbabilmente sicuroControindicato Azatioprina/6MPDProbabilmente sicuroBasso rischio Infliximab/AdalimumabBConsiderato sicuroBasso rischio CiclosporinaCProbabilmente sicuroBasso rischio MetotrexateXEvitare ThalidomideXEvitare

12 FDA: s istema di classificazione per lutilizzo di farmaci durante la gravidanza A Studi controllati su donne in gravidanza non hanno mostrato rischio aumentato di anomalie congenite nel feto. B 1.Studi su animali no anomalie sul feto. No studi sulluomo. 2.Studi su animali anomalie. Studi sulluomo non anomalie. C 1.Studi su animali anomalie sul feto. No studi sulluomo. 2.Non studi su animali. Non studi adeguati sulluomo. D Studi sulluomo hanno mostrato aumentato rischio. I benefici della terapia possono essere superiori al potenziale rischio. X Studi controllati o osservazionali, in animali o sulluomo hanno evidenziato anomalie fetali. FARMACO CONTROINDICATO.

13 Gravidanza programmata Gravidanza inaspettata remissione clinica e biochimica stabili deep remission? malattia in fase di attività infiammatoria riaccensione in corso di gravidanza Terapia ?

14 Gravidanza programmata Farmaci controindicati nel periodo peri-concepimento Methotrexate ( 3-6 mesi prima) Sulfasalazina (riduce fertilità) Methotrexate (3-6 mesi prima) Talidomide Metronidazole (fino al II trimestre) Ciprofloxacina (fino al II trimestre)

15 Sulfasalazina : possibile riduzione reversibile della conta e motilità degli spermatozoi Methotrexate : può produrre oligospermia che migliora entro pochi mesi dopo la sospensione Infliximab : possibile riduzione della motilità degli spermatozoi anche se la concentrazione del liquido seminale sembra aumentare dopo linfusione, non sono noti gli effetti sul feto. Effetto dei farmaci sulla fertilità e concepimento Birnie GG et al, Gut 1981 ; Levi AJ et al, Lancet 1979 Mahadevan U et al, Inflamm Bowel Dis 2005 ; Katz JA et al., Am J Gastroenterol2004 Sussman A et al, Arch Dermatol 1980

16 Gravidanza inaspettata Methotrexate: teratogeno e tossico Interruzione di gravidanza o in alternativa un trattamento con dosi elevate di acido folico per tutta la durata della gravidanza che può ridurre leggermente il rischio di malformazioni fetali Thalidomide: teratogeno, mortalità neonatale del 40% Interruzione di gravidanza

17 Appropriate management of special situations in Crohn's disease: Results of a multidisciplinary international expert panelEPACT II Mottet C et al, JCC 2009

18 Diav-Citrin O et al, Gastroenterology 1998 N= 165 CU N= 165 controlli

19 Luso della Mesalazina e della Salazopirina non è associato a malformazioni fetali In alcuni studi è stato dimostrato un maggior numero di parti pre-termine e di basso peso alla nascita, ma è difficile distinguere se siano legati al farmaco o alla malattia intestinale in fase attiva Le donne trattate con Salazopirina devono ricevere supplementi di ac folico (2-5 mg/die) Mesalazina e Salazopirina

20 Corticosteroidi e Budesonide I corticosteroidi steroidi si possono usare in gravidanza nel trattamento della malattia attiva Gli steroidi attraversano la placenta in quantità variabile. Il prednisone (es.Deltacortene) e il metiprednisolone (es.Urbason,Medrol) sono da preferire in gravidanza perche sono piu rapidamente metabolizzati dalla placenta rispetto al Betametasone e al Desametasone. La Budesonide per inalazione si è dimostrata sicura in gravidanza. Mancano dati sugli effetti della formulazione orale sulla gravidanza in donne con MICI.

21 EsitoThiopurine (n=86) Altro (n=84) Nessuna terapia (n=45) Nascite (n) Parti prematuri (n, %)12 (21.8%)9 (16%)4 (14.8%) Basso peso alla nascita <2500 g (n,%) 8 (14.5%)7 (12.5%)2 (7.4%) Anomalie congenite2 (3.6%)3 (5.3%)1 (3.7%) Coelho J, DDW 2009 Thiopurine in Gravidanza : la coorte dello studio CESAME

22 IBD: 6- MP in gravidanza 6-MP NO continuato sospeso Gravidanze normale 21(53%) 17 (71%)10 (67%)65 (71%) Nascita pretermine 3 (7,5%) 0 4 (26,7%) 4 (4,3%) Aborto spontaneo 15 (37,5%) 4 (16,6%) 1 (6,7 %) 21 (22,8%) Malformazione (6,7%) 4 (4,3%) Infezione Neoplasia Basso peso alla nascita 1 (2,5%) 0 1 (6,7%) 5 (5,4%) Francella et al., Gastroenterology 2003 concepimento con 6-MP SI sospeso prima del concepimento

23 Pregnancies Fathered by Thiopurine-Exposed IBD patients Teruel C et al, Am J Gastroenterol 2010

24 Tiopurine: Azatioprina / 6-Mercaptopurina I produttori sul foglio illustrativo consigliano di evitarne lassunzione in gravidanza I dati disponibili indicano che le tiopurine non inducono malformazioni fetali e sono da considerarsi farmaci sicuri e ben tollerati in gravidanza In alcuni studi viene riportato un maggior numero di parti pretermine e di basso peso alla nascita ma non è possibile differenziare gli effetti dei farmaci da quelli della malattia in fase attiva Lalta classe attribuita dallFDA (D) è basata su alcuni report di aumentato rischio di aborti spontanei

25 Infliximab in gravidanza: Malattia di Crohn e Artrite Reumatoide Katz, Am J Gastroenterol gravidanze 100 nascite % Infliximab Safety Database

26 Gravidanze10 Terapia di induzione2 Terapia di mantenimento8 Mortalità materna0 Mortalità fetale0 Malformazioni0 Nascita pretermine3 Basso peso alla nascita1 Parto cesareo8 Mahadevan U, Aliment Pharmacol Ther 2005 Trattamento intenzionale con IFX in corso di gravidanza in pazienti con MC

27 Lichtenstein G, Gastroenterology 2004 Infliximab e Gravidanza nella malattia di Crohn: il registro TREAT 36 Gravidanze non aumento del rischio di malformazioni fetali non aumento del rischio di esito avverso della gravidanza

28 Esitoesposti a ADA (n=34) gruppo di controllo RA (n=55) gruppo di controllo sano (n=52) nati vivi, n (%)29 (85.3)50 (90.9)45 (86.5) aborti spontanei e nati morti, n (%) 5(14.7)3 (5.5)2 (3.8) difetti strutturali, n (%)2 (5.9)2 (3.8)2 (4.3) persi al follow up, n (%)02 (3.6)5 (9.6) Johnson D, DDW 2009 Adalimumab e gravidanza : progetto OTIS sulla gravidanza nelle malattie autoimmuni

29 Mahadevan U, DDW 2009 Esito della Gravidanza in donne con IBD trattate con immunosoppressori e antiTNF Gruppo 1 (105 pz): nessuna terapia, 5ASA, CS, antibiotici Gruppo 2 (50 pz): tiopurine ± farmaci del Gruppo 1 Gruppo 3 (35 pz): IFX,ADA,CZP ± farmaci del Gruppo1&2 4.7% aborti spontanei: nessuna differenza. 5.3% malformazioni congenite: nessuna differenza Non aumento di parti cesarei o complicazioni della gravidanza e del travaglio immunosoppressori associati ad un aumentato rischio di parti pretermine OR 4.3 ( )

30 Passaggio transplacentare di infliximab osservato in gravidanza > nel 2° e 3° trimestre Livelli di anticorpo monoclonale di derivazione materna rimangono apprezzabili nel neonato fino a 6 mesi dalla nascita Vasilauskas EA et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006 Infliximab e placenta

31 Infliximab nel peripartum e risposta immune del neonato Valutazione della risposta a vaccinazioni standard ( mesi 0-6) di 9 bambini esposti in utero a Infliximab (8) o Adalimumab (1) Livelli medi Range Range normale Risposta inadeguata (n) IgG (mg/dl)416297–510217–904 0 IgA (mg/dl)2612–4611–90 0 IgM (mg/dl)4617–12934–126 4/7* HiB (mcg/ml) –9>1.0 1/9** toxoide del Tetano (IU/ml) –3.2> Mahadevan U, et al. DDW 2008:

32 Se possibile sospendere lantiTNF nel 3° trimestre La vaccinazione, con vaccini non-vivi,dei bambini esposti in utero agli antiTNF non differisce da quella dei bambini non esposti La vaccinazione con vaccini vivi (BCG, polio, rotavirus) deve essere rimandata alla seconda metà del primo anno Anti-TNF e gravidanza

33 I farmaci per le Malattie Infiammatorie Croniche dellintestino, durante lallattamento, sono generalmente sicuri ed alle madri dovrebbe essere consigliato lallattamento Allattamento

34 Sicurezza dei farmaci durante lallattamento ECCO Steroidi classiciConsiderato sicuro BudesonideNon noto Infliximab/AdalimumabProbabilmente sicuro MesalazinaConsiderato sicuro SulfasalazinaConsiderato sicuro OlsalazinaProbabilmente sicuro BalsalazideN.R. Azatioprina/6MPProbabilmente sicuro CiprofloxacinaNon noto CiclosporinaControindicato MetronidazoloNon noto MetotrexateControindicato

35 IBD: farmaci e allattamento Salazopirina considerata sicura. La quantità presente nel latte materno é trascurabile Esbjorner E et al, Acta Paediatr Scand 1987 Minime tracce di mesalazina nel latte Dia-Citrin O et al,Gastroenterology 1998 Steroidi in piccola quantità nel latte materno.Per minimizzare leffetto si raccomanda di posporre lallattamento di 4 ore dallassunzione giornaliera Ost L et al, J Pediatric 1985

36 IBD: farmaci e allattamento Tiopurine : escrete in piccola quantità nel latte materno, non dosabili nel sangue del neonato. Non noti gli effetti a lungo termine nel neonato con metabolismo epatico immaturo Gardiner SJ, et al. Br J Clin Pharmacol 2006 Anti TNF: scarse informazioni sulla quantità presente nel latte materno e nel sangue del neonato. Non segnalazioni di eventi avversi durante lallattamento, ma pochi casi riportati in letteratura. Kane S et al., J Clin Gastroenterol 2009 Ber Horin S et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2010

37 pianificare la gravidanza malattia in remissione trattare la malattia per ottenere o mantenere la remissione Considerare i farmaci controindicati e i farmaci sicuri durante la gravidanza e lallattamento 1.corretta informazione per affrontare la gravidanza 2.Equipe multispecialistica ( Gastroenterologo, Medico di Medicina generale, Psicologo, Nutrizionista) e Ginecologo esperto 3.monitoraggio durante la gestazione IBD e gravidanza


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